Medizinische Biophysik Stephan Scheidegger ZHAW School of Engineering
Medizinische Biophysik
Stephan ScheideggerZHAW School of Engineering
Modelle in der medizinischen Biophysik
Inhalt
Teil A Systembiophysik(Kapitel 1-4)Teil B Strahlenbiophysik(Kapitel 5-8)
RO
ENTG
ENTE
CH
NIK
STR
AHLE
NBI
OLO
GIE
GR
UN
DLA
GEN
RA
DIO
LOG
IE
STR
AH
LEN
PH
YSI
K
Grundlagen der Systembiophysik (Teil A)
• Populationsmodelle• Biologische
Regelkreise• Bio- /
Pharmakokinetik• Pharmakodynamik
RO
ENTG
ENTE
CH
NIK
STR
AHLE
NBI
OLO
GIE
GR
UN
DLA
GEN
RA
DIO
LOG
IE
STR
AH
LEN
PH
YSI
K
Systems Biophysics – Systems Medicine – a Landscape
Clinical observations
clinical trialsExperimentsIn vivo
ExperimentsIn vitro
ExperimentsIn silico
Data
Concepts:Illness, diseaseBody as mechanismCompartmentsLife as processemergence
Math. Models:Events, MCStatistic mechanicalCompartmental(neuronal) networksSpatio-tempral
Theory:Physiology, PathophysiologySystems theory of- Cancer- Immune system- …
1. Mathematische Beschreibung des Wachstums
Grundidee zur Beschreibung von einfachen Populationsmodellen: Bilanz von Raten
dN Ndt
dN Geburtenrate Sterberatedt
Lineares und exponentielles Wachstum
Lineares Wachstum• Lösung für Anzahl
Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Gerade
/ .N dN dt const
Lineares und exponentielles Wachstum
Lineares Wachstum• Lösung für Anzahl
Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Gerade
/ .N dN dt const
0( )N t t N
Lineares und exponentielles Wachstum
exponentielles Wachstum
• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion
dN Ndt
Lineares und exponentielles Wachstum
exponentielles Wachstum
• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion
dN Ndt
ln .dN N dt t constN
Lineares und exponentielles Wachstum
exponentielles Wachstum
• Lösung für Anzahl Individuen / Zellen N= N(t) ist eine Exponentialfunktion
dN Ndt
ln .dN N dt t constN
0( ) tN t N e
222
0
( ) ln 22 TN T e TN
andere Wachstumsmodelle
Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich
dN Ndt
andere Wachstumsmodelle
Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich
dN Ndt
0.5 0.50.5 2 .dN N dN N dt t const
N
andere Wachstumsmodelle
Wachstum z.B. nur in der Randzone einer ebenen Kultur möglich
dN Ndt
0.5 0.50.5 2 .dN N dt N dt t const
N
2
0( ) 2N t t N
Wachstumsmodelle mit Sterberate
: Wachstumskoef-fizient
: Koeffizient für Sterberate
( )dN N N Ndt
Wachstumsmodelle mit Sterberate
: Wachstumskoef-fizient
: Koeffizient für Sterberate
( )dN N N Ndt
( )0( ) tN t N e
Begrenztes Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
dN Ndt
Begrenztes Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
dN Ndt
1 ln .dN N t constN
Begrenztes Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
dN Ndt
1 ln .dN N t constN
*.tN e const
Begrenztes Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
dN Ndt
1 ln .dN N t constN
*.tN e const
*0( 0) / .N t N const
*0. /const N
Begrenztes Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
dN Ndt
1 ln .dN N t constN
*.tN e const
*0( 0) / .N t N const
*0. /const N
0( ) tN t N e
Begrenztes Wachstum
GleichgewichtdN Ndt
0 eqN
Begrenztes Wachstum
GleichgewichtdN Ndt
0 eqN
/eqN
logistisches Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
2NNdtdN
02 eqeq NN
logistisches Wachstum
: Wachstums-koeffizient
: Koeffizient für Sterberate
2NNdtdN
02 eqeq NN
eqN
logistisches Wachstum
Lösung durch Partial-bruchzerlegung, Separation und Integration
2NNdtdN
dtNN
dN2
logistisches Wachstum
teN
tN)/(
)(0
1.00
0.75
0.50
0.25
20 40 60 80 100
Zeit t / s
N(t)
b = 0.1 = 0.1
c = 0.1 = 0.2
d = 0.1 = 0.4
a = 0.2 = 0.2
Gleichungen des Typus ndN N Ndt
11
n
eqN
10
8
6
4
2
00 20 40 60 80 100
Zeit t / Einheiten U
a
b
N(t)
c
Gekoppelte Systeme
c: Stoff-konzentration
dc Zuflüsse Abflüssedt
Gekoppelte Systeme
c: Stoff-konzentration
dc Zuflüsse Abflüssedt
1 2( )refdc k c c k Ndt
( )dN c Ndt
2012
11)/(
)(
cec
Gekoppelte Systeme
c: Stoff-konzentration
dc Zuflüsse Abflüssedt
1 2( )refdc k c c k Ndt
( )dN c Ndt
2
1
2*
12
1
2)/()(
1
cec
Gekoppelte Systeme
4
2
0
-2
-4
0.5 1.0c / AU
0.0
(c)
/ tim
e-1
c / AU
1.00
0.92
0.84
1.0 2.0t / U
0.0
c(t)
/ AU
1600
800
1.0 2.0t / U
0.0
N(t)
Gekoppelte Systeme
8000
4000
1.0 2.0t / U
0.0
N(t) a
b
c
Konkurrenzmodelle
Zwei konkurrienede Populationen (Anzahl N1 und N2)
1221222
2112111
NNNdt
dN
NNNdt
dN
2.0
1.5
1.0
0.5
Zellz
ahl N
i / 1
03 Zel
len N1(t)
N2(t)
a)
6.4
4.8
3.2
1.6
Zellz
ahl N
i / 1
03 Zel
len
Zeit t / U
N1(t)N2(t)
b) 20 40 60 80 10000
Zeit t / U
20 40 60 80 10000
1.00
0.75
0.50
0.25
Zellz
ahl N
i / 1
03 Zel
len
N1(t)N2(t)
c)Zeit t / U
20 40 60 80 10000
Konkurrenzmodelle
Koexistenz und Gleichgewicht
1221222
2112111
NNNdt
dN
NNNdt
dN
0
0
1212
2121
eq
eq
N
N
21
11
12
22
eq
eq
N
N
Konkurrenzmodelle
… mit Selbsthemmung
122122222
211211111
)(
)(
NNNNdt
dN
NNNNdt
dN
2.0
1.5
1.0
0.5
Zellz
ahl N
i / 1
03 Zel
len N1(t)
N2(t)
a)Zeit t / U
40 80 120 160 20000
Konkurrenzmodelle
Räuber-Beute bzw. Lotka-Volterra- Modell
N: Anzahl RäuberM: Anzahl Beutetiere
NMMMdt
dM
MNNdtdN
NMMM
MNN
)(
160
120
80
40
Zellz
ahl N
i / 1
02 Zel
len
N(t)M(t)
a) Zeit t / U
20 40 60 80 10000
480
360
240
120
Zellz
ahl N
i / 1
02 Zel
len
N(t)M(t)
b)Zeit t / U
20 40 60 80 10000
Zeit t / U
440
330
220
110
Zellz
ahl N
i / 1
02 Zel
len
N(t)M(t)
c)Zeit t / U
20 40 60 80 10000
Räuber-Beute bzw. Lotka-Volterra- Modell
Phasendiagramm
Anzahl Raubtiere N(t)
Anza
hl B
eute
tiere
M(t)
120
60
00 640320
Verallgemeinerung: Rosenzweig-Mac Arthur – Modell
),()(
),(
MNhMfdt
dM
NMhkNdtdN
N
Modellierung von Epidemien:Kermack-McKendrick- Modell
S: SusceptibleI: InfectedR: Geheilt und Imun
dS SIdt
dI SI Idt
dR Idt
( ) ( ) ( )S t I t R t N
Erweiterung des Kermack-McKendrick-Modell
S: SusceptibleI: InfectedR: Geheilt und Imun
( ) ( ) ( )S t I t R t N
dS SI Sdt
dI SI Idt
dR I Sdt
Tumorinduktion und Tumorprogression
N: normale Epithelzellen
A: Adenom-Zellen
C: Carcinom-Zellen
( )
( )
N N NA
NA A A AC
AC C
dN N N Ndt
dA N A A Adt
dC A Cdt
Spatio-temporale (verteilte) Modelle
Anzahl Dichte
Gradienten bestimmen räumliche Flüsse
dNndV
/( ) /
/
n xgrad n n n y
n z
( , , , )n n x y z t
Spatio-temporale (verteilte) Modelle
Stoffe: Konzentration c
Gradienten bestimmen räumliche Flüsse
( , , , )n n x y z t
/( ) /
/
c xgrad c c c y
c z
Diffusionsprozesse bei Populationen
dV dx dy dz
)/( dzdydtdNjx
dxxj
xjdxxj xxx
)()(
dzdydxxjx )(dzdyxjx )(
Diffusionsprozesse bei Populationen
dzdyxjx )(
dxdydzzjz )(
dzdyxjx )(
dzdydxzj
yj
xj
dxdydzzj
dzdxdyyj
dzdydxxj
tN
zyx
zyx
dzdydxxjx )(
Diffusionsprozesse bei Populationen
)(/
dzdydxdNdVdNn
)( jdivjzj
yj
xj
dtdn zyx
Diffusionsprozesse bei Populationen
)(/
dzdydxdNdVdNn
)( jdivjzj
yj
xj
dtdn zyx
)),,(),,,(),,,((),,( zyxjzyxjzyxjzyxj zyx
Diffusionsprozesse bei Populationen
)(/
dzdydxdNdVdNn
)( jdivjzj
yj
xj
dtdn zyx
)),,(),,,(),,,((),,( zyxjzyxjzyxjzyxj zyx
),,,( tzyxn ),,,( tzyxj
Fick’sches Gesetz
),,,( tzyxn ),,,( tzyxj
)(ngradknkj
Fick’sches Gesetz
),,,( tzyxn ),,,( tzyxj
)(ngradknkj
xnkjx
ynkj y
znkjz
Fick’sches Gesetz
),,,( tzyxn ),,,( tzyxj
)(ngradknkj
xnkjx
ynkj y
znkjz
2
2
2
2
2
2
zn
yn
xnk
dtdn
Spatio-temporales Populationsmodell
n: ZelldichteOrt ( , , )dn n x y t
dt ( , )r x y
Spatio-temporales Populationsmodell
( , , )dn n x y tdt
0
( , , ) ( , ,0)
( , ,0) ( )
t
t t
n x y t dx dy n x y e dx dy
n x y dx dy e N e N t
Spatio-temporales Populationsmodell
Erweiterung auf Diffusion
nyn
xnk
dtdn
2
2
2
2
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Numerische Integration( , )dN f N t
dt
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Numerische Integration( , )dN f N t
dt
( , )N f N tt
( , )N f N t t
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Numerische Integration( , )dN f N t
dt
( , )N f N tt
( , )N f N t t
0 0 0( ) ( , 0)N t N N N f N t t
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Numerische Integration( , )dN f N t
dt
( , )N f N tt
( , )N f N t t
0 0 0( ) ( , 0)N t N N N f N t t
( ) ( ) ( )( ) ( ( ), )
N t N t t N t tN t t f N t t t t t
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Vorsicht numerische Fehler!
10
8
6
4
2
00 20 40 60 80 100
Zeit t / Einheiten U
N(t)10
8
6
4
2
00 20 40 60 80 100
Zeit t / Einheiten U
N(t)
10
8
6
4
2
00 20 40 60 80 100
Zeit t / Einheiten U
N(t)10
8
6
4
2
00 20 40 60 80 100
Zeit t / Einheiten U
N(t)
(a) (b)
(c)
(d)
Computersimulation kompartimentaler Modelle
Graphische Modelleditoren
SpeicherSpeichergrösse NAnfangswert N(t=0)Fluss
Wirkpfeile(=Verknüpfung)
Parametera
Tumor cellsN1
lethally damagedtumor cells N2
ECE1
lethally damaged EC E2
kinetic model for transient dose describing growth inhibition
kinetic model for transient dose describing cellular repair of tumor cells
kinetic model for transient dose describing cellular repair of EC
oxygenationpO2
kNres
VN
VE kEres
E E
Nox Nox
ein Beispiel …
ein Beispiel (BM-Flow-chart
Frequenz-Analyse
Numerische Integration bei Fourier-Transformation
1
0 )sin()cos(21)(
nnn tnbtnaatf
dttntfT
b
dttntfT
a
T
n
T
n
0
0
)sin()(2
)cos()(2
Frequenz-Analyse
Grundidee zur FT
dttntfT
b
dttntfT
a
T
n
T
n
0
0
)sin()(2
)cos()(2
2
1
)()(x
x
dxxgxfc
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
0 1 2 3 4 5 6 7
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
0 1 2 3 4 5 6 7
Beispiel zur Frequenz-Analyse
Beispiel zur Frequenz-Analyse
Beispiel zur Frequenz-Analyse
00.010.020.030.040.050.060.070.080.09
0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 MN
Freq
u.