METABOLISMO DE LÍPIDOS ESPECIALES bioq. Zunilda Cañete Duarte Auxiliar de cátedra – Bioquímica FACISA - UNE
METABOLISMO DE LÍPIDOS ESPECIALES
bioq. Zunilda Cañete Duarte
Auxiliar de cátedra – Bioquímica
FACISA - UNE
Metabolismo de lípidos especiales PARTE I TEMARIO
Síntesis de ácido fosfatídico Síntesis de triglicéridos, a partir de ácido
fosfatídico Biosíntesis de acilgliceroles (vía del
monoacilglierol y del glicerol fosfato). Biosíntesis de fosfolípidos: lecitina, cefalina, PI,
PS, plasmalógeno, PAF, cardiolipina, ceramida, esfingomielina
Síntesis y degradación de los triglicéridos en los
adipocitos
PARA RECORDAR!!!
Panorama de la biosíntesis del acilglicerol
Glicerol 3-fosfato Fosfato de
dihidroxiacetona
fosfatidato Plasmalógenos PAF
DIACILGLICEROL
Fosfatidilcolina fosfatidiletanolamina
Triacilglicerol
Cardiolipina Fosfatidilinositol
Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
I. Síntesis de ácido
fosfatídico
II. Síntesis de triglicéridos, a partir de ácido
fosfatídico
La disponibilidad de ácidos grasos libres impulsa la biosíntesis de triacilglicerol, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina
Fuentes para la formación de triacilgliceroles
Glicerol 3-fosfato
• Triacilgliceroles • Fosfogliceroles: fosfatidilcolina,
fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y cardiolipina
Bifurcaciones aparecen en los pasos del fosfatidato y
diacilglicerol
III. Biosíntesis de acilgliceroles :
1. vía del monoacilglicerol
2.Vía del glicerol fosfato.
Panorama de la biosíntesis del acilglicerol
Glicerol 3-fosfato Fosfato de
dihidroxiacetona
fosfatidato Plasmalógenos PAF
DIACILGLICEROL
Fosfatidilcolina fosfatidiletanolamina
Triacilglicerol
Cardiolipina Fosfatidilinositol
Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
1. Vía del monoacilglicerol
2-monoacilglicerol 1,2-diacilglicerol
Monoacilglicerol Transferasa (intestino)
Acil-Co A Co A
2. Vía del fosfato de Glicerol
Fosfatidato (fosfato de 1,2- diacilglicerol)
1. glicerol-3 fosfato aciltransferasa
2. 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa
1
2
Lisofosfatidato
IV. Biosíntesis de fosfolípidos
• Los fosfoglicéridos pueden sintetizarse por dos mecanismos:
1. Utiliza un grupo polar activado con CDP para la unión al fosfato del ácido fosfatídico.
2. Utiliza al 1,2-diacilglicerol y un grupo polar no activado.
Para sintetizar un fosfoglicérido necesitamos un diacilglicérido y un alcohol,
que se unirá al diglicérido a través de su grupo alcohol, para ello uno de los dos componentes (el diglicérido o el alcohol) debe estar activado con CDP:
Los fosfolípidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la
fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, y la fosfatidilserina.
2 Estrategias para la formación de un glicerofosfolípido Lehnin
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Formación de fosfatidilcolina (Lecitina) 1. La colina formada se fosforila con ATP a fosfocolina. La enzima
encargada de la fosforilación es la colina quinasa.
2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberándose un
pirofosfato (Ppi) que se hidroliza, haciendo fisiológicamente
irreversible la reacción inversa. La enzima encargada de la activación
es la fosfocolina citidil transferasa.
3. Se incorpora el diglicérido (DG) que queda unido a la colina por un
grupo fosfato, liberándose CMP. Queda formada ya la fosfatidilcolina,
y la enzima encargada de la reacción es la DG-CDP colina fosfocolina
transferasa.
Resumen de la formación de
fosfatidilcolina
Formación de cardiolipina, fosfatidilserina y
fosfatidiletanolamina (cefalina)
Formación de cardiolipina (MODELO PROCARIOTA)
Formación de cardiolipina (Eucariota)
DIFOSFATIDILGLICEROL
Fosfatidilglicerol sintetizado a partir de CDP-diacilglicerol y glicerol 3- fosfato
Formación de fosfatidilserina
Formación de fosfatidiletanolamina
(cefalina)
Formación de fosfatidilcolina a
partir de fosfatidiletanolamina
Interconversión
fosfatidilserina-
fosfatidiletanolamina
Síntesis de plasmalógeno
Formación de PAF
1-ALQUIL-2-ACILGLICEROL
1-ALQUIL-2-ACILGLICEROL-3 FOSFOCOLINA
CDP-Colina CMP
CDP-Colina:alquilacilglicerol fosfocolina transferasa
1-alquil-2-lisoglicerol-3-fosfocolina
1-alquil-2-acetilglicerol-3-
fosfocolina (PAF)
ACETIL TRANSFERASA
ACETIL –Co A +
Fosfolipasa A2
H2O
R3 - COOH
ALQUIL Y DIACILGLICEROLES
Síntesis de otros
lípidos:
esfingomielina y glicoesfingolípidos
Así tenemos: Etapas para la formación de
esfingomielina y cerebrósido
TEMARIO Síntesis de galactosilceramida y gangliósidos Degradación de fosfolípidos (Fosfolipasas:
A1, A2, C, D, lisofosfolipasa) Degradación de lecitina por fosfolipasa LCAT.
Metabolismo de Lípidos Especiales Parte II
A. BIOSISNTESIS DE ESFINGOMIELINA
Ceramida Esfingomielina
Fosfatidilcolina Diacilglicerol
La ceramida se sintetiza en el retículo endoplasmático a partir del aminoácido serina. Las esfingomielinas son fosfolípidos que se forman cuando la ceramida reacciona con la fosfatidilcolina para formar esfingomielina más el diacilglicerol. Ocurre especialmente en el aparato de Golgi y en menor grado, en la membrana plasmática.
B. BIOSINTESIS DE GALACTOSILCERAMIDA
Ceramida Galactosilceramida Sulfogalatosilceramida
*PAPS
UDP-Gal UDP
Los glucolípidos más sencillos (cerebrósidos) son: Galactosilceramida (principal lípido de la mielina) y glucosilceramida (principal glucoesfingolípido de los tejidos extraneurales y es precursor de los glucoesfingolípidos más complejos. *PAPS: 3´-fosfoadenosina – 5´- fosfosulfato
C. BIOSÍNTESIS DE GANGLIÓSIDOS
Ceramida Glucosilceramida Cer-Glc-Gal Cer-Glc-Gal-NeuAC (GM3)
Cer-Glc-Gal- GalNac NeuAC
(GM2)
Cer-Glc-Gal- GalNac- Gal NeuAC
(GM1)
Gangliósidos superiores (disialo- y trisialogangliósidos)
UDP-N-acetilgalactosamina
UDP
Sitios de acción de las fosfolipasas
Así tenemos las fosfolipasas:
• La fosfolipasa A2 : hidroliza el enlace éster de la posición 2 como producto se obtiene una lisolecitina.
• La fosfolipasa A1: hidroliza el enlace éster de la posición 1 de la lisolecitina se obtiene glicerolfosfocolina.
• La fosfolipasa C: hidroliza el enlace entre el glicerol y el fosfato
• La fosfolipasa D: hidroliza el enlace entre el fosfato y la colina.
METABOLISMO DE LA FOSFATIDILCOLINA (LECITINA)
Fosfatidilcolina
Lisofosfatidilcolina (lisolecitina)
Fosfolipasa A2
Glicerilfosfocolina
Lisofosfolipasa
sn-glicerol-3-fosfato + Colina
Hidrolasa de Glicerilfosfocolina
+ R2-COOH
Aciltransferasa Acil-Co A +
Degradación del fosfolípido por sus ácidos grasos
1. Fosfolipasa A1 + Fosfolipasa L2
2. Fosfolipasa A2 + Fosfolipasa L1
− Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 ácidos Grasos
Degradación del fosfolípido por el alcohol
• Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG
• Fosfolipasa D. Alcohol libre + Ác. fosfatídico
Reacciones de las fosfolipasas
LCAT
• Esta enzima es sintetizada y secretada principalmente por el hígado; también es sintetizada en el cerebro pero su función cerebral aún no está determinada, ya en la circulación la LCAT se une a su cofactor (apoA-I) el cual está presente en la superficie de las partículas de HDL luego ocurre la catálisis de la reacción de esterificación del colesterol, dicha reacción puede suceder en sentido contrario dependiendo del gradiente de concentración de los sustratos o productos.
TEMARIO Vía de la cicloxigenasa Vía de la lipooxigenasa
Metabolismo de Lípidos Especiales Parte III
Eicosanoides
PGE2
TXA2
TLA4
3 Principales de prostaglandinas
• Serie A : Cetonas α,β- insaturadas
• Serie E: β-hidroxiacetona
• Serie F: 1,3-diol
Qué indican los numerales suscritos 1, 2 y 3?
* Número de doble enlaces en las cadenas laterales
Leucotrienos
LXA4
LXB4
SINTESIS DE ACIDO
ARAQUIDÓNICO
*El precursor dietético más importante de las prostaglandinas es el ácido linoleico (18:2)
Dos vías importantes están involucradas en la
biosíntesis de los eicosanoides:
Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan
por la vía cíclica, los leucotrienos por la vía
lineal.
Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de síntesis, por receptores asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.
Síntesis de prostaglandinas
• Precursores inmediatos: AG poliinsaturados de 3, 4 y 5 doble enlaces
• Sistema enzimático de la biosíntesis de prostaglandinas: PROSTAGLANDINA G/H SINTASA (PGS) bifuncional, que cataliza la ciclación oxidativa de ácidos grasos poliinsaturados.
* Consiste en 2 enzimas: ciclooxigenasa y peroxidasa
2 formas de ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina G/H sintasa (PGH)
• COX-1 o PGS-1: enzima constitutiva encontrada en la mucosa gástrica, plaquetas, endotelio vascular y riñón.
• COX-2 o PGS-2: inducible, generada en respuesta
a la inflamación; expresada principalmente por macrófagos activados y monocitos, cuando son estimulados por PAF, interleucina -1 o lipopolisacáridos (LPS) de bacterias, y células de músculo liso, epiteliales y endoteliales en neuronas.
VÍA CICLICA
*t1/2
1 min.
Tromboxano A2 sintasa
• Localización sucelular: retículo endoplasmático
• tejidos/organos: abundante en pulmones y plaquetas
Control de la síntesis de prostaglandinas
• Poco conocido
• Aumenta: excitación hormonal o neuronal, o actividad muscular. Ejemplo: liberación durante el parto y después de una lesión celular
• Disminución: destrucción autocatalítica de la ciclooxigenasa
• Inactivación rápida por actividad: 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa
• Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico:
Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.
VIA LINEAL
Productos de sustitución hidroperóxido de ácido araquidónico
• 5-HPETE: Principal producto en basófilos, PMN, macrófagos, mastocitos y cualquier órgano bajo respuesta inflamatoria.
• 12-HPETE: Predomina en plaquetas, células de los islotes pancreáticos, musculo liso vascular y celulas glomerulares.
• 15-HPETE: principal producto de lipooxigenasa en reticulocitos, eosinófilos, linfocitos T y células epiteliales de la tráquea.
5-lipoxigenasa
• Restringida a pocos tipos celulares. Ejemplo: linfocitos B
• Presenta actividad dioxigenasa, que convierte ácido araquidónico en 5-HPETE, y actividad deshidratasa que convierte 5-HPETE en LT4.
• Activada por FLPA
* En leucocitos humanos FLPA actúa como proteína de transferencia de ácido araquidónico., que presenta el sustrato AG a la 5-LOX localizada en la membrana nuclear.
• Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.
SINTESIS DE LIPOXINAS A PARTIR DE ACIDO ARAQUIDONICO
Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas. La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de la acción 12-LOX en las plaquetas. La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea) seguida de la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de síntesis más importante de las lipoxinas. La acción de la aspirina sobre la COX-2 en células epiteliales o endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la aspirina, ATLs).
SINTESIS DE LIPOXINAS A PARTIR DE ACIDO ARAQUIDONICO
FIN