Medición de Tamaño de Partículas por Difracción de Luz ... · Definiciones y principios de la Difracción Experimento de Young de la doble rendija n: Orden de difracción : Longitud

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Webinar Horiba

Oscar Quattrocchi ‐Mayo 2020 1

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Medición de Tamaño de Partículas por Difracción de Luz Laser Estática

Modelo Clásico y Nuevos Conceptos para la Validación de Procedimientos

HORIBA ScientificCaracterización de Partículas

Oscar Quattrocchi

Mayo 21 de 2020

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Resultados de Difracción para el tamaño de partículas


0 .0 2 5 .0Distribución de Tamaño de Partícula (µm)

Mediana d0.5

50% de partículas debajo de este diámetro


Sensible a partículas pequeñas

Resultados de Difracción para el tamaño de partículas

Medianad0.1

Medianad0.9

D[3,2] D[4,3] Sensible a partículas grandes


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es inversamente proporcional al diámetro de la partículasen = n /d

Definiciones y principios de la DifracciónExperimento de Young de la doble rendija

n: Orden de difracción: Longitud de ondad: Distancia entre rendijas: Ángulo de difracción

es inversamente proporcional a la distancia entre rendijassen = n /d


Partículas GrandesAngulo pequeñoAlta intensidad

Partículas PequeñasAngulo grandeMenor intensidad

Definiciones y principios de la Difracción

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ReflexiónRefracción

Absorción

Difracción

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300 20050

Definiciones y principios de la Difracción

Modelo de Fraunhoffer

Modelo de Mie SENS

OR nk


Segregación del Material

Muestreo

Tamaño de Partícula

Preparación de muestra

Extracción de muestra

Error Instrumental

Error %

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Métodos usuales de muestreo• Espátula• Cono y cuarteo• Canales de división• Mesa divisora• Divisor rotativo• Robador

Muestreo


Surfactantes y estabilizadores de Uso Habitual

SURFACTANTES1. Photo-Flo 200 - no-iónico (humectante ® Kodak)2. Igepal CA630 (ANTES Nonidet P40)3. Darvan C - aniónico o catiónico4. Span 85, Span 805. Daxad - 236. Tween 80, Tween 207. Tritón X100, Tritón XL80N8. Surfinol9. Polidadmacs (polielectrolitos)10. Dioctil sulfosuccinato de sodio

Dispersantes habituales1. AGUA2. Alcohol isopropílico3. Glicerina / agua4. Etilenglicol / agua5. Hexano o Heptano6. Tolueno7. Metil-etil cetona8. Aceite de Silicona

ESTABILIZADORES1. Hexametafosfato de sodio2. Pirofosfato de sodio

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Factores• Dispersantes• Surfactantes• Velocidad agitación• Velocidad circulación• Ultrasonido


Factores• Transmitancia• Índice de refracción• Coeficiente de extinción

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Típicamente, la validación de un procedimiento se puede determinar por la

evaluación de su especificidad, linealidad, rango, exactitud, precisión y robustez.

En el análisis del tamaño de partículas por difracción de luz láser no aplica la

especificidad, según la definición de la ICH, y no es posible discriminar los

diferentes componentes en una muestra, ni discriminar entre aglomerados y

partículas dispersas a menos que se complemente adecuadamente con técnicas

microscópicas. No se puede aplicar a este procedimiento la exploración de una

relación lineal entre concentración y respuesta o un modelo matemático de

interpolación. Más que evaluar la linealidad, este método requiere la definición de

un intervalo de concentración dentro del cual el resultado de las mediciones no

varíe significativamente.

Validación USP <429> (armonizado)


Las concentraciones por debajo de ese intervalo producen un error debido a la

deficiente relación señal-ruido, mientras que las concentraciones por encima de

ese intervalo producen un error debido a la dispersión múltiple. El rango depende

principalmente del hardware del instrumento. La exactitud se debe confirmar a

través de una apropiada calificación del instrumento y de una comparación con un

análisis microscópico, mientras que la precisión se puede evaluar por medio de

una determinación de repetibilidad.

La repetibilidad que se consiga con el método depende principalmente de las

características del material (molido o sin moler, robusto o frágil, ancho de la

distribución de su tamaño, etc.) mientras que la repetitividad requerida depende

del propósito de la medición.

Validación USP (armonizado)

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No es posible especificar límites obligatorios en este capítulo puesto que la

repetitividad (diferentes preparaciones de la muestra) puede variar

apreciablemente de una sustancia a otra. Sin embargo, una buena práctica

consiste en aspirar a criterios de aceptación para repetitividad, tales como % RSD

≤ 10% [n = 6] para cualquier valor central de la distribución (p.ej., para d50). Los

valores a los lados de la distribución (p.ej., d10 y d90) serán sometidos a criterios de

aceptación menos estrictos, como % RSD ≤ 15% [n = 6]. Por debajo de 10 mm,

estos valores deben duplicarse.

La robustez se puede analizar durante la selección y optimización de los medios y

fuerzas de dispersión. El cambio de la energía dispersante se puede monitorear

por el cambio en la distribución del tamaño de las partículas.

Criterios de Aceptación


Implementación de ciclo de vida y QbDQbD es una aproximación holística al desarrollo de un producto

La premisa fundamental de QbD es que la calidad puede ser diseñada dentro de un proceso a través de la implementación sistemática de estrategias de optimización, a partir del entendimiento de la respuesta del sistema de calidad a una serie de factores, y el uso de estrategias de control para asegurar la calidad en forma continua.

Nuevos pensamientos

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Materiales

ProductoQCA: SPECS

Maquinas

Manufactura

Concepto Global

ICH Q8-2009 Pharmaceutical developmentICH Q9-2005 Quality Risk ManagementICH Q10-2008 Pharmaceutical Quality SystemICH Q11-2011 Development and manufacture of drug substances

(chemical entities and biotechnological/biological entities)ICH Q12-2017 Technical and regulatory considerations for

pharmaceutical product lifecycle management

Reactivos

Resultado Reportable QCA: TMU

Sistemas

Procedimiento


PROCESOENTRADAS SALIDAS

Factores Controlables

Factores Incontrolables Definición de ATP

ATP- Determinación del tamaño de partícula en [material] en un rango entre [… y … µm] con una incertidumbre no mayor de [… %]

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ParticulaTamañoonDistribuci

OPERADOR

GLP

MICROSCOPIA

CALIFICACION

RANGO

MEDICION

DISPERSION

MUESTREO

segregacion

amplitud disp

tamaño particula

estabilizadores

tensioactivo

agua-organico

indice refraccioncoef extincion

ultrasonidocirculacion

agitaciontransmitancia

3 nm-8 um

0.01-3000 um

1-600 um

Exactitud

Precision

tamañoverificacion

verificacion US

morfologia part

21CFR11

SOP

Conocimiento

Entrenamiento

Diagrama de Ishikawa para Difraccion de Luz Láser Estático

Brainstorming de atributos de calidad y parámetros de proceso


DoE

Respuesta DoE Medición dp D[4,3], d50, d90, d10.Span

Factores DoE TransmitanciaVelocidad agitaciónVelocidad circulaciónTiempo ultrasonido

Niveles DoE Transmitancia 90-98Velocidad agitación 1-8Velocidad circulación 1-8Tiempo ultrasonido 0-60

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DoE2 niveles2 factores

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223= 8.388.608 pruebas

Combinaciones del Análisis factorial niveles factores2 factores (A y B)

2 niveles (0 y 1)Diseño factorial completo: 4 pruebas

A1B1A0B0A1B0A0B1

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Principio de Pareto


Análisis de Riesgos223= 8.388.608 pruebas

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Análisis de Riesgos



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Seguimiento durante el ciclo de vida

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Conclusiones

La incorporación de los principios de QbD al desarrollo y validación de procedimientos analíticos busca mejorar y consolidar el conocimiento del método, mediante el análisis multivariado de los factores que intervienen en el proceso del análisis para comprender su efecto individual y combinado sobre la calidad del resultado, a la vez que promueven el control periódico y sistemático del procedimiento para mantenerlo en estado de control, y promover la mejora continua.


Muchas Gracias

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