MEDİSİNAL KİMYA VE YENİ İLAÇ ETKEN MADDE BİLEŞİKLERİN TASARIMI VE GELİŞTİRİLMESİ FARMASÖTİK KİMYA TEORİK 5. YARIYIL
MEDİSİNAL KİMYA VE
YENİ İLAÇ ETKEN MADDE BİLEŞİKLERİN TASARIMI VE
GELİŞTİRİLMESİ
FARMASÖTİK KİMYA TEORİK 5. YARIYIL
CADD | QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, 16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN
YENİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIMI KEŞFİ VE GELİŞTİRİLMESİ
ÇALIŞMALARI
ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİM SAFHALARI
ÖN KEŞİF
İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ
PRE-KLİNİK KLİNİK RUHSAT ÜRETİMFORMÜ
LASYON
15.000BİLEŞİK
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDE
AKTİF FARMASÖTİK
MADDE
FARMASÖTİK PREPARAT
ŞEKLİ
ÜRETİM İÇİN RUHSAT
ALINMASI
F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
ÖN KEŞİF
İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ
PRE-KLİNİK KLİNİK RUHSAT ÜRETİM
FORMÜLASYON
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDE
AKTİF FARMASÖTİK
MADDE
FARMASÖTİK PREPARAT
ŞEKLİ
ÜRETİM İÇİN RUHSAT
ALINMASI
F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
HASTALIĞIN TANIMI
HASTALIK HEDEFİNİN
BELİRLENMESİ
HEDEFİN TANIMI
EFEKTÖR MADDE
ARAŞTIRLMASI
HEDEF EFEKTÖR
İLİŞKİLERİNİNANALİZİ
YENİ İLAÇ ETKEN MADDE
ADAYI MOLEKÜLLERİNBELİRLENMESİ
YENİ İLAÇ ETKEN MADDE ADAYI BİLEŞİKLERİNSENTEZİ VE
YAPILARININ TANIMLANMASI
FORMÜLASYON ÇALIŞMALARI
IN VITRO (INHIBISYON VE HÜCRE) DENEYLERİ
RUHSAT ALMA ETKİNLİKLERİNİN
YÜRÜTÜLMESİ
ÜRETİM ETKİNLİKLERİ
İNSAN ÜZERİNDE
FAZ IFAZ IIFAZ III
ÇALIŞMALARI
ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİMİ İLE İLGİLİ AR-GE ÇALIŞMALARI
IN VIVO HAYVAN
DENEYLERİ
BİYOYARARLANIM
(DAĞILIM,
EMİLİM, ETKİ YÖRESİNE
TAŞINMA)
ŞANSESERİ
BİYOLOJİKETKİ TARAMA
KİMYASALÇEŞİTLEME
Hastalık Etmenin Tanımı
EFEKTÖR HEDEF
Tanımı Tanımı
YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ
ANALİZİ (QSAR)
Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN MADDE
Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI
3 BOYUTLUBİLGİSAYAR DESTEKLİ
İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ
MEKANİSTİK TASARIM
1980 - GÜNÜMÜZ
ŞANSESERİ
BİYOLOJİKETKİ TARAMA
KİMYASALÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Yapı Etki İlişkilerininÇözümlenmesi (QSAR)
Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir.
Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar Trisiklik antidepresan ilaçlar örnek verilebilir.
İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır.
Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir..
ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ
ŞANSESERİ
BİYOLOJİKETKİ TARAMA
KİMYASALÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık EtmeninMoleküler Düzeyde Saptanması Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ
Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır.
Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz.
Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.
Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir.
BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
DEZAVATAJLARI (IN VITRO ORTAM):• Etki şekli doğru seçilmemiş ise bileşik elenebilir• Etkili bulunan bir bileşik insan organizmasında etkisiz, ya da tam tersi
olabilir.
DEZAVATAJLARI (IN VIVO ORTAM):• In vivo Ortam (Hayvan testleri): Hayvan modeli insanda meydana gelen
hastalığı tam olarak yansıtmayabilir.• Bileşik hedefe ulaşmadan önce hayvan organizması tarafından farklı şekilde
metabolize olabilir.• Bileşiğin hayvan organizmasında absorbsiyon ve dağılımı farklı olabilir.
• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir
• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz
• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.
BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
HTS (High-throughput Screening) Yöntemi
İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir
Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir
Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir
BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
ŞANSESERİ
BİYOLOJİKETKİ TARAMA
KİMYASALÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık EtmeninMoleküler Düzeyde Saptanması Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ
Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar (çeşitlemeler) yapmak
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
PENİSİLİNLER
PENİSİLİN G
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir. Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensiniarttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür.
Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler.
İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veyabenzeş (homolog) türevler
Bu amaç için Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.
• Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle, monovalen, bivalen ve/veya halka eşdeğerleri gibi
izosterik gruplar kullanılarak, eldeki moleküler yapının türdeş (analog) veya
benzeş (homolog) türevlerini oluşturacak modifikasyonlar ile gerçekleştirilir.
• Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik ve/veya lipofilik özellikler açısından
farklı fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak,
aktivite için optimum moleküler nitelikleri taşıyan yapının ele geçirilmesini amaçlar.
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
Bu yöntemin uygulanışı sırasında karşı karşıya kalınabilecek en önemli sınırlama,
eğer, çeşitlemenin yürütüldüğü öncü bileşikten hareketle elde edilen modifiye türevler beklenen etkinliği sağlayamaz
durumda kalırsa, yeni bir öncü bileşik bularak,
modifikasyon işlemine tekrar baştan başlamak gereksiniminin doğmasıdır.
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ
Bir deneme-yanılma yöntemi şeklinde gerçekleşen bu uygulamada,
hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz.
Eğer, modifikasyon işlemi sistematik bir kimyasal çeşitlendirme yöntemi içerecek şekilde yürütülürse,
elde edilen bilgi birikimi, yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı
verilerin açığa çıkmasını da sağlayabilir.
ŞANSESERİ
BİYOLOJİKETKİ TARAMA
KİMYASALÇEŞİTLEME
Hastalık Etmenin Tanımı
EFEKTÖR HEDEF
Tanımı Tanımı
YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ
ANALİZİ (QSAR)
Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN MADDE
Biyolojik Etkinin Gözlenmesi
YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI
3 BOYUTLUBİLGİSAYAR DESTEKLİ
İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ
MEKANİSTİK TASARIM
1980 - GÜNÜMÜZ
Biyolojik yolak bilinmeli
Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir
Yapı-Etki İlişkileri tanımlanmaya çalışılır.
Rasyonel biçimde etki mekanizması açıklanmaya çalışılır
Bilgisayar ve İnformasyon teknolojilerinden yararlanılır
Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI
RASYONEL (AKILCI)
İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE
GELİŞTİRME ÇALIŞMALARI
RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ AMACI
Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ
Minimize Etmeye Çalışmaktır.
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI
Bilgisayarve
İnformasyonTeknolojileri
BilgisayarDestekli
İlaçTasarımı(CADD)
CADD çalışmaları;Yapı-Etki İlişkilerini (SAR) moleküler seviyede analizleyip,
tümevarım şeklinde bilgiler sağlayarak, etki mekanizması aydınlatılmasını sağlar.
I. DİREKT TASARIM TEKNİKLERİ
II. İNDİREKT TASARIM TEKNİKLERİ
Bu Analizler başlıca 2 teknik kullanılarak yürütülür:
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD)
3D-QSAR
HipHop
Docking Çalışmaları
Önder GeliştirmeÖnder Optimizasyonu
CoMSIACoMFA
FarmakoforGeliştirme
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarım (CADD) Teknikleri
Hedef Bazlı Tasarım(STRUCTURE BASED DESIGN)
Efektör Bazlı Tasarım(LIGAND BASED DESIGN)
CDOCKER
DİREKT İLAÇ TASARIMI İNDİREKT İLAÇ TASARIMI
HypoGen
QSAR
QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships )
Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri
Kimyasal BileşiklerinYapısal Fizikokimyasal
Özellikleri (Moleküler Nitelikleri)ile Biyolojik Aktiviteleri Arasındaki İlişkileri Matematiksel Yöntemlerle
Nicel Olarak Çözümleme Çalışmalarıdır.
KİMYASAL BİLEŞİKLERİN NİCEL OLARAK SAPTANAN MOLEKÜLER NİTELİKLERİ İLE
BİYOLOJİK ETKİLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİLERDEN YARARLANILARAK,
İDEAL İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK YENİ ÖNDER BİLEŞİKLERİN TASARLANMASINI VEYA
GELİŞTİRİLMESİNİ SAĞLAMAKTIR.
“ Bir Bilimsel Çalışmanın Hipotetik (Varsayımsal) İçerik Taşımaması İçin
Ölçütlerle Kanıtlanması Gereklidir. “
LEONARDO DA VİNCİ (1452 1519)
CADD | QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, 16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN
ETKİ MEKANİZMASI BETİMLEMESİNİ(Descriptive QSAR)
YENİ ETKİN BİLEŞİKLERİN ÖNGÖRÜLMESİNİ(Predictive QSAR)
İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK
SAĞLAMAKTIR
Biyolojik Etki (Fizikokimyasal Özellikler) + c (sabite)
Biyolojik Etki (Hidrofobik + Elektronik + Sterik Özellikler) + c
Hansch’ın QSAR Analiz Metodolojisi
1868 Crum Brown ve Fraser BA = ƒ (C)
1962 Corvin Hansch :
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Amaçları
Önder Bileşik Geliştirme, Belirleme (Lead Identification)- İstenilen terapötik kategoride güçlü biyolojik etki gösterebilecek yeni bileşiklerin tasarımı ve tanımlanması
İdeal Önder Bileşiğe Ulaşma (Lead Optimization)– Önder bileşiğin istenilen özelliklerinin artırılması, istenmeyen özelliklerinin azaltılması
Successes with QSAR
• NOROXIN®, antibacterial agent - Kyorin Pharmaceutical
• Norfloxacin: QSAR techniques were used in its development. Following its discovery,
6-fluoroquinolones became a major class of antibiotics.
• Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.
Successes with QSAR
• COZAAR® for Hypertension treatment - DuPont, Merck
• Losartan: Angiotensin II receptor antagonist developed via QSAR
• Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1312-1329; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12, 149-191.
Quant. Struct.–Act. Relat. 1982-2002QSAR & Combinatorial Science 2003-2009Molecular informatics 2010-
detailed information for our research please visit the Internet Web page;
http://www.esisresearch.org