1 Farmacologia dos Medicina M2 BMF224 ICB/UFRJ Distúrbios de Ansiedade e do Sono Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 Prof. N.G. Castro – Farmacologia - nov/16 Classes de fármacos do dia • Moduladores do receptor GABAA benzodiazepínicos ICB/UFRJ – benzodiazepínicos – “substâncias Z” – barbituratos • Outros – buspirona Sedativos-hipnóticos • Antagonistas H1 – anti-histamínicos – antipsicóticos, etc. Prof. N.G. Castro – Farmacologia - – relacionados à melatonina – suvorexant (2015) Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vida Fonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005. Ansiedade normal vs. patológica O Bom Desempenho Máximo ICB/UFRJ DESEMPENHO Prof. N.G. Castro – Farmacologia - Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254 Fraco EXCITAÇÃO EMOCIONAL Baixa Moderada Alta Distúrbios de Ansiedade ICB/UFRJ • Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA • ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%) • U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos • Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA Prof. N.G. Castro – Farmacologia - Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA • Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF* • São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar** * Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879.
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Medicina M2 BMF224 Classes de fármacos do dia · PDF file(RMN funcional) Prof. N.G. Castro ... •ABERTO (ARENA) EXPLORAÇÃO DO CAMPO Prof. N.G. Castro ... Correntes de...
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Farmacologia dos
Medicina M2 BMF224
ICB/
UFR
J
Distúrbios de Ansiedade e do Sono
Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular
• Antagonistas H1– anti-histamínicos– antipsicóticos, etc.
Prof
. N.G
. Cas
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–Fa
rmac
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ia -– relacionados à melatonina
– suvorexant (2015)
Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vidaFonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005.
Ansiedade normal vs. patológica
O
Bom
DesempenhoMáximo
ICB/
UFR
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DESEM
PENHO
Prof
. N.G
. Cas
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–Fa
rmac
olog
ia -
Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254
Fraco
EXCITAÇÃO EMOCIONALBaixa Moderada Alta
Distúrbios de Ansiedade
ICB/
UFR
J
• Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA• ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%)• U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos• Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
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ia -Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
• Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF*• São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar*** Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879.
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Comorbidade
Distúrbios de Ansiedade e Depressão
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5,6% 4,6% 7,5%
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ia -Com distúrbio
de ansiedade 10,5%
Com distúrbio depressivo
11,4%
Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43.
Baixa cobertura da farmacoterapia
Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos(N = 5447)
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Distúrbio presente
Prevalên-cia (%)
Diagnos-ticado (%)
Em trata-mento
(qualquer)
Em trata-mento
(fármaco)Distúrbios
depressivos 11,7 6,4 5,4 3,5
Dist de
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Sartorius et al. 1996
Dist. de ansiedade 10,2 5,1 4,2 3,0
Distúrbios de Ansiedade CID-10
• Transtorno de pânico (ansiedade paroxística episódica)
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• Ansiedade generalizada• Agorafobia• Fobia social • Fobia específica
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ia -• Estado de estresse pós-traumático
• Reação aguda ao estresse• Transtorno obsessivo-compulsivo
Distúrbios de Ansiedade DSM-IV
• Distúrbio do pânico (c/s agorafobia)• Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)
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Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)• Agorafobia (s/ história de dist. do pânico)• Fobia social • Fobia específica• Distúrbio de estresse pós-traumático
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• Distúrbio de estresse agudo• Distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC)
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Outros Distúrbios de Ansiedade
• Distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica generalizada (DSM-IV)
• Transtorno da ansiedade orgânico (CID 10)
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• Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10)– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
condição médica como a tireotoxicose
• Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias (DSM-IV)
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ia -– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxinas)
(CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais devidos ao uso de substância psicoativa)
Perigo iminente e ansiedade
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Farm
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Imageamento da ativação da amídala
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Estímulo emocional intenso aumenta
fluxo sanguíneo na amídala
(RMN funcional)
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4. Imagem clara da cobra formada no córtex para resposta consciente
Reação de medoO cérebro associa medo a uma imagem visual, som, cheiro ou
sensação tátil sem mediação pelo córtex. Pode-se ter a reação de
medo antes do estímulo
5. Córtex PFvm contextualiza e suprime resposta
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1. Tálamo recebe estímulo e repassa para amídala e córtex visual
medeiam ANSIÓLISE• Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kDa
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p ; p– Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos– Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos– Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria
• Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A– Efeito demorado, 2a linha
Azapironas: Buspirona
Inibição sináptica
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Inibição sináptica
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Azapironas
Ação lenta: início em até 2 semanas
Buspirona• agonista parcial do receptor 5-HT1A
• interage com receptor D2
• metabólito bloqueia receptor no SNC
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• metabólito bloqueia receptor 2 no SNC• menos sedação ou ataxia• menos dependência, sem potencial de abuso• sem interações com álcool e outros sedativos• efeitos adversos:
taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
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ia -taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
Ansitec, Buspar
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Buspirona vs. BZDs e antidepressivos
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Distúrbio Sintomas Tratamentos
Ansiedade generalizada Preocupação excessiva, tensão motora, irritabilidade, dificuldade de dormir…
Distúrbio do pânico Episódios de terror curtos, crises simpáticas, dispnéia…
ISRS, IRSN, BZD, terapiacognitiva/ comportamental
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Síndrome Estresse Pós-Traumático
Após evento extremamente estressante, episódios de medo disparados por lembranças
ISRS, terapia cognitiva/ comportamental
Fobia social Aversão, medo, disparo autônomo em ambientes sociais não familiares
ISRS, BZD, terapiacognitiva/ comportamental
Fobias específicas Aversão, medo, disparo autônomo em situações específicas
terapia comportamental
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ia -situações específicas
Distúrbio Obsessivo-Compulsivo
Obsessões e compulsões recorrentes: obsessões são pensamentos inapropriados que geram ansiedade e compulsões são comportamentos repetitivos na tentativa de aliviar a ansiedade
ISRS, terapia comportamental
ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Uso de ansiolíticos
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-1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%):
Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*,apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,
Classificação da insônia
ICB/
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apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD, inibidores da MAO, moderadores de apetite)
2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%):Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc.
3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a alterações do ritmo diurno:Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.
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Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada
(15-20%)
* Restless leg syndromeA. P. Carobrez - UFSC
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Abordagem não farmacológica:• ir para a cama somente com sono• sair da cama quando não conseguir dormir, retornando
se o sono voltar
Insônia crônica
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se o sono voltar• utilizar a cama somente para dormir ou para atividade
sexual• não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas• limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite• horário regular para dormir• restrição do sono e fazer exercícios moderados durante
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ço dia
• quarto com temperatura adequada e silencioso• massagem e redução das tensões
A. P. Carobrez - UFSC
Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta - insônia
Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência - insônia
Ciclo do sono normal
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Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial
Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo
- Terror noturno e sonambulismo
Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia
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Estágio REM (25%; freqüências mistas)
- Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos
A. P. Carobrez - UFSC
Hipnóticos (e/ou hipnagógicos)
GABAARSítio dos BZD
• BENZODIAZEPÍNICOS
• ZOLPIDEM, ZOPICLONAIC
B/U
FRJ
Receptor de melatonina
ZOLPIDEM, ZOPICLONA ESZOPICLONA*, ZALEPLOM*
• RAMELTEON*
Receptor deSUVOREXANT* (2015)
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* Não comercializados no Brasil
GABAARSítio próprio• BARBITÚRICOS
Receptor de orexina• SUVOREXANT* (2015)
Atividade dos NTs no sono e vigília
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Alvos de ação GABAérgica na insônia
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Ciclo sono-vigília
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Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
Efeitos no estado de vigília do idoso
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Farm
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Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
• redução da latência até dormir• aumento do tempo total de sono
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ão NREM• BZD reduzem % REM mas no. de ciclos
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Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
Prop
orçã
REM
NREM
5 2015 2510 30Noites com hipnótico
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• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante, mas pode provocar amnésia• Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h
Zolpidem
ICB/
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Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h• Eficácia comprovada na indução e na manutenção do
sono• Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes
relata pouca sedação diurna• Interação com inibidores
de CYP3A4
1,5 h
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Zopiclona• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):
• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante
ICB/
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• Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h• Não altera ciclo REM/não-REM• Sedação mínima após 4 horas• Gosto metálico ou amargo• Pouco rebote/abstinência
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• Abuso e dependência dos sedativos “Z” parecem estar aumentando
Zaleplom• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):
• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia
ICB/
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• Hipnótico de ação ultra-curta• Pode ser usado no meio da noite• Sedação mínima após 4 horas• Indisponível no BR
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Regulação do ciclo circadiano
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glândula pineal
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Metabolismo da melatonina
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Farm
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Hipnóticos relacionados à melatonina
Ramelteon
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• agonista de receptores MT1 e MT2• ações nos núcleos supraquiasmáticos
– controle do ciclo circadiano• absorção rápida, Tmax 30 min, t1/2 1,5 h
i t õ / i ibid d CYP1A2 ( fl i
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ia -• interações c/ inibidores de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,
ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol)• pouca tolerância, pouco rebote ou abuso• indisponível no BR
Antagonistas de orexina (hipocretina)
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Orexinas A e BReceptores
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Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126
Mantêm estado de alerta, vigília
Receptores OX1R e OX2R
Suvorexant• Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e
OX2R: inibe o estado de vigília• Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h,
T de 2 h metabolismo por CYP3A4
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Tmax de 2 h, metabolismo por CYP3A4• Aumenta sono REM e não-REM• Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar)• Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia,
alucinações hipnagógicas• Pouco rebote/abstinência?
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ia -Pouco rebote/abstinência?
• Recém lançado nos EUA• BELSOMRA® (2015)
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Fitoterápicos (exemplos)
• Passiflora spp. (maracujá)• sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos
• Valeriana officinalis (valeriana)• sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia
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• Hypericum perforatum (erva de S. João)• antidepressivo com eficácia comprovada• aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina)• várias interações medicamentosas
Riscos do uso de hipnóticos
Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850