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皮膚の糖化ストレスと光老化
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(日本語翻訳版)
皮膚の糖化ストレスと光老化
市橋正光、 八木雅之、 埜本慶太郎、 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科 アンチエイジングリサーチセンター 糖化ストレス研究センター
Review ArticleGlycation Stress and Photo-Aging in Skin
Fig. 2. Distribution of CML in human skin. Fluorescent-immunohistochemistry using anti-CML polyclonal rabbit antibody 23). Green fluorescence indicates presence of CML in the epidermal layer. CML:Nε-(carboxyl)methyllysine. Cross-section of human skin. Bar indicates 20 µm.
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皮膚の糖化ストレスと光老化
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している 26)。
RAGE は通常細胞膜上に存在するが、 一部は測定可能な
可溶性 RAGE として細胞外に存在する 1)。 可溶性 RAGE は
デコイ (おとり) 受容体として AGEs と結合し、 細胞膜上の
RAGE 活性化を阻害する 27)。 従って糖化ストレス抵抗性の指
標となる。
糖化ストレスの皮膚への影響
皮膚に対する糖化ストレスとしては AGEs 蓄積が最も大きく
影響する。 CML は皮膚蓄積性 AGEs の代表であるが、 それ
以外にも多種の AGEs が存在する。 近年、 カルボニル化蛋白
質が表皮際外層の角層 に生じ、 光学特性を変化させることに
より皮膚の透明感を低下させる 28)。 真皮で AGE 化が進むと
皮膚の黄色化の原因になることが示されている 29)。 また、 代
謝回転の速い角層 の AGE 化のターゲットが角化細胞の分化
に伴って生成される K10 蛋白質であるとの報告がある 30)。
コラーゲン蛋白の AGE 化も一種の AGEs 蓄積である。コラー
ゲン線維は三重らせん構造を有し、 弾性線維とともに皮膚の
弾力性を維持する役割を担う。 コラーゲン蛋白を構成するリジ
ンやアルギニン残基は糖化反応を受けやすく、 AGE 化して線
維間架橋を形成し、 そのためにコラーゲンは可動性を失う 35)
(Fig. 3)。 コラーゲンの糖化は皮膚硬化やしわの原因となると
考えられる。
糖化ストレスにはペントシジンが関わる別の系がある。 ペント
シジンは NF-κB 活性化作用が強く、 炎症性サイトカインを介
して皮膚に炎症性変化を惹起する。
糖化ストレスと光老化
太陽紫外線 B と A および赤外線を長年にわたり繰返し浴び
た皮膚には、 光老化症状としてシミ (日光性黒子) とシワおよ
び腫瘍が発症する。 中でも、 シミは最も早く、 日本人では 40
歳を過ぎた頃から顔に出始める。 その後、 手背などにも同様
の小さな色素斑として多発する 32)。 色素性乾皮症 (紫外線に
よりダメージを受けた DNA を修復する酵素が欠損した稀な遺
伝性皮膚疾患) の患者では、シミは生後数ヶ月頃に出始める。
本症の発症機序は表皮角化細胞および色素細胞のメラニン生
成に関わる遺伝子 33) の変異によると考えられている。 すなわ
ち、 角化細胞の遺伝子 stem cell factor (SCF) などの発現
を亢める転写因子の変異である。 色素細胞では SCF 受容体
(c-kit)の変異がシミ形成に関与している可能性もある。しかし、
現時点ではどの遺伝子に変異が生じているかは明らかではな
い。
顔の皮膚色は加齢によりくすみが進み、 透明感が減少する。
その原因の一つは表皮のターンオーバーの遅延である。 この
ターンオーバー遅延に UV-A がどの程度関与しているかは明
らかではないが、 少なくとも一部は UV-A が角層の剥離に関
与する酵素活性の低下を引き起こすためと想像される。
AGEs 蓄積により惹起されるこれらの変化は光老化により増
強される 22,23)。
皮膚弾力性の減少
加齢に伴い皮膚の弾力性は失われる。 その原因としては線
維芽細胞の機能低下によるフィブロネクチンなど細胞外マトリッ
クス成分の産生低下、 コラーゲンやエラスチンなど弾性線維の
Fig. 3. Glycation of collagen and AGEs accumulation in the skin. Fluorescent AGEs in the skin are detected by AGE Reader. AGEs: advanced glycation end products.
Fig. 4. Changes in skin elasticity with age in diabetic patients and a control group. Data shows elasticity index R2 and R7 in healthy Japanese measured at left inner upper arms measured with a cutometer (Courage & Khazaka) 34). R2: biological elasticity (Ua1/Uf1), R7: elastic recovery (Ur1/Uf1), DM: diabetes mellitus. Data are expressed as mean ± standard error mean (SEM).
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皮膚の糖化ストレスと光老化
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色人種では前腕部は日焼けの影響により測定不可となる被検
者が多く出現するため、 日本人被検者では頬杖をついた姿勢
をとり、 右上腕背側部の肘から 10cm の部位にて測定すること
を推奨している 44)。 黄色人種での測定方法を確立させるため
には、 今後さらなるデータ集積が必要である。
AGE Reader による皮膚 AGEs 蛍光の検知が、 どの物質をど
の程度に深さまで反映するかについては不明である。 検知し
得る蛍光性 AGEs としてペントシジン、 クロスリン、 ピロピリジン
を想定している。
糖化ストレスの予防と治療
皮膚の老化を避けるためには光老化対策、 酸化ストレス対
策、 糖化ストレス対策が重要である。
一次予防としては骨格筋肉量の維持、 適度な運動、 適正な
食習慣が奨励される。 これは血糖の急激な上昇を避け、 イン
スリン抵抗性を増加させないためである。 グルコースの 70% は
骨格筋で消費され、 骨格筋量の減少がインスリン抵抗性増加
を助長するので筋肉負荷運動は重要である。 糖化ストレスを減
らす食習慣とは①ゆっくり食べる、 ②よく噛む、 ③血糖を急激
に上げない食材を選ぶ (例えば glycemic index (GI) 値を参照
する)、 ④ジュース ・ 炭酸飲料 ・ スイーツなど砂糖含有量の高
いものを避ける、 などである。 アルコールは体内でアセトアル
デヒドに代謝され糖化ストレスを増すので、 アルコール過剰摂
取も避けるべきである。
体重オーバーや腹囲高値のある者は人間ドック ・ 検診を受
け、 血糖管理、 LDL コレステロール管理、 中性脂肪管理を行
う。 数値目標はそれぞれのガイドラインを遵守する。
これらの生活習慣を是正した上で、 必要に応じて抗糖化物
質の摂取を考慮する。 将来的には、 生体における AGEs 関
連疾患の予防と治療には、 (1) AGEs の生成を阻害する AGEs
生成阻害物質、 (2) 生成した AGEs を分解する AGEs 分解促進
物質 (AGE breaker) 46,47)、 (3) AGEs 受容体拮抗物質 48) など
が考えられる。
AGEs 生成阻害物質としては、 アミノグアニジン 49-51) が代
表的であるが、 副作用が多いため日本では未だ臨床使用には
至っていない。 in vitro 試験 52) 及び動物実験 52)、 ヒト試験 34,53)
にてローマカミツレ、 ドクダミ、 西洋サンザシ、 ブドウ葉抽出
物が抗糖化活性をもつことが確認されている。 オウギ由来の
astragaloside が in vitro で CML およびペントシジンの生成抑
制を認めている 54)。
AGEs 分 解 促 進 物 質 と し て N-phenacylthiazolium や
N-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium が知られている 46,47)。
RAGE についても創薬のヒントが隠されている。 全長膜
結合型 RAGE は細胞内シグナル伝達を惹起し炎症性サイ
トカイン生成を誘導するが、 可溶性 RAGE(soluble RAGE,
sRAGE) はデコイ受容体として働き AGEs の分解を助け RAGE
に対し拮抗的に作用する。 全長膜結合型 RAGE が matrix
metalloproteinase (MMP)9 や disintegrin and metalloproteinase
(ADAM)10 などの酵素によって細胞膜直上で切断 (shedding)
され、 可溶性 RAGE(soluble RAGE, sRAGE) を形成することが
分かってきた 1)。 従って、 この shedding を増強することは、 全
長膜結合型 RAGE を減少させると同時に、 sRAGE を増加させ
る。 AGEs-RAGE シグナルが調節できれば、 その後の細胞障
害や組織障害が緩和される可能性がある。 今後は、 shedding
を増強させる薬剤を開発するためにはさらなるメカニズムの解
明が必要である。
Fig. 5. Changes in skin AF derived from AGEs with age. Data shows AF values measured using an AGE Reader in healthy Japanese females (n = 136, mean age: 49.4 ± 20.6 years). Measurements were taken from a 10-cm length of skin on the back of the arm above the elbow. Regression line; Y = 0.017X + 1.0503, r = 0.603, p < 0.001. AF: auto fluorescence.
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