-
Metabolisme as. Lemak tak jenuh dan pembentukan eikosanoat
Pendahuluan Dibandingkan dengan tumbuhan, binatang mempu-nyai
kemampuan yg terbatas dalam pembentukan as. Lemak tak jenuh,
sehingga asam lemak tak jenuh tersebut harus ada dalam makanan yg
berasal dari tumbuhanAs. Lemak esensial ini dapat membentuk as.
lemak eikosanoat (C20)Dari as. Eikosanoat ini dapat diturunkan
senyawaan eikosanoat yg terdiri dari prostaglandin, tromboksan,
leukotrien dan lipoksin
-
Peranan biomedis 1. jumlah as. Lemak tak jenuh dalam lemak
menentukan titik lebur dan fluiditas le- mak tersebut 2. as. Lemak
dalam fosfolipid membran sel menentukan fluiditas membran tersebut
3. P:S rasio (perbandingan asam lemak tak jenuh dan lemak jenuh)
dalam makanan merupakan faktor yg penting dalam me- nurunkan kadar
kolesterol plasma dalam usaha pencegahan PJK 4. prostaglandin dan
tromboksan yg meru- pakan hormon lokal (bekerja dekat tempat
sintesis) dapat dgn. Cepat disintesis dari as. Lemak tak jenuh
tersebut
-
Gejala defisiensi timbul bila makanan tidak mengandung as. Lemak
esensial
Pada th. 1926 Evans dan Burr menemukan bahwa bila tikus diberi
makanan yg dimurnikanditambah vit. A dan D tanpa mengandung lemak
akan menunjukkan gangguan pertumbuhan dan defisiensi reproduksi.
Gejala defisiensi tsb. Dapat disembuhkan dgn. Pemberian as.
linoleat, -linolenat dan araki-donat.Gamb. Diagnostik gejala def.
tsb:adalah kulit bersisik, nekrosis ekor dan lesi pada sistim
urinarius As. Lemak tersebut terdapat dalam kadar yang tinggi dalam
berbagai minyak tumbuhan dan sedikit dalam daging hewan yang sudah
dipotong
-
As. Arakidonat terdapat dalam fosfolipid membran sel dan
merupakan 5-15% dari as. Lemak dalam fosfolipidDH
(dokosaheksaenoat; 3, 22:6) terdapat dalam kadar tinggi pada
retina, korteks se-rebral, testis dan spermatozioaKadar DHA yang
rendah terdapat pada: 1. Penderita retinitis pigmentosa 2. Bayi
prematur, karea kemampuan untuk sintesis DHA rendah, akibat
kemampu- an enzim 4desaturase rendahdalam menjalankan fungsi
struktural as. Lemak esensial terdapat pada posisi C2
fosfolipid.Pada def. as. lemak esensial, as. Lemak non esensial
polienoat lainnya menggantikan
-
kedudukan as. Lemak esensial tsb. Dalam fos-folipid membran sel
terutma eikosatrienoat5,8,11Untuk diagnostik def. as. lemak
esensial dapat dipakai rasio trien : tetraen
As. Lemak bentuk trans bersaing dengan as. lemak bentuk cisAs.
Lemak tak jenuh bentuk trans terdapat dalam jumlah kecil (yaitu dlm
Mentega 2-7% ) dalam lemak binatang pemamah biakDalam jumlah besar
didapatkan dari hasil hi-drogenasi parsial minyak tumbuhan, yaitu
margarine, efek jangka panjang sbg. Aditif tidak diketahui.15%
jaringan lemak pada autopsi mengandung
-
as. Lemak tak jenuh btk. Trans, sampai saat ini belum ditemukan
efek yang serius.As. Lemak tak jenuh bentuk trans dimetabolisis
menyerupai asam lemak jenuh daripada as. Lemak tak jenuh bentuk
cis, mungkin karena adanya persamaan struktur rantai yg lurus,
dalam hal ini as. Lemak tak jenuh bentuk trans
1. dapat meningkatkan kadar LDL dan menu- runkan kadar HDL 2.
kontraindikasi utk. Penderita aterosklerosis dan PJK 3. tidak
memiliki aktivitas as. Lemak esensial dan mengantagonis metabolisme
as. Lemak esensial dan menimbulkan eksaserbabasi gejala def. as.
Lemak esensil.
-
peranan fisiologik utama prostaglandin ada- lah sebagai
modulator aktivitas adenilat si- klase, yaitu 1. dalam pengaturan
agregasi trombosit 2. penghambatan efek hormon antidi- uretik pada
ginjal aspirin (NSAID) menghambat pembentukan prostaglandin
leukotrien memiliki sifat sbg. kontraktan otot dan kemotaktik, jadi
ikut berperan dlm proses alergik dan inflamasi4. Suatu campuran
leukotrien dikenal sbg. Slow reacting substance of anaphylaxis
(SRS-A) Dgn. Mengatur perbandingan as. Lemak tak je- nuh dalam
makanan, kita dapat menentukan jenis eikosanoat yang akan
disintesis
-
Beberapa as. Lemak tak jenuh tidak dapat disintesis dalam tubuh
mamalia, oleh karena itu harus terdapat dalam makanan
Beberapa as. Lemak tak jenuh rantai panjang yang mempunyai
peranan fisiologik dapat diperlihatkan dalam gambar 23-1.as. Lemak
rantai panjang lainnya yaitu C20, C22 dan C24 juga dapat ditemukan
dlm. Jaringan dan dapat disintesis dlm tubuh dari as.oleat,
Linoleat, dan -linolenat dengan jalan perpanjangan rantai
(elongasi)As. Lemak tak jenuh dalam alam terdapat dalam bentuk
Cis.As. Palmitoleat dan oleat tidak harus terdapat dalam makanan,
oleh karena tubuh dapat mensintesisnya dari as. Jenuh ybs. dengan
jalan menambahkan ikatan pada 9
-
Percobaan dengan mempergunakan as. Palmitat berlabel, maka label
akan ditemukan kembali da- lam as. Palmitoleat dan as. Oleat,
tetapi tidak da- lam as. Linoleat dan -linolenat. Kedua as. le- mak
tsb. penting untuk nutrisi pada sebagian be- sar mamalia termasuk
manusia , oleh karena itu disebut as. Lemak esensial as. Arakidonat
dapat disintesis dlm tubuh pada sebagian besar mamalia, tetapi
tidak pada kucing, sehingga diklasifikasikan juga sbg. As lemak
esen- sial Pada sebagian besar binatang, ikatan rangkap da- pat
dibentuk pada 4, 5 , 6 dan 9 (dihitung dari ujung karboksil, tetapi
tidak dapat melewati 9 , sangat berbeda dgn. tumbuhan yang dapat
mem-
-
bentuk ikatan rangkap tambahan pada posisi 12 dan 15 oleh karena
itu tumbuhan dapat mensin- tesis asam lemak esensial. Asam lemak
tak jenuh tunggal dapat disintesis me-lalui sistim 9 desaturase
- beberapa jaringan termasuk hati dianggap se- bagai tempat
sintesis as. Lemak tak jenuh dari as. Lemak jenuh ybs. - ikatan
rangkap pertama selalu hampir pada po- sisi 9 - Enzim 9 desaturase
dalam endoplasmik reti- kulum mengkatalisis pengubahan as.
Palmitoil- KoA atau stearil-KoA menjadi as. Palmitoleil- KoA atau
oleoil-KoA berturut-turut
-
- reaksi konversi ini memerlukan oksigen dan NADH atau NADPH -
enzim tersebut sama dgn. sistim monooksi- genase yg melibatkan
sitokrom b5, enzim ini terdiri dari 3 komponen protein: 1.
NADH-sitokrom b5 reduktase 2. sitokrom b5 3. cyanide-sensitive
desaturase yg me- ngandung besi nonheme pemindahan hidrogen dari
rantai asil be- lum seluruhnya dipahami
Sintesis asam lemak tak jenuh majemuk meli-batkan enzim
desaturase dan elongase - ikatan rangkap tambahan selalu dipisahkan
oleh satu gugus metilen kecuali pada bak- teria
-
- pada hewan tingkat tinggi ikatan rangkap tambahan selalu
terletak antara ikatan rangkap yg sudah ada dan gugus karboksil -
pada tumbuhan ikatan rangkap tambahan terletak antara ikatan
rangkap yg sudah ada dan ujung (ujung metil) - Oleh karena hewan
memiliki sistim enzim 9 desaturase, maka hewan hanya dapat
membentuk as. Lemak tak jenuh golongan 9 (as.Oleat) dengan cara
penggabungan perpanjang rantai dan desaturasi, akan te- tapi tidak
mampu mensintesis as. Lemak tak jenuh golongan linoleat ( 6) atau
-linole- lenat ( 3) oleh karena sistim enzim desa- turase yg
diperlukan tidak ada
-
- as. Linoleat diubah menjadi as. Arakidonat jalan yg ditempuh
adalah: 1. dehidrogenasi linoleat menjadi - linolenate 2.
penambahan 2C unit (dari malonil- KoA)melalui sistim elongasi
mikro- somal, membentuk eikosatrienoat 3. dehidrogenasi lebih
lanjut membentuk arakdionat - oleh karena itu kebutuhan arakidonat
ma- kanan dapat dipenuhi bila makanan me- ngandung linoleat - as.
Palmitoleat (16:1, 7) dan as. Lemak 18:1, 7 terdapat dalam jaringan
otak yg sedang berkembang - sistim perpanjangan rantai dan
desaturasi menurun pada keadaan puasa
-
Eikosanoat dibentuk dari as. Lemak tak jenuh ganda C20
Arakidonat dan senyawaan C20 lainnya dengan ikatan rangkap yg
dipisahkan gugus metilen dapat membentuk senyawaan golongan
eiko-sanoat yg memp. Aktivitas fisologik dan far-makologik aktif,
yaitu prostaglandin (PG), tromboksan (TX), leukotrien(LT) dan
lipoksin(LX), bekerja sebagai hormon lokal melalui protein G yg
terkait pada reseptor utk. Menimbulkan efek biokimianya.As.
Arakidonat biasanya berasal dari C2 fosfo-lipid yg dilepas akibat
aktivitas fosfolipase A2Jalan metabolisme pembentukan PG, TX, LT
dan LX bersifat divergen dikenal sebagai jalan
-
siklooksigenase dan lipoksigenase berturu-turutEikosanoat C20
ini berasal dari as. Lemak esensial linoleat dan -linolenat atau
langsung dari arakidonat dan eikosapentaenoat dlm makanan.
Pembentukan Prostanoat melalui jalan siklook-sigenase 1.
memerlukan 2 molekul O2 2. dikatalisis oleh enzim prostaglandin H
sintase (PGHS) Yg memupnyai 2 aktivi- tas enzi m yaitu
siklookgenase dan pe- roksidase 3. PGHS mempunyai 2 bentuk
isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-2 dgn. Masing2
-
mempunyai sikooksigease dan peroksidase sendiri 4. PGH suatu
endoperoksidase produk sikook- sigenase akan menurunkan
prostaglandin D,E,F; Tromboksan (TXA2) dan prostasiklin PGI2, tiap
sel hanya menghasilkan 1 jenis prostanoat. 5. Aspirin (NSAID)
menghambat baik sikook- sigenase PGHS-1 dan PGHS-2 dgn jalan
asetilasi 6. sebagian besar NSAID lainnya seperti indometasin dan
ibuprofen menghambat siklooksigenase lewat Jalan kompetisi dgn as.
arakidonatnya
-
Obat antiinflamasi kortikosteroid mengham- bat transkripsi
PGHS-2 sedang PGHS-1 tidak dihambat
Korelasi aktivitas as. Lemak esensial dan pembentukan
prostaglandin
Walaupun terdapat korelasi antara as. Lemak esensial dan
kemampuannya untuk diubah men-jadi prostaglandin, namun rupanya as.
lemak esensial tidak menjalankan aktivitas fisiologiknya melalui
pembentukan prostaglandin.Peranan as. Lemak esensial dalam
pembentukan membran tidak mempunyai korelasi dengan pem-bentukan
prostaglandin
-
Prostaglandin tidak dapat menghilangkan gejala defisiensi as.
Lemak esensial dan def. as. Lemak esensial bukan disebabkan oleh
penghambatan kronis pembentukan prostaglandin
Enzim siklooksigenase merupakan enzim bunuh diriPenghentian
pembentukan prostaglandin sebagian disebabkan oleh sifat luar biasa
dari enzim siklooksigenase yang dapat mengalami autokatalisis
destruksi enzimnya sendiri, sehingga disebut suicide
enzymeInaktivasi prostaglandin bila terjadi berlangsung cepat
dilakukan oleh enzim 15-hidroksiprosta-glandin dehidrogenase yang
terdapat pada sebagian besar mamalia
-
bila kerja enzim ini dihambat dengan pembe- rian sulfasalazin
atau indometasin , maka waktu paruh prostaglandin akan
memanjang.
Leukotrien dan lipoksin dibentuk melalui jalan
lipoksigenaseleukotrien merupakan golongan conjugated triene dari
as. Eiokosanoat yang terdapat da-lam lekosit, sel mastositoma,
trombosit dan makrofag yang dibentuk melalui jalan lipok-sigenase
sebagai repons terhadap stimuli imnologik maupun non imunologik3
jenis lipoksigenase (dioksigenase) memasukkan oksigen pada posisi
3, 12 dan 15 as. Arakidonat, membentuk hidroperoksida (HPETE)
-
Hanya jalan 5 lipoksigenase yang akan meng hasilkan leukotrien,
leukotrien yg pertama dibentuk adalah leukotrien A4 yang akan
dimetabolisis menjadi leukotrien B4 atau C4 leukotrien C4 dibentuk
dengan penambahan tripeptida glutation melalui ikatan tio-ester
pelepasan gugus glutamat dan glisin bertu- rut-turut akan
menhasilkan leukotirn D4 dan E4 lipoksin merupakan anggota dari
golongan conjugated tetraene yang juga berasal dari lekosit,
dibentuk melalui kerja sama lebih da- ri satu lipoksigenase dengan
memasukkan ok sigen lebih banyak kedalam molekul. Bebe- rapa
lipoksin (LXA4 smpai LXE4) melalui jalan yg sama seperti
pembentukan leukotrien
-
Fungsi as. Lemak esensial 1. Pembentukan prostaglandin dan
leuko- trien 2. mempertahankan integritas membran lipid sel,
khususnya membran mitokhon- dria 3. DHA (dokosaheksaenoat; 3, 22:6)
yg disintesis dari -linolenat atau didapat langsung dari minyak
ikan, penting utk pertumbuhan otak dan retina, disuplai melalui
plasenta dan susu (terdapat dlm. Kadar tinggi pada segmen luar
batang re- tina yang dipedrlukan untuk memper- tahankan fluiditas
yg penting utk. Fungsi rodopsin, yg diaktivasi oleh photon utk
pergerakan ke lateral dan rotasi
-
Aspek klinik Defisiensi as. Lemak esensial pada ,manusia
1. gejala pada kulit dan gangguan pengangkutan lipid akibat
makanan kurang mengandung as. Lemak esensial
2. gejala def. as. Lemak esenisal pada orang dewasa dgn. Diit
normal jarang ditemukan
3. pada bayi yang mendapat formula rendah lemak dapat timbul
gejala kulit yang dapat disembuhkan dgn. Pemb. Linoleat 4.
defisiensi yg berhubungan dengan kekurang- an asam lemak esensial
(as. -linoleat) dapat
-
terjadi pada penderita yang dirawat dan menda- pat nutrisi
intravena dgn kandungan as. Lemak esensial rendah dlm. Jangka waktu
lama. Gejala defisiensi as. Lemak esensial dapat di- cegah dengan
pemberia as. Lemak sebesar 1-2% total kalori yg dibutuhkan
Metabolisme abnormal as. Lemak esensial dapat ditemuykan pada
beberapa penyakit
selain pada malnutrisi kronis, gangguan akibat def. as. Lemak
esensial dapat dite- mukan pada: fibrosis sistik, akrodermatitis
enteropati, sindroma hepatorenal, sindroma sjrgen, degenerasi
neuronal multisistim, penyakit Crohns, sirosis, alkoholisme dan
sindroma Reye
-
As. Lemak dgn rantai sangat panjang dapat ditemukan dalam otak
penderita sindroma Zell-weger Diit dengan P:S rasio tinggi dapat
menu- runkan kadar kolesterol, terutama lipopro- tein densitas
rendah. Hal ini menguntungkan dalam kaitan kadar kolesterol dan PJK
Prostanoat merupakan senyawa biologik aktif yg poten.
Tromboksan disintesis dalam sel trombosit, pelepasan senyawa ini
dapat mengakibatkan vasokonstriksi dan agregasi trombosit
-
Sintesis tromboksan dapat dihambat oleh aspirin dosis rendah
Prostasiklin diproduksi oleh dinding pembu- luh darah dan merupakan
inhibitor kuat un- tuk pembekuan trombosit. (jadi trombok- san dan
prostasiklin bekerja antagonis)
Insiden penyakit jantung yang rendah dengan penurunan agregasi
trombosit, me- manjangnya masa pembekuaan darah ter- dapat pada
orang Eskimo di Greenland, ter- nyata akibat tingginya konsumsi
ikan yang mengandung minyak dengan 20:5 5 (EPA atau as.
Eikosapentaenoat) yang dapat me- nurunkan prostaglandin seri 3
(PG3) dan tromboksan TX3
-
PG3 dan TX3 menghambat pelepasan araki- donat dari fosfolipid
dan pembentukan PG2 dan TX2. PGI3 merupakan antiagregasi yang kuat
seperti PGI2, akan tetapi TX3 lebih le- mah dari TX2; dengan
demikian keseimbang- an aktivitasnya bergeser ke non agregasi.
Selain itu kadar kolesterol, triasilgliserol, LDL dan VLDL rendah
pada orang Eskimo, sedang kadar HDL plasma tinggi dianggap mengha-
langi proses aterosklerosis dan infark mio- kard. Prostaglandin
sebanyak 1ng/ml. dapat me- nyebabkan kontraksi otot polos kegunaan
dalam terapi: - Pencegahan konsepsi - induksi persalinan pada hamil
yg aterm - terminasi kehamilan
-
- pencegahan dan penyembuhan ulkus gas- trikum - pengontrolan
infalamasidan tekanan darah - pengurangan gejala asma dan nasal
kon- gesti prostaglandin meningkatkan kadar cAMP da- lam trombosit,
jaringan tiroid, korpus luteum, tulang fetal, adenohipofise dan
paru, tetapi menurunkan kadar cAMP dalam sel tubuli gin- jal dan
jaringan adiposa.
Leukotrien dan lipoksin merupakan regulator yang kuat pada
banyak proses penyakit slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-
A) merupakan campuran dari C4, D4 dan E4
-
- bronkus campuran ini 100 1000 X lebih poten daripada histamin
dan prostaglandin sebagai konstriktor otot saluran bronkus. -
leukotrien ini bersama dengan leukotrien B4 dapat meningkatkan
permeabilitas pembu- luh darah, penarikan dan aktivasi leukosit,
dan diduga merupakan regulator yg penting dalam penyakit yg
disertai dengan pera- dangan atau reaksi hipersensitivitas yg ber-
langsung segera seperti asma bronkiale - leukotrien bersifat
vasoaktif dan jalan 5-likpoksigenase telah dapat ditemukan pa- da
dinding arteri bukti2 menunjukkan bahwa lipoksin bersifat vasoaktif
dan berfungsi sebagai imunoregu- gulator, yaitu, sebagai senyawa
counter regu- lator (chalone) pada respon imun.
-
Ringkasan 1. Biosintesis as. Lemak tak jenuh rantai panjang
dicapai dengan pengabungan kerja enzim desaturase yang membentuk
iktan rangkap dan enzim elongase yang menambah panjang rantai 2.
Pada binatang tingkat tinggi pembentuk- an ikatan rangkap terbatas
pada 4 ,5 , 6 dan 9 , dan tidak dapat menambah ikatan rangkap
melebihi posisi 9. Akibatnya as. Linoleat (6) dan linolenat (9)
tidak dapat disintesis dalam tubuh dan harus didapatkan dari diit,
karena itu ke- dua asam tersebut disebut as. Lemak esen- sial 3.
Dari As. lemak esensial dapat diturunkan as. lemak C20 (eikosanoat)
dan dari as.
-
lemak ini kemudian dapat diturunkan se- golongan senyawaan yang
mempunyai ak- tivitas fisiologis dan farmakologis penting, yaitu
ekosanoat yang teridiri dari prosta- glandin, tromboksan,
leukotrien dan lipoksin. Prostaglandin dan tromboksan dibentuk
mela- lui jalan siklooksigenase (dapat dihambat oleh aspirin);
sedang leukotrien dan lipoksin disintesis melalui jalan
lipoksigenase. 4. Oleh karena berbagai eikosanoat dapat disin-
tesis oleh as. Lemak esensial, maka keseim- bangan antara efek
fisiologis dari eikosanoat dapat dimanipulasi dengan jalan mengubah
komposisi as. Lemak esensial dalam makanan