Médicaments en psychiatrie et eﬀets indésirables ... Hydroxyzine Prégabaline Efoxine RESEAUPIC Dijon, le 15 Septembre 2016 12 ... Sulpiride Tiapride 15/09/2016 RESEAUPIC Dijon,

Médicamentsenpsychiatrieeteffetsindésirableshématologiques

DrAnneDautricheCentreRégionaldePharmacovigilancedeBourgogne

RESEAUPICDijon,le15Septembre2016 1

Sommaire

•  Contexte•  Classesmédicamenteusesetprofild’effetsindésirableshématologiques

•  CasparMculiers•  VosobservaMonscliniques•  Conclusions


Contexte•  Effetsindésirablesdesmédicaments(EIM)fréquents•  Hospitalisa7onsdans3,2à3,6%descas1,2•  AVKlesplussouventimpliqués•  Environ30%decesEIMsontévitables3•  AnomalieshématologiquesraresmaisEIMpoten7ellement

grave4•  Granulopéniessemblentleplussouventresponsablesdes

décès•  U7lisa7ondespsychotropesenFrance:l’unedesplusélevée

enEurope51Pouyanneetal.2000;2EtudeEMIR.2007;3RegionalCentersofPharmacovigilance.19994GalbaudduFortetal.1998;5Synthèsedel’experMsecollecMvedel’INSERM.2012

1Lazarouetal.JAMA1998,2Zedetal.CMAJ2008,3Montastrucetal.Therapie1997,4Synthèsedel’experMsecollecMvedel’INSERM.2012,5GalbaudduFort.Encephale.1998


BilanCRPV

•  En2015:1556casd’EIM•  12cas/1556d’EIMhématologiques+saignementsconcernentmédicamentsuMlisésenpsychiatrie

-6casd’ageinteshématologiques:thrombopénie(3);agranulocytose(2);pancytopénie(1)-6casdesaignements:épistaxis(3);rectorragie(1);hémorragiecérébrale(2)

dont3avecanMcoagulantsouanMagrégantsplaquegaires

•  Médicamentsimputés:anMdépresseurs(9);anMpsychoMques(3);normothymiques(2)


Profildetoxicitéhématologique

•  Matériel-  RésumédesCaractérisMquesduProduit(Vidalélectronique)-  DrugDex®-Micromedex–ThomsonReuters-  Hématoxhgp://www.biourtox.com/Mediquick7/index.cfm

•  Méthode-  ConsultaMonen09/2016desbasesdedonnées:lignéerouge,

lignéeblanche,lignéeplaquegaire,saignements/hémorragies-  ClassificaMondanstableauxseloncodecouleurBiendécritPlusoumoinsdécritNondécrit



An7dépresseursimipraminiques

Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire

SaignementsHémorragies

Amitriptyline

Amoxapine

Clomipramine

Dosulépine

Doxépine

MaproMline

Trimipramine

IMAOsélec7fAMoclobémide


An7dépresseursISRS


Saignementhémorragie

Citalopram RisquedesaignementsInterférenceavecsérotonineplaqueHairePharmacoepidemiolDrugSaf2015JClinPsychopharmacol2013

Escitalopram

FluoxéMne

Fluvoxamine

ParoxéMne

Sertraline PancytopénieAplasiemédullaire


An7dépresseursIRSNA


SaignementHémorragie

DuloxéMne Risquedesaignements

Milnacipran

Venlafaxine


An7dépresseursAutres



AgomélaMne

Miansérine AgranulocytoseDélaid’appariMon12à60jours

Mirtazapine

TianepMne

Millepertuis


Anxioly7quesBZD



Clorazépate

Diazépam

Bromazépam

Prazépam

Nordazépam

Oxazépam

Lorazépam

Clobazam

CloMazépam

Loflazépate

Alprazolam


Anxioly7quesAutres



Buspirone

Hydroxyzine

Prégabaline

EMfoxine


Hypno7ques Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire


Mélatonine

Doxylamine

ProméthazinePhénothiazine

AlimémazinePhénothiazine

Loprazolam

Lormétazépam

Estazolam

Zolpidem

Zopiclone

15/09/2016


Neurolep7quesBenzamides



Amisulpride

Sulpiride

Tiapride

15/09/2016


Neurolep7quesButyrophénones



Pipampérone

Halopéridol

15/09/2016


Neurolep7quesDiazépinesOxazépines



Clozapine AgranulocytoseEosinophilie

Loxapine

QuéMapine îHb NeutropéniesévèreDélai:2moisNondose-dpt


Neurolep7quesPhénothiazines



Chlorpromazine AgranulocytoseDélai:4à10semainesNondose-dpt

Propériciazine

Lévomépromazine

PipoMazine

Cyamémazine

Fluphénazine


Neurolep7queThioxanthènes



Zuclopenthixol

FlupenMxol


Autresneurolep7ques



Aripiprazole

Palipéridone

Pimozide

Rispéridone


Normothymiques Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire


Carbamazépine AgranulocytosePseudolymphomeAplasiemédullaireCIsihypoplasiemédullaireEosinophilie

Divalproatedesodium

ThombopénieDose-dpte

Anomaliesdelacoagula7on

Lamotrigine

Lithium Leucocytose

Olanzapine LeucopénieNeutropénie

CasparMculiers

•  Clozapineetagranulocytose•  Lithiumethyperleucocytose•  AnMpsychoMquesetpseudoneutropénie•  AcidevalproïqueettroublesdelacoagulaMon•  DRESSsyndrome•  InteracMonsmédicamenteuses


Clozapineetagranulocytose•  Agranulocytosegénéralementréversiblemaisparfoisfatale(sepMcémie)1•  IncidencecumuléedansleregistreduRoyaume-Uni:0,78%•  Environ70%descasaucoursdes18premièressemainesdetraitement•  Mécanismes:effettoxiquedirectet/ouàmédiaMonimmuneetfacteurs

généMques•  Surveillancedelanuméra7onleucocytaireobligatoire(dansles10jours

précédentledébutdetraitementpuisunefoisparsemainependantles18premières,puisaumoinstoutesles4semainesau-delàetpendantles4semainesquisuiventl’arrêtcompletoujusqu’àunenormalisaMonhématologique)

•  ArrêtimmédiatsiGB<3000/mm3ounombreabsoludePNN<1500/mm3

•  Contre-indica7ons•  Réintroduc7onaprèsneutropénieouleucopénie?2,3,4,5

1RésumédesCaractérisMquesduProduit;2Huguetetal.2013,3Prokopezetal.2016,4Simonetal.2016,5MemduhaAydinetal.2016


Lithiumethyperleucocytose


•  Fréquenteencoursdetraitementparlithium•  Délaid’appari7on:dequelquesjoursàquelquesmoisaprèsledébutde

traitement•  AdosethérapeuMque•  NesemblepascorréléeauxconcentraMonsplasmaMquesenlithiummais

concentraMonsériquemimimumde0,4mmol/lrequise1,2•  ElévaMondesPNN,PNEetparfoisdesmonocytes•  Mécanismes:sMmulaMondirectedescellulessouches,augmentaMondela

producMondesgranulocytes3,sMmulaMondescytokines,redistribuMondesleucocytesdémarginés,augmentaMondelaproducMondecorMsol

•  Evolu7onfavorableàl’arrêt•  UMliséepourtraiterdesleucopéniesduesàdifférentespathologiesetde

causeiatrogène4:praMquerareetcontroversée

1Blieretal.1998;2MemduhaAydinetal.2016;3ErichDieterHager.2002;4Papetetal.2004

AnMpsychoMquesetpseudoneutropénie

•  Varia7onsethniquesetdiurnesimportantesdunombredesneutrophilescirculants:«pseudoneutropenia»1

•  Amplifica7ondecesvariaMonsdiurnesparlaclozapine2etaussirapportéeavecrispéridone

•  PseudoneutropéniemaMnaleneprédisposepassystémaMquementàlasurvenued’agranulocytose2

•  Mécanisme:effetsurproducMonendogènedescytokineshématopoïéMques

•  ContrôledenuméraMonaprèsunminimumde2heuresaprèsleréveilvoireà14heures4avantarrêtdeclozapineourispéridone

McKee.20111;Esposito.20032,20053;Singh.20094


AcidevalproïqueettroublesdelacoagulaMon

•  Hémorragiesfréquentes1

•  Thrombopéniesfréquentes•  Rarediminu7ond’aumoinsunfacteurdelacoagula7on,testsde

coagulaMonanormaux(allongementdutempsdeprothrombine,allongementdutempsdecéphalineacMvé,allongementdutempsdethrombine,augmentaMondel’INR)

•  Ligérature:baissedufacteurVII,déficitenfacteurVIII,déficitenfacteurVonWillebrand…

•  Recommanda7ons1:«examenhématologique(NFSincluantplaqueges,tempsdesaignementetbilandecoagulaMon)àréaliserpréalablementautraitement,puisà15joursetenfindetraitementainsiqu’avantuneintervenMonchirurgicaleetencasd’hématomesoudesaignementsspontanés»

1RésumédesCaractérisMquesduProduit


SyndromedeDRESS

•  «DrugReacMonwithEosinophiliaandSystemicSymptoms»=Sdd’hypersensibilitémédicamenteuse

•  PlusieurscritèresdiagnosMc:-  Hyperéosinophilie/lymphocyteshyperbasophiles-  Aumoins2ageintesviscérales(incluantlapeau)

èadénopathies,hépaMte,pneumopathieintersMMelle,néphropathie,périoumyocardite

-  Fièvre-  EvoluMonlente(>2semainesaprèsarrêtdumédicament)-  RéacMvaMonvirale(HHV6++,EBV,HHV7,CMV)


SyndromedeDRESS•  Principauxmédicamentsencause:-  An7convulsivants(phénobarbital,carbamazépine,acidevalproïque)-  Allopurinol-  Minocycline…•  Délaidesurvenue:3semaines–3mois(parfoisplus

courtsidéjàdonné,parfoispluslong)•  EvoluMonlongueaprèsl’arrêt,phénomènederebond

(arrêtdescorMcoïdes?)•  SensibilisaMonparlasuiteàd’autresmédicaments?•  AgenMonaubiaisprotopathique=médicamentsdonnés

pourlespremierssignesdeDRESS(amoxicillinepourpharyngitefébrile:rechercherautremédicamentprisdanslessemainesprécédentes)


InteracMonsmédicamenteuses•  InteracMonspharmacodynamiquesClozapine+carbamazépineèrisquedemajoraMondeseffetshématologiquesgraves(associaMondéconseillée)•  InteracMonspharmacocinéMquesInhibiteurspuissantsduCYP3A4+quéMapineì  quéMapine(contre-indicaMon)

Rispéridone+paroxéMneoufluoxéMne:ìfracMonacMvedelarispéridone(précauMond’emploi)Ciprofloxacine+clozapine:ìclozapineavecrisquedesurdosage(précauMond’emploi)

ThesaurusdesinteracMonsmédicamenteusesANSM


VosobservaMons•  MadameG.,87ans•  Antécédents:ulcèregastro-intesMnal,hypertensionartérielle,emboliepulmonaireetAIT

•  Traitementhabitueldepuis2010:fluindione,risédronatemonosodique,oméprazole,alprazolam,prednisone

•  Le04mai2016:débutdeparoxé7nepourunsyndromedépressif,biologienormale

•  Le30mai2016:méléna,INR>10•  Arrêtdeparoxé7ne,évoluMonfavorableetsansséquelle


Historiquemédicamenteux


Mécanismes

→Interac7onentreuninhibiteursélecMfdelarecapturedelasérotonine(paroxé7ne)etunanMvitamineK(fluindione)3mécanismes:•  InhibiMondelafoncMonplaquegairepardiminuMondutauxdesérotoninesanguin

•  CompéMMonauniveaudusitedeliaisonàl’albumine•  InhibiMonducytochromeP4502C9,cytochromeresponsabledumétabolismedesAVK

èPE:contrôleplusfréquentINR


VosobservaMons•  MonsieurR.,74ans•  Antécédents:greffecardiaque,insuffisancerénale,

cholécystectomie•  Traitementhabituel:ciclosporine,mycophénolatemoféMl,

fluindione,furosémide,buflomédil,prednisolone,pravastaMne

•  Débutdemiansérinepoursyndromedeglissement•  6joursplustard:NFS+Pnormale•  25joursplustard:130PNN/mm3(1800-7500),RASpar

ailleurs•  Arrêtdemiansérine,isolementprotecteur(paMent

apyréMque),facteurdecroissanceG-CSF•  Remontéerapidedesneutrophilesà2700/mm3en3jours




VosobservaMons•  Miansérine=anMdépresseurtétracycliqueavecpropriétés

anxiolyMquesetsédaMves•  EIhématologiqueàtypedeleucopénieet

d’agranulocytose(<500/mm3)•  Mêmeàdosethérapeu7que•  Leplussouventdansles12à60joursaprèsledébutd’un

traitement•  Sujetsâgésplusàrisque•  Plusieursmécanismes:toxicitémédullairedirecteou

mécanismepériphériqueimmunologique•  Recherchedesignesinfec7euxtypefièvre…etcontrôle

hémogramme


VosobservaMons•  MonsieurP,33ans•  Antécédents:psychoserésistanteàolanzapine,rispéridone,

quéMapineetaripiprazole,syndromedépressifavecTS•  Traitementhabituel:cyamémazine,lorazépam,tropatépine

àlademande•  Le20mars2015:débutdeclozapine100mgx3maMnetsoir

etvenlafaxine75mgx3•  Le29juin2015:angine,fièvre,biologie:agranulocytose•  Arrêtdeclozapine,poursuitevenlafaxine,cyamémazineet

lorazépam•  Facteurdecroissance(lénograsMm),anMbioMque,isolement•  EvoluMonlentementfavorable




QuesMon:peut-ondébuterhalopéridolouamisulpride?

•  Halopéridoletamisulpride:paslesplushématotoxiques

•  PasderéacMoncroisée•  Pasdecontre-indicaMonàdébuterhalopéridolouamisulpridesoussurveillanceclinique(fièvre,infecMon)etbiologique


Conclusions•  Etsic’étaitlemédicament?•  Médicamentslesplushématotoxiques:-  Normothymiques:carbamazépine,acidevalproïque-  NeurolepMques:clozapine,olanzapine,qué7apine,

chlorpromazineèagranulocytose,numéraMon-  AnMdépresseurs:miansérineetagranulocytose,ISRSetIRSNAetrisquedesaignement

•  Recherchersymptômesévocateursd’uneinfecMon(fièvre,angine,stomaMte…)ènuméraMon

•  Eosinophilie:penserausyndromedeDRESS•  InteracMonsmédicamenteuses:Ypenseraussi!


LeCentredePharmacovigilancedevotrerégionpeutvousaider!

CRPVdeBourgogneDulundiauvendredi8h-18hTel:03-80-29-37-42Fax:03-80-29-37-23Courriel:[email protected]


MercidevotreagenMon


Médicaments en psychiatrie et eﬀets indésirables ... Hydroxyzine Prégabaline Efoxine RESEAUPIC Dijon, le 15 Septembre 2016 12 ... Sulpiride Tiapride 15/09/2016 RESEAUPIC Dijon,

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