Page 1
METABOLISME UREUM DAN KREATININ
UREUM
Ureum adalah salah satu produk dari pemecahan
protein dalam tubuh yang disintesis di hati dan 95%
dibuang oleh ginjal dan sisanya 5% dalam feses.
Secara normal kadar ureum dalam darah adalah 7 –
25 mg dalam 100 mililiter darah. Kadar ureum di luar
negeri sering disebut sebagai Blood Urea Nitrogen
(BUN) dan jika akan dikonversi menjadi ureum maka
rumus yang digunakan adalah
Secara biokimia asam amino yang terlibat dalam sintesis urea adalah
asetilglutamat, aspartat, arginin, ornitin, sitrulin dan argininosuksinat.
Manusia yang mengkonsumsi sekitar 300 gr karbohidrat, 100 gr lemak
dan 100 gr protein setiap harinya, harus mengeksresikan sekitar 16,5 gr
nitrogen per hari. Sembilan puluh lima persennya dikeluarkan melalui ginjal
dan 5 % sisanya melalui feses. Lintasan utama eksresi nitrogen pada
manusia adalah sebagai urea yang disintesis dalam hati, dilepaskan ke
dalam darah dan dibersihkan oleh ginjal. Urea merupakan 80-90% dari
nitrogen yang dieksresikan.
Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah
dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak.
Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan
proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang
dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya
dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul
ureum = 2,2 X BUN (milligram per desiliter)
Page 2
karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari
sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal.
Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan
air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum
direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk
ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama
ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG.
Sewaktu ureum memasuki tubulus proksimal, terjadi reabsorpsi
sejumlah kecil ureum, tetapi meskipun demikian, konsentrasi ureum cairan
tubulus meningkat karena ureum idak sepermeabel air. Konsentrasi ureum
semakin meningkat sejalan dengan aliran cairan tubulus ke segmen tipis
ansa henle. Segmen tebal ansa henle, tubulus distal dan tubulus koligentes
semuanya relatif impermeabel terhadap ureum. Saat ureum berada dalam
duktus koligentes bagian dalam medula, konsentrasi ureum yang tinggi
menyebabkan ureum berdifusi ke dalam intestisium medula. Sebagian
ureum akan berdifusi ke dalam segmen tipis ansa henle sehingga terjadi
resirkulasi ureum.
Resirkulasi tersebut menyediakan suatu mekanisme tambahan untuk
pembentukan medula ginjal yang hiperosmotik. Karena ureum adalah produk
buangan yang banyak dan harus dibuang ginjal, mekanisme ini akan
melakukan pemekatan ureum sebelum dikeluarkan yang bermanfaat untuk
menjaga cairan tubuh bila suplai air hanya sedikit.
Proses sintesis urea melalui beberapa reaksi yaitu :
a. Sintesis karbamoil fosfat
Sintesis karbamoil fosfat ini terbentuk dari kondensasi ion amonium,
karbondioksida, dan fosfat (berasal dari ATP) dengan bantuan enzim
Carbamoil Phosphat Sintase (CPS).
b. Sintesis sitrulin
Terjadi pemindahan gugus karbamoil dari karbamoil fosfat ke ornitin
membentuk Sitrulin + Pi dengan bantuan enzim L-Ornitin
Transcarbamoilase.
Page 3
c. Sintesis argininosuksinat
Aspartat dan sitrulin diikat bersamaan melalui gugus amino aspartat
dengan bantuan enzim argininosuksinat sintase menghasilkan
argininosuksinat.
d. Pembelahan argininosuksinat menjadi arginin dan fumarat
Proses pembelahan ini dikatalisis oleh argininosuksinase.
e. Pembelahan arginin menjadi ornitin dan urea
Reaksi ini menyempurnakan siklus urea untuk membentuk kembali
ornitin, substrat untuk reaksi kedua.
Ureum sebagai petanda LFG
Kadar BUN normal pada seorang anak dengan gizi dan hidrasi yang
baik dianggap mencerminkan LFG yang normal. Dibandingkan dengan
kreatinin serum, BUN agak kurang akurat dalam menilai LFG, oleh karena
beberapa faktor ekstra renal yang mempengaruhi kadarnya dalam serum.
Meskipun bebas filtrasi dalam glomerulus, urea mengalami reabsorpsi yang
bermakna dalam tubulus renal. Sejumlah urea yang telah difiltrasi di
reabsorpsi dalam tubulus proksimal, loop of henle dan dalam duktus
koligentes medulla. Reabsorbsi urea di sepanjang tubulus proksimal dan loop
of Henle terjadi secara pasif dan reabsorbsi dalam duktus koligentes sangat
bergantung pada vasopressin. Dalam keadaan antidiuresis atau apabila
aliran kemih berkurang maka absorbsi urea pada nefron distal meningkat.
Adanya proses reabsorbsi urea dalam tubulus ginjal menurunkan
kegunaan BUN sebagai indikator LFG . Selain itu nilai ureum baru meningkat
pada keadaan gagal ginjal jika kerusakan yang terjadi di ginjal lebih dari 60%
sehingga penilaian gangguan ginjal tidak dapat dideteksi lebih dini.
Kadar ureum dapat meningkat pada keadaan :
Diet tinggi protein
Perdarahan gastrointestinal bagian atas
Page 4
Peninggian katabolisme protein misalnya akibat luka bakar, infeksi,
penggunaan steroid, dan fase awal dari keadaan starvasi
Dehidrasi
Sedangkan kadar ureum yang menurun dapat ditemui pada keadaan:
Insufisiensi asupan protein dari diet pada malnutrisi
Penyakit hati
Fase lanjut dari keadaan starvasi
Konsumsi alkohol yang berlebih
Pemberian cairan intravena yang berlebih
Nilai normal ureum dan Blood Urea Nitrogen sesuai dengan tabel berikut:
Urea Nitrogen
(BUN)
mg/dl μmol
urea/L
Neonatus
Bayi / anak
Anak besar
3 - 12
5 - 18
7 – 20
1,1 – 4,3
1,8 – 6,4
2,5 – 7,2
Ureum Serum
anak
15– 40
Tabel Nilai normal Ureum dan BUN
Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah
dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak.
Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan
proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang
dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya
dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul
karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari
sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal.
Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan
air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum
direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk
Page 5
ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama
ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG.
Laju filtrasi glomerulus (LFG) mengukur fungsi filtrasi ginjal. Cara yang
paling sering dipakai dalam klinik adalah dengan prinsip klirens. Klirens
berarti volume plasma yang dibersihkan dari suatu zat dalam jangka waktu
tertentu.
Rumus klirens adalah:
Pada LFG yang akan diukur filtrasi glomerulus, sedangkan yang ditampung
adalah urin yang keluar dari uretra, maka zat yang dipakai harus memenuhi
persyaratan tertentu yaitu:
1. Difiltrasi bebas oleh glomerulus
2. Tidak boleh direabsorpsi
3. Tidak boleh disekresi di tubulus
4. Tidak terikat protein plasma
Klirens ureum juga pada dasarnya hampir mirip dengan klirens kreatinin,
walaupun keduanya difiltrasi dan direabsorpsi dan bervariasi dengan
keadaan hidrasi dan diet. Klirens urea, bagaimanapun juga, lebih sedikit
dibandingkan dengan laju filtrasi glomerulus. Jika asupan protein dan
metabolismenya konstan, kadar dalam plasma akan meningkat seiring
penurunan laju filtrasi glomerulus. Jadi tidak ada adaptasi tubulus yang
mampu memodifikasi kadar ureum karena ureum diekskresi terutama oleh
filtrasi glomerulus.
Klirens = Ux x V
Px
Ux = konsentrasi zat x dalam urin
(mg/dl)
Px = konsentrasi zat x dalam plasma
Vx = volume urin per menit (ml/mnt)
Page 6
Penggunaan klirens ureum sebagai pengganti LFG harus berhati-hati,
karena ureum mengalami reabsorpsi di tubulus, sehingga kadar ureum urin
lebih kecil daripada ureum urin yang difiltrasi glomerulus. Dengan demikian
hasil klirens ureum hanya + 70% daripada LFG yang sebenarnya. Pada
keadaan penurunan fungsi ginjal yang berat, karena klirens kreatinin
memberi angka yang melebihi LFG karena disekresi ditubulus dan klirens
ureum yang lebih kecil dari LFG karena di reabsorpsi maka untuk
mendapatkan angka yang mendekati LFG hasil klirens ureum dan kreatinin
dijumlahkan dan dibagi dua.
Kesukaran dalam penampungan urin pada neonatus dan bayi kecil
menyebabkan para peneliti mencari formula perhitungan LFG dengan kadar
kreatinin serum daja. Dari beberapa penelitian didapat rumus hubungan
antara LFG, P kreatinin dan tinggi / panjang badan anak sebagai rumus
Schwartz :
LFG = Klirens ureum + Klirens
kreatinin
2
LFG = konstanta x tinggi badan(cm)
Kreatinin serum
Angka konstanta berbeda pada berbagai usia
- Pada neonates sampai umur 1 tahun :
k=0,45
- Pada anak sampai umur 13 tahun :
k=0,55
- Pada anak umur 13 – 21 laki-laki :
Page 7
KREATININ
Sumber utama kreatinin dalam plasma adalah
metabolime normal keratin fosfat dalam otot.
Sebagian besar kreatin (94%) ditemukan
dalam jaringan otot. Pada laki-laki kecepatan
metabolisme 20-25 mg/kgBB/hari sementara
pada perempuan 15-20 mg/kgBB/hari. Pada
keadaan stabil, eksresi kreatinin urin
sebanding dengan kecepatan produksinya.
Otot tidak tidak memiliki kemampuan
membuat kreatin, kreatin diambil dari darah
melawan gradien konsentrasi melalui kreatin transporter yang tergantung Na
dan Cl. Kebutuhan kreatin didapat dari absospsi usus dari makanan atau de
novo biosintesis kreatin. Biosintesis kreatin terjadi terutama pada ginjal
dimana hati merupakan organ yang menyelesaikan metilasi asam
guanidinoasetik (GAA) menjadi kreatin. Kreatin dan fosfokreatin otot diubah
secara nonenzimatik menjadi kreatinin yang nantinya akan berdifusi keluar
sel dan diekskresikan oleh ginjal.
Page 8
Gambar Metabolisme biokimia kreatinin
Keterangan:
1. Reaksi pertama adalah proses transamidanasi dari arginin menjadi
glisin untuk membentuk guanidoasetat (glikosiamina). Proses ini
terjadi di dalam ginjal.
2. Reaksi kedua adalah metilasi glikosiamin oleh metionin aktif dalam
hati menjadi fosfokreatin (kreatin fosfat).
3. Reaksi terakhir adalah reaksi non enzimatik di dalam otot untuk
merubah fosfokreatin menjadi kreatin.
Umumnya kecepatan sintesis kreatinin tetap konstan dan kadar dalam
serum mencerminkan kecepatan eliminasi ginjal.
Transfer asam amino arginin dan glisin untuk menghasilkan L-ornitin
dan asam guanidinoasetik (GAA) merupakan tahap pertama biosintesis
kreatin. Selanjutnya produk dari kedua asam amino ini akan dikatalisa oleh
enzim metiltransferase dan kemudian dimetilasi menjadi keratin. Kreatinin
yang terjadi dari proses ini selanjutnya akan mengalami reaksi non enzimatik
untuk menghilangkan gugus forfornya dan menjadi kreatinin.
Beberapa jalur degradasi yang perlu diketahui:
1) Sekitar 68% kreatinin yang dimetabolisme mungkin diubah kembali
menjadi kreatin. Kreatinin dieksresikan ke dalam usus dimana akan
diubah oleh kreatinase bakteri menjadi kreatin yang nantinya akan
kembali diserap ke dalam darah (siklus enterik).
2) Degradasi bakteri kreatinin dalam usus tidak hanya menjadi kreatin
tetapi diproses lebih lanjut menjadi 1-metilhidantoin, kreatin,
sarcosine, metilamin dan glikolat.
3) Dua jalur degradasi oksidatif kreatinin dengan pembentukan
metilguanidin dan metilurea. Penelitian in vivo dan in vitro
menunjukkan kreatinin diubah menjadi metilguanidin dengan kreatol,
kreatone A dan kreatone B.
Page 9
Gambar Metabolisme kreatinin
Sifat kreatinin yang khas ini
menjadikannya penanda untuk
mengukur klirens ginjal. Beberapa
keadaan yang dapat mempengaruhi
kadar kreatinin
Kadar kreatinin dapat meningkat pada keadaan:
Penurunan kliren kreatinin dan penurunan laju filtrasi pada gagal
ginjal
Pelepasan kreatinin dari otot dalam jumlah yang banyak misalnya
karena crush injury atau rhabdomiolisis
Asupan makanan daging matang (well cooked) dalam jumlah
banyak juga akan meningkatkan kadar kreatinin serum karena
terjadi penambahan kreatinin eksogen. Setiap 1 gram daging yang
dimakan akan menghasilkan 3,5 – 5 mg kreatin. Proses memasak
merubah sekitar 65% kreatin menjadi kreatinin yang akan
diabsorbsi dari saluran cerna.
Pengaruh obat-obatan misalnya beberapa jenis antibiotik
(trimethoprim), probenesid dan H-2 blocker.
Sedangkan kadar kreatinin menurun dapat ditemukan pada keadaan:
Pada orang yang massa ototnya berkurang misalnya karena
malnutrisi
Page 10
Penyakit otot lanjut.
Dalam keadaan stabil penurunan
LFG sebesar 50% akan melipatduakan
kadar kreatinin. Korelasi antara
kreatinin serum dan LFG tidaklah
linear. Misal kenaikan (doubling)
kreatinin serum dari 1,0 mg/dL menjadi
2,0 mg/dL mencerminkan penurunan
LFG sebesar 50%, sementara kenaikan
kreatinin serum dalam jumlah yang
sama (misal 1,0 mg/dL) dari 5,0 mg/dL
menjadi 6,0 mg/dL hanya menurunkan
LFG sebesar 5 %.
Kreatinin serum normal
Kadar kreatinin serum mengalami perubahan sejalan dengan usia dan
penambahan massa otot anak. Mula-mula kadar kreatinin rendah pada saat
lahir dan kemudian mengalami peningkatan. Kadar kreatinin serum normal
untuk anak laki-laki dan perempuan terlihat pada tabel berikut ini:
Gambar 5. Korelasi kreatinin dengan LFGGambar Mean Serum kreatinin pada anak menurut umur
Page 11
Kreatinin sebagai petanda Laju Filtrasi Glomerulus
Kreatinin serum dapat menggambarkan estimasi LFG. Walaupun kreatinin
serum dipercaya cukup akurat untuk menentukan laju filtrasi ginjal tetapi
kreatinin mempunyai kelemahan yaitu kreatinin disekresi oleh tubulus ginjal
walaupun sangat sedikit dan dapat diabaikan, hanya saja bila pada keadaan
kerusakan ginjal jumlah sekresi di tubulus bertambah sehingga perlu
diperhatikan pada perhitungan klirens kreatinin. Kelemahan lainnya adalah
bahwa kreatinin baru meningkat apabila LFG telah menurun dibawah 60-70%
dari normal, sehingga tidak dapat dipakai untuk mendeteksi dini kerusakan
ginjal .
Gambaran kreatinin yang lebih tepat dapat dengan memakai salah
satu dari beberapa formula dan normogram. Sebagian besar formula
tersebut didasari pada korelasi antara LFG (mL/min/1,73m2) dengan kadar
kreatinin serum yang dapat diperoleh dari rumus Schwartz sebagai berikut
Tabel Kadar kreatinin normal pada anak berbagai usia
LFG = k X L
PCR
Keterangan :
L = tinggi badan dalam cm
k = konstanta proporsional, yang dihubungkan dengan
ekskresi kreatinin per unit ukuran tubuh
Bayi aterm – 1 tahun : k = 0,45
1 tahun – 13 tahun : k = 0,55
13 tahun – 21 tahun (remaja) : k = 0,70 (laki-
laki)
k = 0,57 (perempuan)
Pkr = kreatinin plasma
Page 12
Schwartz at all dalam penelitiannya menemukan bahwa nilai k
bergantung pada usia yang berhubungan dengan perubahan masa otot yang
terjadi selama masa kanak-kanak. Dari rumus tersebut dibuatlah normogram
untuk memudahkan pemakaian di klinik.
Gambar Normogram untuk menghitung klirens kreatinin pada
anak
Page 13
Prosedur pelaksanaan uji klirens kreatinin
Metode klirens kreatinin untuk penentuan LFG membutuhkan
pengumpulan kemih yang akurat. Meskipun pengumpulan kemih 24 jam
dipakai sebagai metode standar dalam pengukuran klirens kreatinin,
pengumpulan kemih jangka pendek (1-2 jam) juga dapat dilakukan. Prosedur
pelaksanaannya adalah sebagai berikut. Anak diminta untuk miksi dan
mengosongkan buli pada pukul 7 pagi. Kemih tersebut dibuang, dan saat itu
dicatat sebagai waktu mulainya pengumpulan kemih. Semua kemih yang
dikeluarkan dalam 24 jam berikutnya ditampung dan disimpan dalam kulkas
atau termos dingin. Pada akhir dari 24 jam pengumpulan (pukul 7 pagi
keesokan harinya), anak diminta kencing dan mengosongkan bulinya dan
kemih ditampung. Volume kemih tampung dicatat dengan seksama lalu
kirim ke laboratorium untuk estimasi kadar kreatinin. Darah untuk estimasi
kreatinin sebaiknya diambil pada midpoint dari pengumpulan kemih (lebih
kurang 12 jam); apabila pengambilan darah tersebut tidak memungkinkan,
darah dapat diambil pada akhir dari pengumpulan kemih. Klirens kreatinin
dihitung dengan memakai rumus:
LFG = U x V
P
Untuk menyeragamkan satuan pengukuran LFG, hasilnya
diinterpolasikan terhadap luas permukaan tubuh (mL/Min/1,73m2) sehingga
didapatkan rumus sebagai berikut:
Ccr (mL/Min/1,73m2) = Ucr (mg/dL) x V (mL) x 1,73
Pcr (mg/dL) x 1440 x SA (m2)
Ccr = klirens kreatinin
Ucr = kadar kreatinin
V = volume kemih yang dikumpulkan dalam 24 jam
Pcr = kreatinin plasma
Page 14
SA = luas permukaan tubuh
1440 = jumlah waktu dalam menit dimana kemih ditampung
Jumlah menit dimana kemih ditampung (24 jam x 60 menit = 1440
menit)