METABOLISMO DE LOS METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS AMINOACIDOS Dra. María Victoria Aguirre Qca Biológica II- FaCENA UNNE
METABOLISMO DE LOS METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS AMINOACIDOS
Dra. María Victoria AguirreQca Biológica II- FaCENA UNNE
Conocer el destino de los esqueletos carbonados y Conocer el destino de los esqueletos carbonados y los grupos amino de los aminoácidos los grupos amino de los aminoácidos
Describir el transporte de los grupos amino entre los Describir el transporte de los grupos amino entre los diferentes tejidos diferentes tejidos
Conocer las principales vías desaminativas de los Conocer las principales vías desaminativas de los aminoácidosaminoácidos
Distinguir las formas alternativas de excreción del Distinguir las formas alternativas de excreción del amoníacoamoníaco
Establecer las relaciones metabólicas existentes Establecer las relaciones metabólicas existentes entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato
Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el metabolismo de compuestos nitrogenados.metabolismo de compuestos nitrogenados.
Ej: fenilcetonuria, hiperamonemiasEj: fenilcetonuria, hiperamonemias
Objetivos:Objetivos:
ESENCIALESESENCIALES
ARGININAARGININA HISTIDINAHISTIDINA ISOLEUCINAISOLEUCINA LEUCINALEUCINA LISINALISINA METIONINAMETIONINA FENILALANINAFENILALANINA TREONINATREONINA TRIPTOFANOTRIPTOFANO VALINAVALINA
NO NO ESENCIALESESENCIALES
ALANINAALANINA ASPARAGINAASPARAGINA ASPARTATOASPARTATO CISTEINACISTEINA GLUTAMATOGLUTAMATO GLUTAMINAGLUTAMINA GLICINAGLICINA PROLINAPROLINA SERINA SERINA TIROSINATIROSINA
AMINOACIDOS ESENCIALES Y AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALESNO ESENCIALES
AMINOACIDOS ESENCIALES Y AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALESNO ESENCIALES
Balance Balance nitrogenadonitrogenado Equilibrio Nitrogenado Equilibrio Nitrogenado
NegativoNegativo InaniciónInanición Desnutrición proteicaDesnutrición proteica SenectudSenectud Fiebre severaFiebre severa Diabetes no controladaDiabetes no controlada Neoplasias avanzadasNeoplasias avanzadas Período post-quirúrgicoPeríodo post-quirúrgico TraumatismosTraumatismos Quemaduras extensasQuemaduras extensas Sepsis e infeccionesSepsis e infecciones
Equilibrio Equilibrio Nitrogenado PositivoNitrogenado Positivo
Niñez (crecimiento yNiñez (crecimiento y desarrollo)desarrollo) Mujeres gestantesMujeres gestantes Período post-inaniciónPeríodo post-inanición
ingresoegreso
DESTINO DE LOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS ESQUELETOS CARBONADOSCARBONADOS
Intermediarios del Intermediarios del ciclo de Krebsciclo de Krebs
Aminoácidos glucogénicos Aminoácidos glucogénicos (Gluconeogénesis)(Gluconeogénesis)
Aminoácidos cetogénicos Aminoácidos cetogénicos ( AcetilCoA) ( AcetilCoA)
Nuevos aminoácidos Nuevos aminoácidos (transaminaciones)(transaminaciones)Oxidación completa Oxidación completa ( ATP)( ATP)
DESTINO DEL DESTINO DEL GRUPO AMINOGRUPO AMINO
Síntesis de glutaminaSíntesis de glutamina Síntesis de asparaginaSíntesis de asparagina Biosíntesis de otros Biosíntesis de otros
compuestos compuestos nitrogenadosnitrogenados
Síntesis de urea Síntesis de urea (excreción mayoritaria (excreción mayoritaria de grupos amino en de grupos amino en mamíferos)mamíferos)
CATABOLISMO DE LOS CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOSAMINOACIDOS
CATABOLISMO DE LOS CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOSAMINOACIDOS
DESTINO DE LOS ESQUELETOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOSCARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS
DESTINO DE LOS ESQUELETOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOSCARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS
ANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMOANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMO
DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO
TRANSAMINACIONESTRANSAMINACIONES
CARACTERISTICAS:
Transferencia de un grupo amino desde unaminoácido a
un -cetoácido.
Permite tanto el catabolismo como el anabolismo
de aminoácidos
Grupo prostético: fosfato de piridoxal.
Localización: todos los tejidos, pero especialmente
hígado y miocardio.
Se produce en citosol y mitocondrias con isoenzimas
de Km = 1
Interés clínico: GOT y GPT
Principales transaminacionesPrincipales transaminaciones
GLUTAMATO + OXALACETATO -CETOGLUTARATO + ASPARTATO
GLUTAMATO + PIRUVATO -CETOGLUTARATO + ALANINA
Todas liberan NH4+ y Todas liberan NH4+ y cetoácidos con oxidación cetoácidos con oxidación de coenzimasde coenzimas
Ocurren principalmente en Ocurren principalmente en hígado y riñón hígado y riñón
Pueden ser de tipo Pueden ser de tipo nicotinamida o flavín nicotinamida o flavín dependientesdependientes
La más importante es la La más importante es la reacción de la glutamato reacción de la glutamato deshidrogenasa cuantitativa deshidrogenasa cuantitativa y funcionalmentey funcionalmente
Presentan Presentan esteroespecificidadesteroespecificidad
D-AA oxidasas (FAD dep)D-AA oxidasas (FAD dep) L- AA oxidasas (FMN dep)L- AA oxidasas (FMN dep)
Desaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativasDesaminaciones oxidativas
Síntesis de Síntesis de glutamina:glutamina:
Glutamina sintetasa Glutamina sintetasa mitocondrial en mitocondrial en parénquima hepático parénquima hepático (zona perilobulillar), (zona perilobulillar), músculo, riñones y músculo, riñones y cerebrocerebro
Degradación de Degradación de glutamina:glutamina:
La glutaminasa libera La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos NH3 en hepatocitos periportales y células periportales y células tubulares renales tubulares renales (regulación del pH)(regulación del pH)
Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina Síntesis y degradación de la Glutamina
Amoníaco
NH3 NH4+
Amoníaco Amonio
Origen1.Desaminación oxidativadel glutamato2. Degradación de restos alimentos nitrogenados porBacterias de la flora intestinalnormal
pH 7.4
10 a 20g/dL
Toxicidad del amoníaco
Hiperamonemia
Toxicidad sobre el SNC
Niveles patológicos > 0.5mM
> 1mM Convulsiones y coma
Causas
- Falla o insuficiencia Hepática severa.
- Alteraciones de excreción de amoníaco.
N H 3V alores n orm ales : 1 0 -5 0 u g /d l-5 -3 0 u M
D es am in a c ió no x id a tiva d e l
g lu tam a to( m a y o rita ria m e n te )
d e la a cc ió n d eb a c te ria s d e flo ra
in te s tin a l
H ip e ram o n e m ia a fe c ta p rin c ip a lm en tea l S N C
R ev ers ió n d e la reacció n d e la g lu tam atod es h id rog en as a
D ep leció n d e -K G y b loq u eo d e C. K reb s
S ín tes is ex ces iv a d e g lu tam in a
Hip eros m olarid ad en as trocitos A u m en to d e p res ió n in tracran eal Hip ox ia
V alo re s n o rm a le s e n S N C :0 ,18 m MN ive le s p a to ló g ic o s > 0 ,5 m M
C o n vu ls io n es y c o m a c o n 1 M M
C o n su m o e x c e sivo d e g lu ta m a to
1 ) A lte r a c ió n e n la sín te sis d e G A B A(n e u r o tr a n sm iso r )
2 ) In h ib ic ió n d e la la n za d e r a m a la to -a sp a r ta to m e ta b o lism o a n a e r ó b ic o
A u m en to d e la g lu có lis is an aeró b ica A u m en to d e lactato y relació n N A D H/N A D +
citos ó lica
D is m in u ció n d el p H N ecros is n eu ron al
CONSECUENCIAS
BI
OQUI
MICAS
Toxicidad Del amoníaco
Transporte del Nitrógeno
La Glutamina es un aminoácido que sirve de transportador de nitrógeno (como función amida) en plasma entre los tejidos. El nitrógeno será usado para síntesis de productos o para su escreción (Higado y Riñon)
Glutamina
Síntesis de glutamina: Glutamina sintetasa mitocondrial en parénquima hepático (zona perilobulillar), músculo, riñones y cerebro.
Degradación de glutamina: La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos periportales (para excreción) y células tubulares renales (para excreción y regulación del pH).
Glutamina sintetasa
Glutaminasa
Excreción del Nitrógeno de aminoácidos
aminoácido -cetoácido
-cetoglutarato L-glutamato
NH3 CO2
Urea
TRANSAMINACIÓN
DESAMINACIÓN
TRANSPORTE
CICLO DE LA UREA
Flujo global del nitrógeno en el catabolismo de aminoácidos
EXACRECION DEL NITROGENO
PRODUCTOS DEL METABOLISMO PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO NITROGENADO
PRODUCTOS DEL METABOLISMO PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO NITROGENADO
EXCRECION DEL NITROGENO
Metabolito urinario g/24 hs % total
Ión amonio
Creatinina
Ácido úrico
Ocurre en el hígadoOcurre en el hígado Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I
( N-acetilglutamato como modulador +)( N-acetilglutamato como modulador +) Vía compartimentalizada intervienen Vía compartimentalizada intervienen
mitocondria y citoplasmamitocondria y citoplasma Requiere gasto energético (3 ATP por mol de Requiere gasto energético (3 ATP por mol de
urea con 4 rupturas netas de alta energía)urea con 4 rupturas netas de alta energía) Posee conexión directa con Krebs a través de Posee conexión directa con Krebs a través de
fumaratofumarato Uremia normal: 20-30 mg /dl (0,4 mM)Uremia normal: 20-30 mg /dl (0,4 mM)
Uremia Uremia ⇧ ⇧ en insuficiencia renalen insuficiencia renal
Ciclo de la ureaCiclo de la ureaCiclo de la ureaCiclo de la urea
A corto plazo:A corto plazo: Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I
mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina estimulan la formación del modulador a partir de estimulan la formación del modulador a partir de Glutamato y AcetilCoAGlutamato y AcetilCoA
A largo plazo:A largo plazo: Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento
de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el efecto opuestoefecto opuesto..
Regulación del ciclo de la Regulación del ciclo de la ureaurea
Regulación del ciclo de la Regulación del ciclo de la ureaurea
Alteraciones del ciclo de la Alteraciones del ciclo de la ureaurea
Alteraciones del ciclo de la Alteraciones del ciclo de la ureaurea
Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 enzimas del ciclo.enzimas del ciclo.
Más severas si se produce falla en las primeras Más severas si se produce falla en las primeras reacciones.reacciones.
Los síntomas se presentan inmediatamente Los síntomas se presentan inmediatamente después del nacimiento: convulsiones, ataxia, después del nacimiento: convulsiones, ataxia, vómitos, letargia y eventualmente coma.vómitos, letargia y eventualmente coma.
En casos de manifestación tardía y en adultos: En casos de manifestación tardía y en adultos: hepatomegalia.hepatomegalia.
Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en EEUU).EEUU).
Relación del ciclo de la urea con el Relación del ciclo de la urea con el ciclo de Krebsciclo de Krebs
CICLO DE LAUREA
CICLO DE KREBS
FUMARATO
MALATO
OXALACETATO
Arginino
succinato
Arginina UREA
Ornitina
Carbamil fosfatoCitrulina
ASPARTATO
Alfa ceto-ácidos
- amino
ácidos
Errores innatos del metabolismo de Errores innatos del metabolismo de aminoácidosaminoácidos
Compuesto
nitrogenado
Enfermedad Síntomas Enzima defectiva
Arginina y comp. del Arginina y comp. del ciclo de la ureaciclo de la urea
Argininemia e Argininemia e hiperamonemiahiperamonemia
OrnitinemiaOrnitinemia
Retardo mental, Retardo mental, muerte perinatal, muerte perinatal, convulsionesconvulsiones
ArginasaArginasa
CarbamilPsintetasaCarbamilPsintetasa
OrnitindescarboxilasaOrnitindescarboxilasa
Isoleucina, Leucina y Isoleucina, Leucina y ValinaValina
Cetoaciduriua Cetoaciduriua de esqueletos de esqueletos ramificadosramificados
Vómito,convulsioneVómito,convulsiones, muerte neonatal, s, muerte neonatal, retardo mentalretardo mental
Complejo Complejo deshidrogenasa de AA deshidrogenasa de AA ramificadosramificados
MetioninaMetionina HomocistinuriaHomocistinuria Retardo mental, Retardo mental, afecciones afecciones oculares, oculares, osteoporosisosteoporosis
Cistationina sintetasaCistationina sintetasa
TirosinaTirosina AlcaptonuriaAlcaptonuria
AlbinismoAlbinismo
Orina oscura, Orina oscura, tendencia a artritistendencia a artritis
Cabellos blancos, Cabellos blancos, piel despigmentadapiel despigmentada
Oxidasa del ác. Oxidasa del ác. HomogentísicoHomogentísico
Ausencia de tirosinasa Ausencia de tirosinasa en melanocitosen melanocitos
FenilalaninaFenilalanina FenilcetonuriaFenilcetonuria Retardo mentalRetardo mental FenilalaninhidroxilasaFenilalaninhidroxilasa
Metabolismo de aminoácidosFenilalanina y Tirosina
Fenilcetonuria
Principal enfermedad por déficit de una enzima del metabolismo de los aminoácidos.PKU clásica (I) es una deficiencia autosómica recesiva de la fenilalanina hidroxilasaSíntomas neurológicos graves, retraso mental, debido a los efectos tóxicos de la Phen.Falta de pigmentación por déficit de tirosina para la formación de melanina.Tratamiento dieta sintética baja en fenilalanina pero que incluya tirosina durante los primeros años
Fenilcetonuria
CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:
Los AA se reutilizan al máximo Los AA se reutilizan al máximo Sus esqueletos carbonados se Sus esqueletos carbonados se
oxidan como combustibles en caso oxidan como combustibles en caso de necesidad (inanición)de necesidad (inanición)
En su catabolismo intervienen En su catabolismo intervienen transaminasas y desaminasastransaminasas y desaminasas
Formas no tóxicas de transporte del Formas no tóxicas de transporte del grupo amino: glutamina y grupo amino: glutamina y asparaginaasparagina
La principal forma de excreción del La principal forma de excreción del N en el hombre es en forma de ureaN en el hombre es en forma de urea
Trastornos más graves y frecuentes: Trastornos más graves y frecuentes: hiperamonemias y fenilcetonuriahiperamonemias y fenilcetonuria