Medicinal Chemistry

Medicinal Chemistry

Puji Rahmi Sumarno1411011051

Morfin

Alkaloid analgesik yang sangat kuat dan merupakan agen aktif utama yang ditemukan pada opium.

Morfin adalah hasil olahan dari opium/candu mentah. Morfin merupakan alkaloida utama dari opium ( C17H19NO3 ) . Morfin rasanya pahit, berbentuk tepung halus berwarna putih atau dalam bentuk cairan berwarna

Hubungan struktur dan aktivitas morfin dijelaskan sebagai berikut :

Derivat Morfin

Fenolik OH

Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitasanalgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitasanalgesik (Patrick, 1995)

6 Alkohol

Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifatfarmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapaireseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor (Patrick, 1995)

Ikatan Rangkap C7 dan C8

Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkaptidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

Gugus N-Metil

Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor.Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapitidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwasubstitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995

Cincin Aromatik

Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Adan nitrogen merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitasanalgesik opioid. Cincin A dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalamefek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitasanalgesik (Patrick, 1995)

Biotransformasi

Biotransformasi morfin diekskresikan terutama dalam bentuk terkonyugasi. Yang dominan dalam hal ini yaitu 3-0-glukuronida. N-demetilasi kurang penting. Metabolit utama kodein ialah 6-0-glukuronida. Selain itu terjadi N- dan 0-demetilasi, dimana terbentuk norkodein dan morfin. Produk demitilasi sebagaian diekskresikan sebagai konyugat. Sintesis karena suatu sintesis total morfin dari segi teknis tidak memungkinkan, karena diarahkan pada penamaan papaver somniferum. Opium kasar yang diperoleh mengandung lebih kurang 7 sampai 21 % morfin, terutama sebagai mekonat (garam dari asam mekonat) atau sebagai laktat. Opium DAB 8 mengandung 10 % morfin, sedangkan tingtur opium DAB 8 mengandung 1 % morfin.

Taxol

Taxol adalah senyawa kimia diterpenoid tipe taksan yang berasal dari tumbuhan Taxus brevifoliaNutt, famili Taxaceae.

Tahun-tahun terakhir ini senyawa obat yang dihasilkan dari bahan alam telah menjadi perhatian khusus oleh industri farmasi. Sebagai representatifnya dapat dilihat dari pengembangan senyawataxol, Taxol merupakan senyawa kimia yang pertama kali diisolasi dari tumbuhan Taxus brevifolia. Isolasi dan penentuan struktur senyawa ini dilakukan berdasarkan hasil riset awal dilaboratorium yang menunjukkan bahwa ekstrak dari tumbuhan ini menunjukkan aktivitas melawan sel kanker. Walaupun pengujian bioaktivitas ini telah dilakukan pada awal tahun 1960-an, isolasi dan penentuan struktur kimianya baru berhasil dilakukan pada tahun 1971. Setelah melalui berbagai tahap riset, pada tahun 1980 pengujian secara klinis berhasil dilakukan.Sekitar tahun 1990-an senyawa taxol dan derivatnyataxotere ternyata telah terbukti secara klinis efektif melawan kanker payudara (breast cancer) dan kanker indung telur (ovarian cancer).

Kulit batang kayu T. brevifolia diekstrak dengan alcohol, dipekatkan dan dipisahkan dengan pelarut air dan kloroform. Ekstrak kloroform kemudian dipisahkan dan dimurnikan melalui kromatografi kolom dengan adsorben yang berbeda, yaitu : florisil, sephadex LH-20 dan silica gel dan selanjutnya direkristalisasi dengan methanol encer untuk mendapatkan Kristal jarum yang berwarna putih.

Bioaktivitas

Taxol dan taxotere merupakan senyawa toxoid yang mempunyai aktivitas antikanker. Istimewanya, keduanya berasal dari pohon Pacific Yew, Taxus brevifolia. Tanaman ini merupakan pohon yang tumbuh lambat dan ditemui di daerah bertanahlembab dekat aliran sungai dan danau di bagian barat laut Pasifik.

Taxol mempunyai sejarah perkembangan yang panjang walaupun aktivitas antineoplastiknya telah diidentifikasi pada ekstrak kasar kulit kayu pada tahun 1960, namun baru tahun 1971 taxol ditetapkan sebagai bahan antineoplastik. Perkembanganselanjutnya terhambat kesulitan mengisolasi dalam jumlah besar dan problem formulasi karena sifatnya yang sukar larut. Sesudah semuanya dapat diatasi, kemudian muncul masalah kipersensitivitas. Namun setelah problem ini dapat diatasi, pengujianberikutnya terus dilanjutkan. Bahkan setelah memperlihatkan aktivitas terhadap refractory ovarian cancer,perkembangan taxol menjadi prioritas utama.