Metabolisme Lipid 11

METABOLISME ASAM LEMAK

Sumber lemak : Makanan Biosintesis de novo Simpanan tubuh adiposit

Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air. Lemak diemulsi oleh garam empedu – disintesis oleh liver

& disimpan dlm empedu mudah dicerna & diserap Transportasi membentuk kompleks dg protein

lipoprotein

Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol

Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak membentuk misel

Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil?

Struktur & tatanama asam lemak

penamaan sistematis : nama hk induk huruf -a terakhir diganti –oat Mis. as lemak jenuh C18 (18:0) : as oktadekanoat

(18:2) : ada 2 ikt rangkap Posisi ikt rangkap

Mis sis-9 : ada terdapat ikt rangkap sis antara atom C 9 dan 10

trans-2 :ada ik rangkap trans antara atom C 2 dan 3. Cara lain menunjukkan posisi ikatan rangkap :

dengan menghitung dari ujung distal dengan atom karbon (karbon metil) diberi nomor 1 Mis Asam lemak -3

CH3 CH2 CH COO-C C

HH

Jumlah Karbon

Jumlah Ikatan

rangkap

Nama umum

Nama sistematik Rumus

12 14 16 18 20 22 24

0 0 0 0 0 0 0

Laurat Miristat Palmitat Stearat

Arakidat Behenat

Lignoserat

n-Dodekanoat n-Tetradekanoat n-Heksadekanoat n-Oktadekanoat

n-Eikosanoat n-Dokosanoat

n-Tetrakosanoat

CH3(CH2)10COO- CH3(CH2)12COO- CH3(CH2)14COO- CH3(CH2)16COO- CH3(CH2)18COO- CH3(CH2)20COO- CH3(CH2)22COO-

16 18 18

18

20

1 1 2

3

4

Palmitoleat Oleat

Linoleat

Linolenat

Arakidonat

sis-9-heksadesenoat sis-9-oktadesenoat

sis- sis-9-12-oktadekadienoat

semua sis-9-12-15-oktadekatrionat

semua sis-5-8-11-14-eikosatetraenoat

CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COO- CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COO-

CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COO-

CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COO-

CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COO-

Beberapa Jenis Asam Lemak

Triasilgliserol

bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat Perolehan energi :

oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1) karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1)

Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak

PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR 3 tahap :

1. Mobilisasi triasilgliserol 2. Aktivasi dan transportasi asam

lemak 3. Pemecahan asam lemak menjadi

asetil koA (β-oksidasi)

Mobilisasi asam lemak

• Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak • pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi

Hidrolisis triasilgliserol

Aktivasi enzim lipase Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak)

diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.

Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi

• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver •difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat •diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat

• Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.

Metabolisme gliserol

Metabolisme asam lemak β-oksidasi asam lemak

Tahapan : 1. Aktivasi asam lemak 2. Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) 3. Reaksi-reaksi :

Oksidasi Hidrasi Oksidasi Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)

Aktivasi Asam Lemak Asam lemak dioksidasi di mitokondria Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasuki

mitokondria ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara gugus

karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar

mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase

Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi

+ 34 kJ/mol

Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria • Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase • Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol

Rate-limiting step of FA oxidation

Trasportasi ester Asil-koA

Reaksi β oksidasi Terdiri dari 4 proses utama: Dehidrogenasi Hidratasi Dehidrogenasi Thiolisis

Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A?

Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi

• Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3.

• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.

• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,

Step2 : Hidrasi • Mengkatalisis hidrasi trans

enoyl CoA

• Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3

• Ensim bersifat stereospesifik

• Menghasilkan 3-L-hidroksiasil Co. A

Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi • Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β menjadi keton

• Akseptor elektronnya : NAD+

Step 4 : thiolisis • β-Ketothiolase mengkatalisis

pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA dilepas dan tersisa

asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester.

• Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C)

β-oksidasi asam palmitat

Repeat Sequence (a)

Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat

dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut: asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan

pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA Reaksi :

Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+

Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat : Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi

Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul asetil KoA

Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O → 8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+ Pembentukan ATP :

Oksidasi NADH → 2,5 ATP FADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP

Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH2

17,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA

Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)

Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP

Degradasi asam lemak tak jenuh Membutuhkan 2 enzim

tambahan yi Enoyl CoA isomerase 2,4 dienoyl CoA

reduktase

Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil

Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhir beta oksidasi asetoasetil Ko A dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A

Propionil Ko A diubah menjadi metilmalonil Ko A suksinil KoA TCA

Penggunaan Asetil KoA Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak

dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.

Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.

Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.

Pembentukan badan keton Selama puasa atau pada diabetes oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa

melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.

asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.

Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.

Badan-badan keton Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-

hidroksibutirat : liver Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju

darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer. Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan

asetoasetat sebagai pengganti glukosa Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi

berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan

otak dipenuhi oleh badan-badan keton.

Reaksi pembentukan badan keton

Reaksi degradasi badan keton 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan

asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)

Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)

Sintesis Asam Lemak

Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari degradasi asam lemak

Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak

Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemak Lokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks

mitokondria Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen

pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)

Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)

Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase

Tidak berasosiasi

Kebutuhan oksidator / reduktor

Memerlukan senyawa reduktor NADPH

Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD

Sintesis Asam Lemak Sintesis Asam lemak

pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah :

Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol) Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER) Desaturasi (di ER)

Biosintesis as lemak membutuhkan malonil Co A sebagai substrat

Diperlukan ATP Reaksi biosintesis asam palmitat:

Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase

Tahapan Sintesis Asam Lemak 1. Reaksi awal - Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase Biotin-enzim + ATP + HCO3

- CO2-biotin-enzim + ADP + Pi

CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim

2. Pemanjangan rantai putaran 1: pembentukan asetil ACP dan malonil ACP reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil

transasilase Asetil KoA + ACP asetil ACP + KoA Malonil KoA + ACP malonil ACP + KoA Reaksi kondensasi

Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2

Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi

butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.

(2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).

(3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.

Reaksi reduksi I

Reaksi dehidrasi

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2 Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi

buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACP

Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+ → palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis

dari : 7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7

ADP + 7 Pi + 14 H+ Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah: 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi