MÓDULO 3. FARMACOGENÉTICA DE LOS CITOCROMOS P450 (CYP450) José Cristián Plaza Plaza OBJETIVOS DOCENTES DEL MÓDULO 3 ............................................................................. 2 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 3 2. CONCEPTOS GENERALES ................................................................................................ 7 3. PRINCIPALES POLIMORFISMOS QUE AFECTAN A LAS ENZIMAS METABOLIZADORAS .............................................................................................................. 9 3.1. Polimorfismos de los citocromos del P450 .................................................................... 9 3.1.1. Polimorfismos del CYP3A ....................................................................................... 9 3.1.1.1. Importancia de los polimorfismos del CYP3A5 .............................................. 10 3.1.2. Polimorfismos del CYP2D6................................................................................... 12 3.1.2.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2D6.............................................. 13 3.1.3. Polimorfismos del CYP1A2 ................................................................................... 15 3.1.4. Polimorfismos del CYP2C9................................................................................... 16 3.1.4.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2C9.............................................. 17 3.1.5. Polimorfismos del CYP2C8................................................................................... 19 3.1.6. Polimorfismos del CYP2C19................................................................................. 20 3.1.6.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2C19............................................ 20 3.1.7. Polimorfismos de otros CYP ................................................................................. 21 3.2. METABOLISMO DE FÁRMACOS POR LAS ENZIMAS DE FASE II .......................... 21 3.2.1. Polimorfismos de la Glutation S-Transferasa (GST)............................................. 22 3.2.2. Polimorfismos de la N-Acetil-Transferasa (NAT) .................................................. 22 3.2.3. Polimorfismos de la UDP-Glucuroniltransferasa (UGT)........................................ 22 3.3. POLIMORFISMOS DE LOS TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS....................... 23 3.3.1. Polimorfismos del MDR1 ..................................................................................... 23 3.3.1.1. Importancia de los polimorfismos del MDR1 ................................................ 26 4. FUTURO DE LA FARMACOGENÉTICA ............................................................................ 27 5. CASO CLÍNICO .................................................................................................................. 28 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................... 32
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MÓDULO 3.
FARMACOGENÉTICA DE LOS CITOCROMOS P450 (CYP450)
José Cristián Plaza Plaza
OBJETIVOS DOCENTES DEL MÓDULO 3.............................................................................2
�� Lo primero que vemos al analizar el genotipado del paciente es una alteración en la
expresión del CYP1A2. Encontramos que este paciente presentaría un fenotipo aumentado
para este CYP, y esto podría significar que el paciente tiene la probabilidad de metabolizar
de forma más rápida los medicamentos que utilicen esta vía metabólica. Por lo tanto,
debemos buscar entre los fármacos que el paciente está recibiendo, si alguno de ellos
utiliza esta vía. Al observar la farmacoterapia que está recibiendo el paciente y buscar
información en la bibliografía, encontramos que la leflunomida, utiliza el CYP1A2 como
una de las posibles vías de metabolización. La literatura nos indica que leflunomida es un
profármaco que requiere una bioactivación para poder ejercer su efecto farmacológico, y
cualquier alteración en una de las enzimas involucradas en este proceso, pueden modificar
la farmacocinética de sus metabolitos activos. De este modo, si existiese un aumento en la
expresión de la enzima, podríamos encontrar concentraciones plasmáticas mas elevadas
de los metabolitos activos. Es importante destacar que esto debiésemos corroborarlo a
través de la medición de concentraciones plasmáticas. Si esto ocurriese, es muy probable
que el paciente pudiese experimentar algún tipo de RAM, como por ejemplo, podría ser la
elevación de enzimas hepáticas (GOT y GPT), hecho que está sucediendo en el caso de
nuestro paciente.
��CYP 2C9 y VKORC1
�� Continuando con el análisis de acuerdo al informe de las pruebas farmacogenéticas del
paciente, encontramos alteraciones en el CYP 2C9. Siguiendo el mismo procedimiento
anterior, encontramos un fármaco que pudiese verse afectado por dicha alteración:
acenocumarol. Como hemos detallado en este módulo, este es uno de los fármacos mas
estudiados desde el punto de vista farmacogenético, y existen dos polimorfismos asociados
a tener en consideración, para poder evaluar sus posibles consecuencias clínicas: CYP 2C9
y VKORC1. Para el caso del paciente, encontramos que presenta una disminución en el
fenotipo de ambos (la expresión de las dos enzimas se encuentras disminuidas), lo que
según hemos analizado a lo largo del módulo, nos podría aumentar la probabilidad de
desarrollo de RAM, como puede ser el caso del desarrollo de hemorragias o aumento en los
valores del INR. En el caso de nuestro paciente encontramos que ha presentado epistaxis y
elevación de los valores de INR, por lo que debiésemos evaluar la probabilidad de que este
efecto sea debido a factores genéticos, y por lo tanto la dosis del anticoagulante oral
debiese ser modificada. Hoy existen algoritmos de tratamiento anticoagulante, basados en
parámetros farmacogenéticos
��MDR1
�� Otro de los factores a considerar es la contribución del gen MDR1 sobre la expresión de la
glicoproteína-P, ya que este es otra de las pruebas farmacogenéticas que se encuentran
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alteradas en este paciente. Se observa una disminución de la expresión de la glicoproteína-
P que pudiese producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de los fármacos
que utilizan este transportador, como es el caso de digoxina. Como recordamos del
módulo, la probable disminución en la expresión de este transportador, puede aumentar la
probabilidad de una mejor absorción de este tipo de medicamento, por lo que es muy
probable que aumenten las concentraciones plasmáticas de la digoxina. Si analizamos la
información entregada, encontramos que el paciente presenta un aumento de las
concentraciones plasmáticas de digoxina, y que a pesar que son muchos los factores que
pueden influir en el aumento de dichas concentraciones (disminución del aclaramiento renal
entre otras), debemos tener en cuenta que existe un componente genético a tener en
consideración en la producción de este efecto.
Por lo tanto, este paciente en particular, presentaría una mayor probabilidad de aparición de
RAM, desde el punto de vista farmacogenético, por lo expresado anteriormente, y seerían
necesarios una serie de medidas al respecto.
Como hemos analizado, son muchos los factores que pueden influir en la respuesta de un
fármaco, y es por esto, que la Farmacogenética podría ser una herramienta de ayuda en la
toma de decisiones, al utilizar un medicamento.
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