Instituto de Oftalmología Conde de Valenciana, IAP “Mecanismos causales en retinopatía diabética: oportunidades de intervención ” D ra. Aida Jiménez Corona Dr. David Rivera de la Parra
Instituto de Oftalmología
Conde de Valenciana, IAP
“Mecanismos causales en retinopatía diabética: oportunidades de
intervención”
Dra. Aida Jiménez Corona
Dr. David Rivera de la Parra
“Retinopatía Diabética: Mecanismos
causales y opciones de tratamiento ”
Dr. David Rivera De La Parra
Dr. Enrique O Graue-Hernández
Instituto de Oftalmología
Fundación Conde de
Valenciana, IAP
• Retinopatía diabética (RD)
• Edema macular (EM)• Catarata
• Glaucoma neovascular
• Epiteliopatía diabética
• Estrabismo paralítico
• Neuropatía óptica isquémica
• Síndrome ocular isquémico
• Miopización por hiperglucemia
• Aún se encuentra en estudio
• Desconocida a detalle
• Degeneración neurovascular
• Mecanismos y vías metabólicas propuestos:– Hiperglicemia prolongada altera expresión de genes
– Glicación no enzimática y productos finales de glucosilación avanzada
– Estrés oxidativo y productos finales tóxicos de oxidación
– VEGF y factores de crecimiento
– Receptores de insulina y transportadores de glucosa
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Vía del sorbitol:
• Sorbitol se acumula generando toxicidad
Glucosa Sorbitol Fructosa
Aldosa
Reductasa
(AR)
Sorbitol
Deshidrogenasa
(SD)
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Glicación no enzimatica• Glucosa y Galactosa - unión no
enzimática a proteínas
• Productos de glicación avanzada
• Alteran la función de las proteínas y la célula
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Imagen tomada de http://diseasefreeto100.com/wlhat_n.htm
Protein Kinasa C β• En la DM aumenta el DAG
• DAG VEGF e histamina activan la PKC
• Encargada de mensajeros intracelulares
• Disminuyen el flujo retiniano
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Sasase T Drugs of the future, Drugs Fut 2006, 31(6): 503
VEGF y factores de crecimiento• VEGF
• Factor de crecimiento angiogénico
• Aumenta la permeabilidad vascular
• Producido por las C. de Muller ante hipoxia
Receptores de insulina y transportadores de glucosa• Se han encontrado r-insulina en
pericitos y C. Endoteliales
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Imagen tomada de: http://www.avastin.net/vegf-and-moa/avastin-and-vasculature.html
• Engrosamiento de la membrana basal– Glicosilación y Depósito de colágeno
– Bajo recambio
• Pérdida de los pericitos intraparietales microvasculares– Via del sorbitol ya que hay AR en pericitos
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Imagenes tomada de: Curtis et al. Eye (2009) 23, 1496–1508
Retinopatía diabética (RD)
•Enfermedad crónica, progresiva ypotencialmente causa ceguera, es unaenfermedad de la microvasculatura retiniana,asociada con hipeglicemia prolongada y otrascondiciones asociadas a DM como es lahipertensión arterial.
Edema Macular Diabético (EMD)
•Edema que se desarrolla secundario a laformación de microaneurismas, la ruptura de labarrera hemato-retiniana, aumento de lapermeabilidad vascular y fuga de fluido yexudados lipídicos.
Royal collage of Ophthalmologist, Diabetic retinopathy guidelines 2012.Scott IU et al Diabetes and Ocular disease. AAO, Oxford Univesity press 2010
• 2 principales alteraciones
retinianas
Royal collage of Ophthalmologist, Diabetic retinopathy guidelines 2012.
Oclusión vascular
Fuga vascular
• Retinopatía proliferativa: Intento aberrante de aliviar la hipoxia
– Retina hipóxica produce VEGF y otros (IGF1, IGF2, PDGF y TNF α)
– Neovasos crecen
– Rodeados por celulas gliales que no permiten formación de zonula occludens.
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
• Retinopatía proliferativa: Intento aberrante de aliviar la hipoxia
– Tejido fibrovascular: Angiogénesis, Infiltración por macrófagos, remodelación de vasos, fibrosis y reemplazo de tejidos vasculares por colágena.
– Ruptura espóntanea: Hemorragia vítrea
– Adherencias patológicas a tejidos adyacentes : Desprendimiento de retina traccional
Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.
Microaneurismas
• Lesión más temprana
• Dilatación de capilares retinianos
• Capa nuclear interna
• Teorías – Regiones focales de
proliferación endotelial
– Pérdida de pericitos
• FA fases tempranas: hiperfluorescentes
Hemorragias intrarretinianas
• Hemorragias en mancha
– Profundas, en capa plexiforme externa o nuclear interna
– Más frecuentes
– Redondas con bordes irregulares
• Hemorragias en flama
– Superficiales, se localizan en capa fibras nerviosas
Exudados duros
• Depósitos de lípidos que se acumulan debido a fuga de lipoproteínas
• Localizados entre la plexiforme interna y la nuclear interna
• Bien definidos, amarillos
• Aislados, forma estrella, anillo
• FA: hipofluorescentes
Exudados blandos, algodonosos
• Infarto en la capa de fibras nerviosas
• Oval o redondo, blanco de bordes imprecisos.
• Aspecto algodonoso
• FA: áreas de no perfusión
Arrosariamiento venoso
• Venas retinianas de calibre irregular con zonas dilatadas y estrechas
• La pared venosa suele estar adelgazada en la zona dilatada
IRMAs (anormalidades vasculares intrarretinianas)
• Alteraciones de la red capilar en forma de segmentos dilatados y tortuosos.
• Aparecen en respuesta a la isquemia focal, adyacente a zonas de no perfusión
Neovascularización
• NVD neovasos en disco• NVE neovasos elsewhere, a lo
largo de las arcadas vasculares principales.
• Crecen a lo largo de la hialoidesposterior.
• Contracción espontánea del vítreo puede resultar en ruptura de los NV frágiles
• Cuando ocurre desprendimiento de vítreo los NV se jalan anteriormente con la retina subyacente resultando en DR traccional.
ClasificaciónGRAVEDAD LESIONES QUE PRESENTA
No Proliferativa
No Retinopatía Ausenca de lesiones
RDNP leve Microaneurismas
RDNP moderada Maá que RDNP leve pero menos que RDNP severa
RDNP severa Presencia de una de las siguientes:1) MH/MA en 4 cuadrantes2) Rosario venoso 2 cuadrantes3) AMIR moderado 1 cuadrante
RDNP muy severa Dos o mas de las carácterísticas descritas anteriormente para la RDNP
Proliferativa
RDP sin CAR Neovasos y / o proliferacion fibrosas; o hemorragia preretiniana y/o vitrea
RDP con CAR NVD > fotografía estandar 10ª; o NVD menos extensa , si presenta hemorragia vitrea o preretiniana o NVE> media área de un disco ocular, si presenta hemorragia vitrea o preretiniana.
RDP avanzada Hemorragia vitrea extensa que impide la clasificacion en grados, desprenimiento de retina que afecta a lamácula, o ptisis o enucleación.
48% a 1 año74% a 5 años
Clasificación EscocesaR1 Hemorragias, microaneurismas, exudados duros, exudados algodonosos
R2 Cuatro o más hemorragias en punto(Equivalente a foto 2a ETDRS) en un hemicampo
R3 Cuatro hemorragias o más en los dos hemicamposArrosaramiento venoso (Equivalente a foto 6a)IRMA ( Equivalente a foto 8a)
R4 Neovasoshemorragias
R6 No evaluable
M0 Sin alteraciones dentro de 2D del centro de la fóvea
M1 Exudados duros oLesiones >1 DD y <<2DD del centro foveal
M2 Lesiones <1 DD del centro foveal
No RD RDNP LeveRDNP
ModeradaRDNPsevera
RDPRDP Caract. Alto Riesgo
No tratamiento, Dx oportuno Tratamiento
0 años?• Daño subclínico
5 años? • Cierre e isquemia capilar
10 años?
• Retina isquémica produce factores de crecimiento angiogénico (VEGF y otros)
15 años?• Angiogénesis – neovasos frágiles
20 años ?
• Hemorragia vítrea, fibrogenesis y desprendimiento de retina traccional
• Heredabilidad de hasta:– 27% - RD
– 52% - RDP
• VEGF, AKR1B1, RAGE, NOS3
• Evidencia controversial
• Ningún gen con aceptación universal
SNP o variante Localizaciónrs2071559 KDR
rs699947 VEGF 6
rs833061 VEGF 6
rs13207351 VEGF 6
rs2146323 VEGF 6
rs5498 ICAM-1
rs759853 ALR 2
MICROSATELITE (CA) 5´ ALR2
rs9640883 ALR2
+405 CC genotype VEGF
rs3751624 MYO5C
rs476141 CROMOSOMA 1
rs227455 CROMOSOMA 6
rs10521145 CROMOSOMA 16
T/A -374 RAGE
Gly82Ser RAGE
2245G/A RAGE
Shahin RMH et al. A Study of VEGF Gene Polymorphism in Egyptian Patients with Diabetic Retinopathy. ic Genetics, Early Online, 1–6, 2014Simo-Servat O et al. Genetics in Diabetic Retinopathy: Current Concepts and New Insights. Current Genomics, 2013, 14, 289-299Yang X. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes. ecular Vision 2011; 17:3088-3096Grassi MA et al. Genome-wide meta-analysis for severe diabetic retinopathy. Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 12
Salud Publica Mex 2013;55 supl 2:S137-S143
Falta de interés/conocimiento
del pacienteHumanas
Falta de referencia
por médicos
Disponibilidad de clínicas y equipo oftalmológico
Recursos económicos y humanos
Falta de oftalmólogos
(5000 en México)
Molestias e incapacidad después de la revisión
Paciente
Complejidad y riesgos de
la exploración (midriasis)
Barreras para la revisión oftalmológica
• CONTROL SISTÉMICO– Estilo de vida– HAS– Glucemia– Dislipidemia
• Local depende del estadio
– Láser
– Inyecciones intraoculares• Antiangiogénicos• Dexametasona, triamcinolona
– Cirugía
• Ablación de retina isquémica
• Disminuir producción de VEGF
• Cuanto baste para…
The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study(DRS) findings, DRS report number 8. Ophthalmology 1981;88: 583–600.Aiello M L, PERSPECTIVE Perspectives on Diabetic Retinopathy. Am J Ophthalmol 2003;136: 122–135.
Ferris JAMA 1993
AÑOS
% D
E P
ÉR
DID
A V
ISU
AL S
EV
ER
A
DRS
ETDRS POR OJO
ETDRS POR PACIENTE
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
LA FOTOCOAGULACIÓN PREVIENE 98% DE
CEGUERA
• Ac anti-VEGF– Bevacizumab (Avastin)– Ranibizumab (Lucentis)– Aflibercept (Aflibercept)
• Adyuvantes en el tratamiento
• Acción transitoria 1 mes
• Principal causa de deficiencia visual en DM
• Permeabilidad excesiva de fluido, lipoproteínas.– Pericitos
– Incompetencia difusa
• Involucro foveal – baja visual .
• Similar a edema en cualquier otra parte del cuerpo.
• Regido por las leyes de Starling– Presión hidrostática capilar
(hipetensión arterial o exceso de volumen por causa renal o falla cardiaca)
– Albumina presion oncotica capilar (nefropatía)
– Barrera hemato-retiniana (menos tight junctions)
– Hiperlipidemia aumenta los exudados
• Fotocoagulación macular selectiva– Edema macular focal
– Láser a microaneurismas filtrantes
• Inyección intravítrea de antiantiogénico / esteroides– Edema macular difuso
– Cierre de fuga vascular
– Bevacizumab / Ranibizumab
– Terapia cronica
1 Año
• Inyección intravítrea de antiantiogénico / esteroides– Edema macular difuso
– Cierre de fuga vascular
– Bevacizumab / Ranibizumab
– Terapia crónica
Imagen tomada de: http://www.avastin.net/vegf-and-moa/avastin-and-vasculature.html