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Der NO/ONOO–-Zyklus ist ein biochemischerTeufelskreis, von dem
angenommen wird, Krank-heiten wie chronisches
Erschöpfungssyndrom/myalgische Enzephalomyelitis (CFS/ME),
multipleChemikaliensensibilität (MCS), Fibromyalgie (FM)und
möglicherweise eine große Anzahl weitererchronischer entzündlicher
Erkrankungen zuverursachen. Die Chemie/Biochemie diesesZyklus
besagt, dass der Primärmechanismus lokaleinwirkt, sodass in
Abhängigkeit davon, wo imKörper der Primärmechanismus greift, eine
Viel-zahl unterschiedlicher Erkrankungen verursachtwerden kann.
Anhand von Studien konnte nach-gewiesen werden, dass Mittel, die
Elemente desZyklus wie oxidativen Stress, Stickoxid,
Entzün-dungsreaktionen, Dysfunktion der Mitochondrien,Verarmung von
Tetrahydrobiopterin (BH4) undNMDA-Aktivität dämpfen, klinische
Verbesse-rungen bei CFS/ME- und FM-Patienten hervor-
rufen, die mit den Vorhersagen des Zyklusmecha-nismus vereinbar
sind. Die vielversprechendstenTherapieansätze bieten wohl
Behandlungs-protokolle mit mehreren Wirkstoffen, die
aufverschiedene Aspekte des Zyklus abzielen.
Hierzu gehört ein Vitalstoffprotokoll, das vomAutor zusammen mit
der Allergy Research Groupentwickelt wurde. Allerdings konnten mit
derar-tigen Protokollen mit mehreren Wirkstoffen bisherkeine
wesentlichen Heilungserfolge bei diesenErkrankungen mit vermuteter
Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus erzielt werden. Woran liegtdas? In
diesem Artikel stelle ich die Hypotheseauf, dass die zentrale
Paarung des Zyklus, näm-lich das reziproke Verhältnis zwischen
Peroxynitrit-Anstieg und BH4-Verarmung, durch dieseProtokolle mit
mehreren Wirkstoffen nicht aus-reichend herabreguliert wird. Es
stehen zehn
Wie heilt man Erkrankungen mit Beteiligung
desNO/ONOO–-Zyklus?Ansätze zur Heilung von chronischem
Erschöpfungssyndrom/myalgischerEnzephalomyelitis, Fibromyalgie,
multipler Chemikaliensensibilität,Golfkriegssyndrom und
möglicherweise zahlreichen anderen Krankheiten
Martin L. PallProfessor emeritus für Biochemie und Grundlagen
der Medizin, Washington State University,und Forschungsleiter der
The Tenth Paradigm Research Group638 NE 41st Avenue, Portland, OR
97232-3312, USA
Tel (+1) 503 232 3883 E-mail [email protected]
www.martinpall.info1
Martin L. PallProfessor emeritus für Biochemie und Grundlagen
der Medizin
>Gohttp://www.martinpall.info/Address
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Wirkstoffe/Wirkstoffklassen zur Verfügung, diejeweils die eine
oder die andere Seite dieser zen-tralen Paarung herabregulieren.
Somit ist zu mut-maßen, dass Behandlungen, die eine
wirksameHerabregulierung beider Seiten der zentralenPaarung
gleichzeitig bewirken, zusammen mitProtokollen mit mehreren
Wirkstoffen, die andereAspekte des Zyklus dämpfen, sowie das
Vermei-den von Stressoren, die eine Heraufregulierungdes Zyklus
verursachen, zu einer höheren Anzahlan Heilungen dieser chronischen
Erkrankungenführen werden.
Das grundlegende Konzept des TeufelskreisesNO/ONOO–-Zyklus ist
eigentlich sehr einfach:Er wird von verschiedenen kurzfristig
auftre-tenden Stressoren eingeleitet, die sich gegen-seitig
verstärken. Dieser Zyklus verursacht dannin Abhängigkeit vom Ort
des Auftretens unter-schiedliche chronische Erkrankungen.
EineBehandlung und hoffentlich auch eine Heilungder durch den
NO/ONOO–-Zyklus verursachtenchronischen Erkrankungen ist aber nur
dannmöglich, wenn der Mechanismus des Zyklus inallen Einzelheiten
verstanden ist. Und hier wirdes allmählich sehr kompliziert.
Der NO/ONOO–-Zyklus* ist ein primär lokalerbiochemischer
Teufelskreis, der offenbar die zen-trale Ursache von
Multisystemerkrankungen wiechronischem
Erschöpfungssyndrom/myalgischerEnzephalomyelitis (CFS/ME),
multipler Chemi-kaliensensibilität (MCS), Fibromyalgie (FM)
undposttraumatischer Belastungsstörung (PTSD)darstellt (1-7). Fälle
aller vier Krankheiten habenzahlreiche gemeinsame Symptome und
Anzei-chen, der Verlauf ist aber auch von Patient zuPatient sehr
unterschiedlich (1-4). Die Krank-heiten treten bei bestimmten
Patienten häufiggemeinsam auf, d. h., sie sind komorbid (1-4, 6,7).
Die hohe Schwankungsbreite beim Verlauflässt sich dadurch erklären,
dass der Zyklusprimär lokal abläuft, was bedeutet, dass es
auf-grund der Herde des NO/ONOO–-Zyklus inunterschiedlichen Geweben
von Fall zu Fall zuandersartigen Gewebereaktionen kommt unddamit
auch zu anders gearteten Symptomenund häufig differenten Diagnosen
(1-3).
Abb. 1 zeigt ein Diagramm des NO/ONOO–-Zyklus. Jeder der Pfeile
in Abb. 1 repräsentierteinen oder mehrere Mechanismen, durch
denbzw. die ein Element des Zyklus ein anderes ver-stärkt.
Insgesamt sind 30 Einzelmechanismen andem Zyklus beteiligt, die
meisten sind umfassendbelegte, bekannte biochemische und
physiologi-sche Abläufe (1-3). Die drei Mechanismen, diezum
Zeitpunkt der Veröffentlichung meinesBuches (1) am wenigsten
gründlich belegt waren,konnten in der Zwischenzeit wesentlich
geklärtwerden (2). Somit enthält der Mechanismus desNO/ONOO–-Zyklus
an sich kaum wirklichNeues, allerdings erzeugen die einzelnen
Mecha-nismen zusammengenommen mehrere miteinan-der in
Wechselwirkung stehende Teufelskreise,was die Chronizität der
Erkrankungen, die Heraus-forderungen bei ihrer Behandlung und
zahl-reiche andere wichtige Faktoren erklärt (1-7).
Im Zentrum des Zyklus steht die Reaktion derbeiden freien
Radikale Stickoxid und Superoxidzu Peroxynitrit (in Abb. 1
abgekürzt als PRN) imKörper. Peroxynitrit, ein wirksames
Oxidations-mittel, erzeugt oxidativen Stress (unten Mitte,Abb.1).
Auf der rechten Seite in Abb.1 sind eineReihe von
Entzündungsreaktionen aufgeführt,u.a. ein Anstieg des
Transkriptionsfaktors NF-�B, die vermehrte Bildung
proinflammatorischerZytokine (im Kasten oben rechts) und
dieInduktion der induzierbaren Stickoxidsynthase(iNOS). Diese geben
an, dass ein Großteil derEntzündungskaskade bei Krankheiten
mitBeteiligung des NO/ONOO–-Zyklus zumindestmäßig beschleunigt
ist.
Abb. 1. Diagramm des NO/ONOO–-Zyklus
Die erhöhte Aktivität der Stickoxidsynthase mussnicht nur auf
die iNOS-Induktion zurückzuführen
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TRP rec NMDA Ca2+
nNOS IL-1 , IL-6
Stick- eNOS IL-8, TNF-oxid IFN
Superoxid iNOS
PRN BH4ATP NF-kappa B
Oxidativer
nNOSeNOS
IL-1 , IL-6IL-8, TNF-IFN
Stress
* Der NO/ONOO–-Zyklus ist nach zwei seiner vielenElemente,
Stickoxid (NO) und Peroxynitrit (ONOO-)benannt und wird „No, Oh No“
(auf Deutsch: Nein, ohnein) ausgesprochen.
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sein, auch der calciumabhängige Anstieg derbeiden
Stickoxidsynthasen nNOS und eNOS(oben Mitte) spielt hier eine
Rolle. MehrereMechanismen führen zu einem sowohl intra- alsauch
extramitochondrialen Anstieg von Superoxid(Mitte links). Die
mitochondriale Dysfunktionwiederum resultiert in einem
langsamerenEnergiestoffwechsel und einer Verarmung anATP, der
Energiewährung der Zelle (unten links).Ein weiteres wichtiges
Element des Zyklus ist dieerhöhte Aktivität an den
NMDA-Rezeptoren,was das Phänomen Exzitotoxizität (Abb. 1,oben)
bewirkt. NMDA-Rezeptoren wurden inerster Linie im zentralen
Nervensystem unter-sucht, sind aber in sowohl neuronalem als
auchnicht neuronalem Gewebe weit verbreitet (8)und spielen somit im
NO/ONOO–-Zyklus, der jain den verschiedensten Körperregionen
ablaufenkann, eine erhebliche Rolle.
Der wahrscheinlich wichtigste Teil des Zyklus istdas reziproke
Verhältnis zwischen dem Anstiegan Peroxynitrit (abgekürzt PRN) und
derVerarmung der Verbindung Tetrahydrobiopterin(BH4) (siehe Abb. 1,
Mitte bis unten Mitte) –von mir als zentrale Paarung (engl. central
cou-plet) bezeichnet. Peroxynitrit oxidiert BH4 inphysiologisch
relevanten Konzentrationen (9,10), was zu einer BH4-Verarmung führt
(9-11).BH4 ist ein Cofaktor der Stickoxidsynthasen, wasbedeutet,
dass es bei einem BH4-Mangel zu einerNOS-Entkopplung und damit zur
Produktion vonSuperoxid anstatt Stickoxid kommt. Bei einer
par-tiellen Entkopplung kommt es zu einer Reaktionvon Superoxid mit
von noch nicht entkoppeltenEnzymen produziertem Stickoxid, wodurch
weite-res Peroxynitrit gebildet wird. Da die Reaktionvon Superoxid
mit Stickoxid ausgesprochenschnell abläuft, man spricht hier von
Diffusions-steuerung (engl. diffusion controlled), kann
dieProduktion beider Moleküle durch benachbarteEnzyme ein besonders
wirksamer Weg zurErhöhung der Peroxynitrit-Konzentration sein.Die
partielle Entkopplung senkt somit zwar dieProduktion von Stickoxid,
erhöht aber wahr-scheinlich die Produktion von Peroxynitrit,
demMittelpunkt des größeren NO/ONOO–-Zyklus(1-3, 11). Das bei einer
derartigen partiellenEntkopplung produzierte Superoxid spielt
einewesentliche Rolle bei der Produktion vonPeroxynitrit. Es sei
angemerkt, dass die Produktionvon Superoxid in großer Entfernung
zurProduktion von Stickoxid einen sehr vielweniger wirksamen
Anstieg der Peroxynitrit-
Konzentration verursacht. Der Grund hierfür istder hohe Gehalt
des Enzyms Superoxiddismu-tase in Zellen und extrazellulärer
Flüssigkeit, dasSuperoxid in großen Mengen abbaut, ehe es zuweit
weg vom Syntheseort transportiert werdenkann.
Auch Foxton et al. (12) haben auf dieBedeutung des reziproken
Verhältnisses vonPeroxynitrit-Anstieg und BH4-Verarmung (11),was
als zentrale Paarung bekannt ist, hinge-wiesen, und zwar in
Verbindung mit neurode-generativen Krankheiten, d. h. Krankheiten,
dievermutlich ebenfalls Folgen der Wirkung desNO/ONOO–-Zyklus sind
(1).
Hinweise zum Beleg des Mechanismus desNO/ONOO–-Zyklus
Es liegen zahlreiche eindeutige Hinweise vor, dieeine Ätiologie
der MultisystemerkrankungenCFS/ME, MCS, FM und PTSD unter
Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus belegen. Hierzu
gehöreninsbesondere:
1. Es sind insgesamt 17 unterscheidbare kurz-fristig auftretende
Stressoren bekannt, die Fälleeiner oder mehrerer der besprochenen
Krank-heiten einleiten. Es ist auch bekannt, dass alle17
Zykluselemente stimulieren können, wasbekanntermaßen oder
vermutlich zu einemAnstieg von Stickoxid und Peroxynitrit
führt(1-3). Sie können also den Zyklus über dieseMechanismen
einleiten.
2. Die verschiedenen Zykluselemente sind in derchronischen Phase
der Krankheit nachweislichbei mindestens einer und in den
meistenFällen allen vier dieser Erkrankungen erhöht.
3. Bei genetischen Studien zur Anfälligkeit wurdenmehrere
Aspekte des Zyklus angetroffen (1-3).
4. Die Rolle des Zyklus bei CFS/ME, PTSD undMCS wurde in Studien
mit Tiermodellenbelegt (1-3, 5), am umfassendsten sind
dieseHinweise für MCS (2).
5. Für die unter diesen Erkrankungen leidendenPatienten, die
Ärzte und andere Behandler sind Nachweise wirksamer Therapeutika
amwichtigsten. Klinische Studien belegen dieWirksamkeit einer
Vielzahl von Wirkstoffen, die mutmaßlich verschiedene Aspekte
desNO/ONOO–-Zyklus herunterregulieren (1-3).Diese Belege sind in
Tabelle 1 zusammenge-fasst.
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Die meisten Studien betrafen CFS/ME und/oder FM; zu
Saunatherapie und Ascorbat, intravenös,wurden auch Studien mit
MCS-Patienten veröffentlicht.
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Tabelle 1. Wirkstoffe mit günstigen Reaktionen in klinischen
Studien, die mutmaßlich verschiedeneAspekte des NO/ONOO–-Zyklus
dämpfen.
Wirkstoff(e)/Therapie Wahrscheinlicher Mechanismus
Anmerkungen
Flavonoide, Extrakt von Eckloniacava, Nahrungsergänzungs-mittel
auf Algenbasis
NMDA-Antagonisten, andereWirkstoffe, die die NMDA-Akti-vität
indirekt senken; Magnesium
Acetylcarnitin/Carnitin, Coen-zym Q10, Sauerstoff unter
ge-ringem Überatmosphärendruckoder normalem Atmosphären-druck
Hydroxocobalamin-Form vonVitamin B12
Hochdosierte Folate
D-Ribose, RNA und Inosin
Hochdosiertes gepuffertesAscorbat, Verabreichung intra-venös
Sauna-Therapie
Fischöl
Brechen Molekülketten aufund andere antioxidativeAktivitäten
Senkung der übermäßigenNMDA-Aktivität
Verbesserung der mitochon-drialen Funktion
Reduktion in vivo zu einerForm, die ein
hochwirksamerStickoxid-Radikalfänger ist
Vorstufe von 5-Methyltetra-hydrofolat (5-MTHF),
einemhochwirksamen Peroxynitrit-Radikalfänger
Erhöhung der Harnsäurekon-zentration
(Peroxynitrit-Radikal-fänger); tragen möglicherweisezur
Wiederherstellung von ATP-Reserven bei
Senkung beider Seiten derzentralen Paarung (siehe nach-stehend);
möglicherweise beson-ders nützlicher Wirkstoff
Erhöhung der BH4-Verfüg-barkeit (13); Mechanismus mitverstärkter
Synthese von GTP-Cyclohydrolase I
Bekanntes antiinflamma-torisches Mittel
Einige können als Peroxynitrit-Radikalfänger wirken
Sauerstoff ist mit Vorsicht zuverwenden, insbesondere
beischweren CFS/ME-Fällen
Höhere Dosen (d. h. 5 bis10 mg) als bei der Behandlungvon
B12-Mangel; Verabrei-chung normalerweise intra-muskulär., mit
Inhalator oderNasenspray, um eine hohePlasmakonzentration zu
errei-chen; oral oder sublingual kannauch nützlich sein, ist aber
auf-grund der begrenzten Resorp-tion eindeutig suboptimal
Es ist noch unklar, ob Folsäure,Folinsäure, 5-MTHF
und/oderandere Folate verwendet wer-den sollten; Folsäure
undFolinsäure wurden in veröf-fentlichten Studien untersucht
Veröffentlichte Studie über D-Ribose; laufende Studie deutetauf
Nützlichkeit von Inosin
Nachstehend ausführlichbesprochen
Veröffentlichte Studien zuMCS, FM und CFS/ME, dienachstehend
besprochen sind
Kann auch die Gehirnfunktionverbessern
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Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass Wirkstoffe, dieverschiedene
Aspekte des NO/ONOO–-Zyklusherunterregulieren, bei der Behandlung
dieserdrei Krankheiten mit vermuteter Beteiligung
desNO/ONOO–-Zyklus nützlich sind. InsbesondereWirkstoffe, die
oxidativen Stress vermindern,Peroxynitrit senken, die
mitochondriale Funktionverbessern, die NMDA-Aktivität
herabsetzen,die BH4-Verfügbarkeit erhöhen oder eine
anti-inflammatorische Wirkung haben, scheinen
alleBehandlungserfolge zu erzielen. Hierfür gibt eswohl nur eine
Erklärung: Der NO/ONOO–-Zyklusoder etwas sehr Ähnliches ist die
zentrale Ursacheder besprochenen Multisystemerkrankungen.
Die in Tabelle 1 zusammengefassten Belege deutenauch stark
darauf hin, dass der NO/ONOO–-Zyklus äußerst nützliche Prognosen
für dieTherapie zulässt. Angesichts der Komplexitätdes Zyklus, wie
in Abb. 1 dargestellt, ist es nurwahrscheinlich, dass klinische
Verbesserungenbei Erkrankungen mit vermuteter Beteiligungdes
NO/ONOO–-Zyklus am wirksamsten mitmehreren Wirkstoffen, die
verschiedene Aspektedes Zyklus dämpfen, erreicht werden.
Protokolle mit mehreren Wirkstoffen und dasVitalstoffprotokoll
der Allergy Research Group
Ich habe die Reaktionen auf fünf Protokolle mitmehreren
Wirkstoffen, die von verschiedenenWissenschaftlern entwickelt
worden waren,wobei ich selbst bei der Entwicklung einesProtokolls
mitgewirkt habe, in Kapitel 15 meinesBuches (1) beschrieben. Jedes
dieser fünf Proto-kolle umfasste 14-18 verschiedene Wirkstoffeoder
Wirkstoffklassen, die mutmaßlich einen odermehrere Aspekte des
NO/ONOO–-Zyklus herab-regulieren. Jedes dieser Protokolle
verbessertoffenbar wesentlich den Zustand zahlreicherPatienten, die
an den besprochenen Multisystem-erkrankungen leiden, vier der fünf
Protokollewurden jedoch nur in Verbindung mit einerKrankheit
geprüft. Das Protokoll nach Teitelbaumwurde jedoch sowohl mit
CFS/ME-Patienten alsauch mit FM-Patienten geprüft und
zeigteoffenbar positive Ergebnisse (14).
Vor nicht allzu langer Zeit habe ich in Zusam-menarbeit mit der
Allergy Research Group einVitalstoffprotokoll zur Herabregulierung
desNO/ONOO–-Zyklus entwickelt. Dieses Protokollist an anderer
Stelle (2, 3) und auf einer der
Seiten meiner Internetpräsenz
(www.thetenth-paradigm.org/arg.htm) beschrieben. DiesesProtokoll
umfasst 22 Wirkstoffe, die aufgrundihrer Fähigkeit, verschiedene
Aspekte desNO/ONOO–-Zyklus herabzuregulieren, aus-gewählt wurden,
sowie andere Vitalstoffe.
Die Rückmeldungen aufgrund von klinischenBeobachtungen von
Ärzten und anderen, diedieses Protokoll zur Behandlung ihrer
CFS/ME-,FM- und/oder MCS-Patienten verwendet haben,laufen darauf
hinaus, dass rund 80 bis 85% derPatienten positiv darauf reagiert
haben und dassdie Verbesserungen in der Regel vorhalten, wennes den
Patienten gelingt, Stressoren zu vermeiden,die den Zyklus
mutmaßlich heraufregulieren (2, 3).Selbst Patienten, die zwei
Jahrzehnte und längererkrankt waren, reagierten häufig positiv. Es
seijedoch auch hinzugefügt, dass das Ausmaß derVerbesserungen
erheblich schwankt, wobei dieReaktionen von unfassbar bis
bescheiden reichten.Außerdem traten bei 15 bis 20% der
Patientenkeine Verbesserungen ein. Patienten mit
hohenQuecksilberdepots im Körper können negativeReaktionen auf das
Protokoll zeigen, wahrschein-lich weil Quecksilber durch die im
Protokollvorgeschriebene �-Liponsäure aktiviert wird. Eineweitere
Patientengruppe, die keinerlei wesentlichepositive oder negative
Reaktionen zeigte, umfasstPatienten mit chronischer Borreliose.
Hinweis: In diesem Zusammenhang sollte ichden Leser darauf
aufmerksam machen, dass hierein Interessenkonflikt vorliegt. Die
AllergyResearch Group zahlt mir eine geringeLizenzgebühr für die
Entwicklung des größtenTeils des Vitalstoffprotokolls.
Ingrid Franzon und Kollegen haben in Schwedeneine kleine
Pilotstudie mit dem Protokoll derAllergy Research Group und neun
CFS/ME-Patienten durchgeführt (persönlicher Bericht).Dabei ergaben
sich, überraschend für eine sokleine Gruppe, innerhalb von vier
Wochen statis-tisch signifikante Verbesserungen der Werte
fürkörperliche Gesundheit, mit zusätzlichen
statistischsignifikanten Verbesserungen nach weiteren vierWochen
(persönlicher Bericht; statistische Analysemit gepaartem
Student-t-Test).
Die letzten zwei Seiten dieses Artikels lassen sichzu folgenden
vier Argumenten zusammen-fassen: Erstens ist aus klinischen Studien
bekannt,dass einzelne Wirkstoffe, die bestimmte Teile
desNO/ONOO–-Zyklus herabregulieren, bei Patienten
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mit den besprochenen Multisystemerkrankun-gen häufig zu
Verbesserungen führen. Zweitensist aus diesen klinischen Studien
und anderenStudien bekannt, dass mehrere Teile des Zykluseine Rolle
spielen, was klar bestätigt, dass einMechanismus wie der
NO/ONOO–-Zyklus denzentralen ätiologischen Mechanismus
dieserKrankheiten darstellt. Drittens, und das ist
keineÜberraschung, scheinen Behandlungsprotokollemit mehreren
Wirkstoffen, die mutmaßlich denZyklus herabregulieren, wirksamer zu
sein alseinzelne Wirkstoffe. Viertens sind Protokolle mitmehreren
Wirkstoffen bei Patienten nicht wirk-sam, die wiederholt oder
laufend Stressoren, dieden NO/ONOO–-Zyklus heraufregulieren,
aus-gesetzt sind.
Angesichts der vorherrschenden Meinung, diebesprochenen
Krankheiten seien kaum thera-pierbar, steht es außer Frage, dass
diese vierArgumente hochinteressant und bedeutsam sind.
Ich bin der Auffassung, dass das Vitalstoffproto-koll der
Allergy Research Group in vielerlei Hinsichtdas vielversprechendste
dieser Protokolle mitmehreren Wirkstoffen ist, da es
verhältnismäßigpreiswert ist, in den USA, Kanada und großenTeilen
Europas als Nahrungsergänzung erhältlichist und trotz der damit
einhergehenden Beschrän-kungen offenbar ausgezeichnete Ergebnisse
erzielt.
Die Ätiologie des NO/ONOO–-Zyklus ist ambesten für CFS/ME, MCS,
FM und PTSD (1-7),aber auch für das Golfkriegssyndrom, die
eineKombination der ersten vier zu sein scheinen,belegt (1, 6).
Darüber hinaus könnte man auchoberflächlich argumentieren, dass 14
weitereKrankheiten, einschließlich der drei
klassischenneurodegenerativen Krankheiten, ebenfalls Asth-ma,
Multiple Sklerose, Tinnitus und Autismus,anscheinend auch durch den
NO/ONOO–-Zyklus verursacht werden (1). Den Argumentenfür jede
dieser 14 Krankheiten fehlt es, das mussman ehrlich gestehen, an
Substanz (Kapitel 14und 7, Literaturstelle 1), ausgenommen
hiervonsind Tinnitus und durch Strahlentherapie
bedingteErschöpfung, die ausführlicher belegt sind (15,16). Somit
ist dieser Behandlungsansatz fürchronische Erkrankungen nicht auf
Krankheitenwie CFS/ME, FM, MCS und PTSD beschränkt,sondern kann
sehr viel weitreichendere Aus-wirkungen haben.
Wie kann eine deutliche Anzahl an Heilungenerreicht werden?
Die Verwendung von Protokollen mit mehrerenWirkstoffen, wobei
die einzelnen Wirkstoffe denNO/ONOO–-Zyklus herunterregulieren, ist
einvielversprechender, hochinteressanter Ansatzzur Behandlung
dieser Krankheiten. Auf derGrundlage von veröffentlichten und
unveröf-fentlichten Hinweisen, soweit ich darauf Zugriffhabe, kann
festgestellt werden, dass keinesdieser Protokolle eine deutliche
Zunahme anHeilungen erreicht. Wenn wir den Mechanismusdes
NO/ONOO–-Zyklus verstehen und wirksamherabregulieren würden, sollte
eine deutlicheAnzahl an Heilungen erreicht werden können.Warum ist
dies noch nicht geschehen?
Ich bin hier der Auffassung, dass der Teil desZyklus, der als
zentrale Paarung bezeichnet wird,durch diese Protokolle nur
unzureichend herab-reguliert wird. Das Hauptargument, das in
diesemArtikel diskutiert wird, besagt, dass dieseProtokolle mit
mehreren Wirkstoffen durch eineeffektivere Herunterregulierung des
Mechanismusder zentralen Paarung derart erweitert werdenkönnen,
dass eine höhere Anzahl an Heilungenerreicht wird. Rufen wir uns
ins Gedächtniszurück, dass die zentrale Paarung das
reziprokeVerhältnis von Peroxynitrit-Anstieg einerseitsund
BH4-Verarmung andererseits ist. Somitmüssen wir uns auf Wirkstoffe
konzentrieren,die Peroxynitrit und dessen Metaboliten auf dereinen
Seite der zentralen Paarung absenken,sowie auf Wirkstoffe, die die
BH4-Verfügbarkeitauf der anderen Seite der zentralen
Paarungerhöhen.
Hierzu stehen mindestens zehn Wirkstoffe zurVerfügung, die
mutmaßlich die zentrale Paarungerheblich absenken. Diese sind in
Tabelle 1zusammengefasst und werden nacheinanderbesprochen.
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Tabelle 2: Wirkstoffe/Wirkstoffklassen, die die zentrale Paarung
mutmaßlich erheblich absenken.
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Wirkstoff(e)/Therapie Dosierung Wahrscheinlicher Mechanismus
Gepuffertes Ascorbat,Verabreichung IV
7-50 g,wiederholt
1. Peroxynitrit-Radikalfänger. 2. Reduktion von BH3 zu BH4 zur
Wiederherstellung
der BH4-Spiegel. 3. Die durch IV Verabreichung erzielte hohe
Plasma-
konzentration kann zu erhöhten
Wasserstoffperoxid-konzentrationen und das wiederum zur
Induktionvon GTP-Cyclohydrolase I führen, was wiederum
dieDe-novo-Synthese von BH4 verstärkt.
Ascorbat, oral etwa 2-3 g,täglich
Die erreichten Plasmaspiegel sind wesentlich geringerals bei IV
Verabreichung. Sie können aber ausreichen,um die ersten beiden
vorstehend besprochenenMechanismen auszulösen.
Sauna-Therapie wiederholt Induktion von GTP-Cyclohydrolase I,
was die De-novo-Synthese von BH4 verstärkt.
Reduziertes Glutathion,liposomal, Depot, Nasen-spray, IV oder
Inhalator
150-500 mg,täglich
Reduktion von BH2 zu BH4 zur Wiederherstellung derBH4-Spiegel
und somit zur Senkung der partiellenEntkopplung von
Stickoxidsynthasen; einige Patienten,insbesondere solche mit
asthmaähnlichen Symptomen,vertragen diese Behandlung möglicherweise
nicht, diesist jedoch von der Dosierung abhängig.
Inosin, RNA oderD-Ribose
unter-schiedlich
Jeder dieser Wirkstoffe kann zwei Reaktionen hervor-rufen:
Wiederherstellung der Adeninnukleotid-Reservenund Erhöhung der
Harnsäure-Plasmaspiegel. Letzteressenkt die Plasmaspiegel von
Peroxynitrit-Abbauprodukten,NO2-Radikalen und Carbonatradikalen.
Jeder dieserWirkstoffe hat jedoch auch Nachteile (siehe Text).
5-Methyltetrahydrofolat(5-MTHF) oder dieVorläufer Folinsäure
undFolsäure
300 mcg/Tagbei 5-MTHF,höhere Dosenbei denVorläufern
Wirksamer Peroxynitrit-Radikalfänger, der so die BH4-Reserven
wiederherstellt; hochdosierte Folinsäure oderFolsäure trägt zur
Erhöhung der 5-MTHF-Reserven bei.Die 5-MTHF-Reserven werden bei
CFS/ME vermutlich auf-grund der durch Peroxynitrit vermittelten
Oxidation erschöpft.
Tetrahydrobiopterin (BH4)oder Vorläufer von BH4-Biopterin oder
Sepiapterin
höchstensetwa 5 mg,täglich, oral
Wiederherstellung der BH4-Reserven; dazu
Peroxynitrit-Radikalfänger. Diese Verwendung von BH4
entsprichtnicht der Arzneimittel-Zulassung.
Vasoaktives intestinalesPeptid (VIP)
IV oderInhalator
Induktion von GTP-Cyclohydrolase I, was die De-novo-Synthese von
BH4 verstärkt; diese Verwendung entsprichtnicht der
Arneimittel-Zulassung.
Flavonoide, Ellaginsäure,andere phenolischeAntioxidantien
??, oral Wahrscheinlich Radikalfänger für Peroxynitrit und
Abbau-produkte, möglicherweise auch direkte BH4-Wieder-herstellung;
Dosierung und optimale Quellen unklar.
Hydroxocobalamin Injektion,intramuskulär,Nasensprayoder
Inhalator
Die reduzierte Form (Kobalt II) ist ein wirksamer
Stickoxid-Radikalfänger; aufgrund der Rolle von Stickoxid
alsPeroxynitrit-Radikalfänger wird Peroxynitrit
indirektgesenkt.
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Generelle Strategie und Verbindung zur Blut-hochdrucksenkung
Die generelle Strategie hat zwei Phasen, wobeiin der ersten
Phase ein umfassendes Protokollzur Senkung der verschiedenen
Aspekte desZyklus in Verbindung mit der Vermeidung vonStressoren,
die normalerweise den Zyklus her-aufregulieren, zum Tragen kommt
und in derzweiten Phase der Versuch unternommen wird,die zentrale
Paarung abzusenken. Das entspre-chende Vitalstoffprotokoll der
Allergy ResearchGroup ist auf meiner Internetpräsenz
(thetenth-paradigm.org/arg.htm) und an anderer Stelle (2,3)
beschrieben. Durch die Herunterregulierungverschiedener Aspekte des
Zyklus mit anschlie-ßender Konzentration auf die Absenkung
derzentralen Paarung sollten die ersten Heilungs-erfolge von
Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus beobachtet werden.
Ichsollte jedoch darauf hinweisen, dass ich Wissen-schaftler, aber
kein Arzt bin. Alle meine Aus-führungen dürfen somit nicht als
medizinischeRatschläge verstanden werden.
Ein zweiter Aspekt dieser allgemeinen Strategieist, dass durch
die Verwendung verhältnismäßighoher Dosen solcher Wirkstoffe, die
gemeinsambeide Seiten der zentralen Paarung absenken,Reaktionen
erreicht werden können, die demQuadrat der normalen Dosis dieser
Wirkstoff-kombinationen entsprechen. Verhältnismäßighohe Dosen der
Wirkstoffe, die gleichzeitig beideSeiten der Paarung ansprechen,
könnten amwirksamsten sein. Dies wäre zu erwarten, da diezentrale
Paarung ja genau das ist, nämlich einPaar, wobei eine
Peroxynitrit-Senkung die BH4-Verfügbarkeit erhöht und eine erhöhte
BH4-Verfügbarkeit unabhängig davon Peroxynitritund dessen
Abbauprodukte senkt. Somit kanndie gleichzeitige Wirkung eine
beträchtlicheAuswirkung auf die Absenkung der zentralenPaarung
haben.
Wie effektiv die Wirkstoffe die Paarung absenken,kann bis zu
einem gewissen Grad anhand ihrerblutdrucksenkenden Fähigkeit
beurteilt werden.Bluthochdruck wird wahrscheinlich in hohemMaße
durch eine Verschiebung des Verhältnissesvon Stickoxid zu
Peroxynitrit zu einem Über-schuss an Peroxynitrit hervorgerufen,
was durchdie Wirkung der zentralen Paarung verursachtwird. Der
Bluthochdruck ergibt sich aus folgen-den Abläufen: Stickoxid ist
ein Vasodilatator,
Peroxynitrit gehört zu den Vasokonstringenzien,zu dessen
Wirkungen eine Spiegelerhöhung derhochwirksamen Vasokonstringenzien
Isoprostanegehört. So wirkt Vasopressin II als
blutdruck-steigerndes Mittel, indem es höhere Konzen-trationen an
NADPH-Oxidase (17) induziert,einem Enzym, über das Superoxid
gebildet wird.Die Reaktion von Superoxid mit Stickoxiderzeugt
Peroxynitrit und dadurch die zentralePaarung. Auch die
BH4-Verarmung spielt nach-weislich eine wichtige Rolle bei der
Entstehungvon Bluthochdruck (18-20).
Behandlungsformen zur Senkung des Bluthoch-drucks können
möglicherweise wirksame Mittelzur Absenkung der zentralen Paarung
sein. DaBluthochdruck außerhalb des Zentralnerven-systems auftritt,
einige Erkrankungen mit Betei-ligung des NO/ONOO–-Zyklus jedoch zu
einemgroßen Teil im Gehirn lokalisiert sein können,können die
Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schrankenicht überschreiten können,
bei Bluthochdruck,aber nicht bei Erkrankungen des
Zentralnerven-systems mit Beteiligung des NO/ONOO–-Zykluswirksam
sein. Diese Einschränkung darf man aufkeinen Fall vergessen, da
dadurch die Möglich-keit von Verbesserungen bei Erkrankungen
mitBeteiligung des NO/ONOO–-Zyklus durch eineblutdrucksenkende
Therapie begrenzt ist.
Wenden wir uns jetzt den offenbaren Wirk-mechanismen der zehn in
Tabelle 1 angeführtenWirkstoffe zu.
Ascorbat, intravenös
Durch die intravenöse (i. v.) Verabreichung vonAscorbat (Vitamin
C) können im Blut Ascorbat-spiegel erzeugt werden, die um
mindestens dasHundertfache über dem Höchstwert von
normalverabreichtem Ascorbat liegen (21-24). Aufdiese Weise können
Wirkungen erreicht werden,die deutlich ausgeprägter sind als
diejenigen, diemit normalen Ascorbatreserven möglich sind.Ascorbat
i. v., das normalerweise in einer Dosierungvon 7-50 g gepuffertem
Ascorbat verabreichtwird, wurde bereits erfolgreich zur
Behandlungvon MCS- und CFS/ME-Patienten verwendet(25-28). Weiterhin
ist mir bekannt, dass mehrereÄrzte über erfolgreiche Behandlungen
dieserPatienten mit derartigen Dosen von gepuffertemAscorbat i. v.
berichtet haben. Die i. v. Verab-reichung von Ascorbat scheint gut
verträglich zu
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sein, sogar in Dosen, die die hier vorgeschlage-nen Höchstdosen
um das Vierfache überschreit-en (21-24, 29); eine mögliche Ausnahme
bildendie beiden nachstehend beschriebenenKontraindikationen.
Ascorbat kann bei derart hohen Plasmaspiegelnerwartungsgemäß
drei Wirkungen zeigen:
1. Ascorbat ist ein Radikalfänger von Peroxynitritund dessen
Abbauprodukten, bei normalenPlasmaspiegeln ist diese Aktivität
jedoch nurgering ausgeprägt (30-32). Es ist davon aus-zugehen, dass
die Radikalfängeraktivität beiPlasmaspiegeln, die die normalen
Höchstwerteum so vieles überschreiten, deutlich aus-geprägter
ist.
2. Bei der Oxidation von BH4 durch Peroxynitritwird zunächst
BH3, das Oxidationsprodukt miteinem Elektron, gebildet. BH3 kann
durchAscorbat, das natürlich ein Reduktionsmittelist, wieder zu BH4
reduziert werden (30, 32).BH3 ist jedoch instabil (9, 10, 30), was
vermut-lich hohe Ascorbatkonzentrationen verlangt,um eine derartige
Reduktion wirksam durch-zuführen.
3. Aufgrund des durch die i. v. Verabreichungerzeugten
ausgesprochen hohen Ascorbat-spiegels bildet sich durch
Ascorbatoxidationund gleichzeitige Reduktion von
molekularemSauerstoff Wasserstoffperoxid (21-24, 33,
34).Wasserstoffperoxid ist ein bekanntes Induk-tionsmittel des
Enzyms GTP-Cyclohydrolase I(35-37), dem ersten Enzym, das
gleichzeitigSchrittmacherenzym ist, der De-novo-Synthesevon BH4.
Dies lässt erwarten, dass sich dieVerfügbarkeit von BH4 aufgrund
dieses unddes vorgeschalteten Mechanismus erhöht.
Dies wiederum bedeutet, dass die i. v. Verab-reichung von
Ascorbat beide Seiten der zen-tralen Paarung günstig beeinflusst,
d. h. Peroxy-nitrit und dessen Abbauprodukte senkt und
dieVerfügbarkeit von BH4 über zwei getrennteMechanismen erhöht.
Diese drei Mechanismenbilden gemeinsam die Basis für die
Verwendungvon Ascorbat i. v. zur Behandlung der besproche-nen
Multisystemerkrankungen. Meines Wissensgab es bisher keine
Begründung für diese Behand-lung, obwohl die Wirksamkeit bekannt
war.
Ein wahrscheinlich wichtiger Aspekt in diesemZusammenhang ist
die Feststellung, ob ein Patient,der mit Ascorbat i. v. behandelt
werden soll,
erhöhte Plasmaspiegel von freiem Eisen auf-weist, um eine
ausgeprägte Fenton-Reaktion imRahmen der Ascorbat-Behandlung zu
vermeiden.Das bedeutet normalerweise, dass die Bindungs-aktivität
von Serumeisen den oberen Normwert,d. h. gesättigt 55%, nicht
überschreiten darf.
Außerdem neigen Patienten mit einem genetischbedingten Mangel an
Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) zu einer durch Ascorbati.
v. verursachten Hämolyse, da sie das gebildeteWasserstoffperoxid
nicht schnell genug abbau-en können. Die Behandlung derartiger
Patientenmit Ascorbat i. v. ist somit kontraindiziert
(38).Patienten sollten also auf einen möglichen G6PD-Mangel und
erhöhtes freies Eisen untersuchtwerden und es dürfen nur solche
Patienten mithohen i. v. Dosen Ascorbat behandelt werden,bei denen
diese Kontraindikationen nicht zubefürchten sind.
Das bei der i. v. Behandlung verwendete Ascorbatsollte auf den
pH-Wert des Bluts (pH 7,4)gepuffert sein, um eine pH-Verschiebung
zuvermeiden. Diese Pufferung ist insbesondere beiPatienten mit
Nierenfunktionsstörung vonBedeutung, da diese den Blut-pH
schlechterregulieren können.
Abgesehen von der Krebsbehandlung, bei derdie Wirkung von
Ascorbat i. v. in erster Linieeiner erhöhten Produktion von
Wasserstoff-peroxid zugeschrieben wird (22,24), liegt bishernoch
keine generell anwendbare Begründungfür die berichtete Wirksamkeit
bei der Behand-lung anderer Krankheiten vor. Die in diesemAbschnitt
beschriebenen Mechanismen lieferndaher eine Begründung, die
Vorhersagen überden möglichen Nutzen einer Behandlung mitAscorbat
i. v. und der denkbaren Strategien zurMaximierung seiner
Wirksamkeit zulässt.
Ascorbat, oral
Bei oral verabreichtem Ascorbat können mitDosen von 2-3 g in der
Regel Plasmaspiegelerreicht werden, die das Dreifache des
oberenNormalbereichs betragen. Es liegen Berichtedarüber vor, dass
derartige oder etwas niedrigereDosen den Blutdruck senken (18,
39-41), wasnahelegt, dass sie auch zur Absenkung der zen-tralen
Paarung geeignet sein können. In derRegel wird ein so hoher
Plasmaspiegel nur
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kurzzeitig, d. h. etwa vier Stunden lang, auf-rechterhalten
(22). 2-3 g oral verabreichtesAscorbat wird innerhalb von 2-4
Stunden resor-biert, hohe Ascorbat-Plasmaspiegel, d.
h.Plasmaspiegel, die die Norm weit überschreiten,werden auch sehr
schnell ausgeschieden (22). Esist davon auszugehen, dass die mit
2-3 g odermehr oral verabreichtem Ascorbat erzeugtenPlasmaspiegel
zwar ein beträchtliches Abfangenvon Peroxynitrit (30-32) und eine
gewissechemische Reduktion von BH3 zu BH4 (30,32)auslösen, jedoch
keine wesentliche durch Wasser-stoffperoxid induzierte Erhöhung der
Konzen-tration von GTP-Cyclohydrolase I (siehe
vorigerAbschnitt).
Demzufolge ist zu erwarten, dass derartige Dosenoral
verabreichtes Ascorbat zwar die zentralePaarung absenken, dabei
aber deutlich wenigeraktiv sind als die sehr viel höheren i. v.
Dosen.
Sauna-Therapie
Es liegen Berichte über den Nutzen von Sauna-Therapie bei der
Behandlung von MCS, FM undCFS/ME (42-49), aber auch von anderen
Krank-heiten vor, die durch BH4-Verarmung charak-terisiert sind
(50). Es ist davon auszugehen, dassdie Sauna-Therapie zwei
getrennte Mechanismenauslöst, die beide höhere Konzentrationen
vonGTP-Cyclohydrolase I induzieren und somit dieBH4-Verfügbarkeit
erhöhen (50). Eine wesentlicherhöhte Verfügbarkeit tritt jedoch
wahrscheinlicherst nach wiederholten Saunabehandlungen auf.
Somit scheint wahrscheinlich, dass die Sauna-Therapie im Rahmen
einer Behandlung derbesprochenen Krankheiten unter Beachtung
derfolgenden Strategie nützlich sein kann: Nachmehreren Saunagängen
sollten anschließendeSaunagänge durch Behandlung mit einem
odermehreren der Wirkstoffe zum Abfangen vonPeroxynitrit und
möglicherweise auch einemoder mehreren der Wirkstoffe zur Reduktion
derzuvor oxidierten Biopterinformen, wie BH3und/oder BH2, zu BH4
begleitet werden.
Reduziertes Glutathion
Die BH4-Oxidation durch Peroxynitrit erzeugtzunächst BH3, von
dem der Großteil sehrschnell weiter zu BH2, dem 2-Elektronen
Oxidationsprodukt, oxidiert wird. BH2 kann durchreduziertes
Glutathion und andere Thiolverbin-dungen wieder zu BH4 reduziert
werden (30).Aus diesem Grund kann die Erhöhung der Plasma-spiegel
an reduziertem Glutathion zur Wieder-herstellung der
BH4-Verfügbarkeit nützlich sein.
Oral verabreichtes Glutathion wird im Magen-Darm-Trakt
normalerweise sehr schnell abge-baut, zur Bereitstellung erhöhter
Glutathion-Konzentrationen stehen jedoch mehrere andereAnsätze zur
Verfügung. Hierzu gehört die oraleVerabreichung von reduziertem
Glutathion inLiposomen oder als Retard-Formulierung oderdie
Verabreichung mithilfe von Nasenspray, i. v.oder als zerstäubtes
Inhalationsmittel. ReduziertesGlutathion hat natürlich noch weitere
antioxida-tive Eigenschaften, die eine Verwendung bei derBehandlung
von Erkrankungen mit Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus vorteilhaft
machen,anders ausgedrückt ist die Wirkung nicht auf dieAbsenkung
der zentralen Paarung beschränkt.
Reduziertes Glutathion kann jedoch bei Patientenmit
asthmaähnlichen Reaktionen Komplikationenhervorrufen. Diese
Patienten haben berichtet,dass eine Behandlung mit reduziertem
GlutathionAsthmaanfälle auslösen kann. Der Grund hierfürberuht
meiner Meinung nach auf der Wirkungvon reduzierten Thiolen bei der
Aktivierungeiniger TRP-Rezeptoren (Transient ReceptorPotential),
einschließlich TRPA1. Wie dem auchsei, dies ist problematisch.
Besonders gravierendist das Problem wahrscheinlich bei der
Inhalationvon zerstäubtem Glutathion, aber auch
andereBehandlungsformen können gelegentlich derar-tige Reaktionen
auslösen. Nichtsdestowenigersind mir Berichte bekannt, dass die
Behandlungmit reduziertem Glutathion bei der Behand-lung von
Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus ausgesprochen
hilfreichwar, sodass es als Therapeutikum in Betrachtgezogen werden
sollte.
Inosin, RNA oder D-Ribose
Ich habe diese drei Wirkstoffe zusammenge-fasst, da jeder von
ihnen vermutlich zwei be-stimmte günstige Reaktionen erzeugt.
Einediese beiden Reaktionen ist die Absenkung derzentralen Paarung.
Betrachten wir aber zuerstdie Reaktion, die sich nicht auf die
zentralePaarung auswirkt, und dann die Absenkung.
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Jede dieser drei Verbindungen erhöht die Konzen-tration an
Nukleotiden auf Purinbasis im Körper,dazu gehören auch
Adeninnukleotide wie ATPund andere (ADP und AMP), die Vorläufer
vonATP sind. ATP ist natürlich die Energiequelle desKörpers, die
Konzentration verringert sich immerdann, wenn eine mitochondriale
Dysfunktionvorliegt. Da die mitochondriale Dysfunktion einTeil des
NO/ONOO–-Zyklus ist, tritt sie auch beiden hier besprochenen
Krankheiten auf. Beiausreichendem Schweregrad führt dies zu
einerAkkumulation von verhältnismäßig hohen AMP-Mengen, die weiter
abgebaut werden und sodie Gesamtkonzentration an
Adeninnukleotiden,d. h. ATP+ADP+AMP, senken. Dies verursachtein
Langzeitproblem, denn diese niedrige Konzen-tration an
Adeninnukleotiden bedeutet im Falleeiner Verbesserung der
mitochondrialen Funktion,dass die Zelle selbst bei normaler
Funktion derMitochondrien nur unter Schwierigkeiten nor-male
ATP-Reserven bilden kann. Jeder dieserdrei Wirkstoffe ermöglicht
die Erzeugung vonerhöhten Adeninnukleotiden, was wiederum zueinem
ATP-Anstieg führen kann. Das ist dieBegründung, mit der die
Fortschritte bei sowohlCFS/ME als auch FM nach einer Behandlung
mitD-Ribose erklärt wurden (51) und dies mag zueinem gewissen Teil
auch zutreffen.
Allerdings zeigen alle drei Wirkstoffe auch einezweite Reaktion,
die die zentrale Paarung direktabsenken. Durch die Erhöhung der
Reserven anNukleosiden und Nukleotiden auf Purinbasiswird der
anschließende verstärkte Purinabbaugefördert. Das Endprodukt des
Purinabbaus istHarnsäure, ein wichtiger Radikalfänger
vonPeroxynitrit und dessen Abbauprodukten beimMenschen (31, 52).
Durch die Senkung vonPeroxynitrit und dessen Abbauprodukten
senktHarnsäure selbstverständlich auch die zentralePaarung ab.
Harnsäure-Plasmaspiegel liegen in der Regel umdas Vier- bis
Fünffache über denen von Ascorbat,diese Werte unterliegen jedoch
erheblichenSchwankungen. Die Wirksamkeit von Harnsäurebeim Abfangen
von einem Mol Peroxynitrit unddessen Abbauprodukten entspricht
allerdingsungefähr der von Ascorbat (31). Obwohl esmöglich ist, den
Ascorbatspiegel in vivo prozen-tual sehr viel mehr zu erhöhen als
den Harn-säurespiegel, ist es folglich wahrscheinlich, dasseine
Erhöhung des Harnsäurespiegels in vivo einedeutliche Wirkung auf
die durch Peroxynitrit
vermittelte Oxidation ausübt, weswegen dieseStrategie zur
Absenkung der zentralen Paarungdurchaus erwägenswert ist.
Die Halbwertszeit von Harnsäure beträgt beimMenschen etwa 20
Stunden (53), weswegen eineKonzentrationserhöhung durch Erhöhung
derVerfügbarkeit von purinhaltigen Verbindungen imKörper mit
anschließendem verstärktem Purin-abbau verhältnismäßig schnell
erreicht werdensollte, wobei dieser Zustand deutlich länger
auf-rechterhalten werden kann als ein
hochdosierterAscorbat-Anstieg. Folglich ist es nur vernünftig,jede
der drei Substanzen, Inosin, RNA und D-Ribose, als potenziellen
Wirkstoff für die Erhöhungdes Harnsäurespiegels in Betracht zu
ziehen.
Jede dieser drei Substanzen hat wahrscheinlichzwei günstige
Wirkungen, von denen eine diezentrale Paarung absenkt, jeder dieser
Wirk-stoffe hat jedoch auch problematische Eigen-schaften:
D-Ribose ist ein hochwirksames Glykierungs-mittel und bei der
Glykierung etwa 50-malaktiver als D-Glucose (der normale Zucker
imBlut) (54-56), mit möglichen erheblichen physi-ologischen
Auswirkungen einer solchen von D-Ribose vermittelten Glykierung
(54, 56). DieProteinglykierung steht mit dem Alterungs-prozess in
Verbindung, zahlreiche glykierteProteine sind schädigend.
Die kommerzielle RNA-Quelle ist Hefe, einigePatienten, die an
den besprochenen Krankheitenleiden, haben Hefeallergien, sodass RNA
fürdiese Gruppe nicht verträglich ist.
Inosin ist eine generell sehr gut verträglicheSubstanz (57). Sie
kann aber auch die Aktivierungvon Mastzellen stimulieren, erkrankte
Personenhaben häufig Probleme mit übermäßiger Mastzell-aktivierung.
Inosin stimuliert bekanntermaßen dieMastzellaktivierung über den
AdenosinrezeptorA(3) (58).
Das meiner Meinung nach schwerwiegendsteProblem ist in diesem
Zusammenhang dieGlykierung über die D-Ribose, ich weiß aber
auch,dass Dr. Jacob Teitelbaum, den ich sehr schätze,dahingehend
nicht mit mir konform geht.
Patienten mit diesen Erkrankungen neigen wahr-scheinlich
aufgrund der Oxidation von Harnsäure
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durch Peroxynitrit und dessen Abbauproduktezu Harnsäuremangel.
Aufgrund der bedeuten-den Rolle der Harnsäure bei der Senkung
vondurch Peroxynitrit vermittelten Schädigungen istes
wahrscheinlich, dass eine Erhöhung desHarnsäurespiegels ein
wichtiger Ansatz bei derAbsenkung der zentralen Paarung ist. Dabei
istjedoch darauf zu achten, dass der Harnsäure-spiegel nicht zu
sehr angehoben wird, da einÜbermaß an Harnsäure Gicht verursachen
kann.Bei gesunden Menschen ist dies kein Problem,da die
Ausscheidung von Harnsäure beim Über-schreiten der normalen
Plasmaspiegel erheblichzunimmt, bei Menschen mit Neigung zu
Gichtkann dies jedoch aufgrund des möglicherweiseunzureichend
funktionierenden Ausscheidungs-mechanismus problematisch sein.
Ein zweites damit in Verbindung stehendesProblem ist der von
sehr hohen Harnsäure-spiegeln verursachte Bluthochdruck. Zwar
legendirekte Messungen nahe, dass Harnsäure dieEntkopplung von
Stickoxidsynthase senkt, undnicht erhöht, trotzdem sollte die
Erhöhung desHarnsäurespiegels bei diesen Behandlungenbegrenzt
werden.
Wenn diese beiden Vorbehalte beachtet wer-den, kann eine
erhebliche Erhöhung des Harn-säurespiegels auf Werte im mittleren
bis oberenNormalbereich für Patienten mit Erkrankungenunter
Beteiligung des NO/ONOO–-Zyklus sehrgünstig sein.
5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF)
Seit vielen Jahren ist bekannt, das hohe Dosenan Folsäure zu
einer geringeren partiellenEntkopplung von Stickoxidsynthase
führen, wasinsbesondere mit der StickoxidsynthaseformeNOS
untersucht wurde (59-62), wobei dieHauptursache für diese Wirkung
eine erhöhteBH4-Verfügbarkeit ist. Diese Reaktion ist vonder
Reduktion von Folsäure durch das EnzymDihydrofolatreduktase
abhängig, ein Anzeichendafür, dass eine reduzierte Folatform hier
ver-mutlich eine Rolle spielt. Erst kürzlich konntejedoch der
Wirkmechanismus des reduziertenFolats geklärt werden.
Es wurde nachgewiesen, dass 5-Methyltetra-hydrofolat (5-MTHF)
ein hochwirksamerPeroxynitrit-Radikalfänger ist (63, 64), der
ver-
mutliche Wirkmechanismus besteht demgemäßin der Senkung von
Peroxynitrit und dessenAbbauprodukten. Mit anderen Worten handeltes
sich hier wiederum um eine Situation mitBeteiligung der zentralen
Paarung, wobei dieAbsenkung der einen Seite der
Paarung(Peroxynitrit-Seite) auch die andere Seite absenkt(mit einer
gleichzeitigen BH4-Erhöhung). Ein wei-teres reduziertes Folat,
Tetrahydrofolat, ist eben-falls ein Peroxynitrit-Radikalfänger
(63), aller-dings mit einer geringeren Aktivität als 5-MTHF.
Die Wirkung von 5-MTHF wird auch durch dieRolle von 5-MTHF als
hochwirksamer aktiverRadikalfänger von Singulett-Sauerstoff in
vivound in vitro untermauert (65). Singulett-Sauerstoff ist
chemisch gesehen Peroxynitritähnlich, beide Moleküle haben sehr
schwacheSauerstoff-Sauerstoff-Bindungen, sodass Ähn-lichkeiten beim
Abfangen beider Moleküledurch 5-MTHF nicht überraschend sind.
Es konnte nachgewiesen werden, dass hochdo-sierte oral
verabreichte Folsäure einen erheblichenAnstieg von 5-MTHF
verursacht. So zeigten Doshiet al. (66), dass die einmalige
Verabreichung von5 mg Folsäure beim Menschen innerhalb von3-4
Stunden zu einem rund 7-fachen Anstiegdes 5-MTHF-Spiegels im Blut
führte (sieheAbb. 5). Sie zeigten auch, dass wiederholte
5-mg-Tagesdosen den 5-MTHF-Spiegel sogar um dasetwa 15-Fache
ansteigen ließen, wobei dieseWirkung von den Autoren teilweise auf
dieInduktion des Enzyms Dihydrofolatreduktasezurückgeführt
wurde.
Jacobson et al. (67) zeigten, dass der 5-MTHF-Spiegel in Serum
von CFS-Patienten im Vergleichzu gesunden Menschen sehr niedrig und
andereReserven an reduziertem Folat ebenfalls geringwaren. Mir sind
umfangreiche nicht veröffent-lichte Daten von CFS/ME-Patienten
bekannt,die diese Ergebnisse bestätigen. Gerwin berichtete,dass
Folat-Mangel einer der drei häufigsten sys-temischen Faktoren beim
myofaszialen Schmerz-syndrom ist (68), ein Zustand, der eng
mitFibromyalgie verbunden ist. Diese Untersuchun-gen deuten stark
darauf hin, dass erhöhtePeroxynitrit-Konzentrationen bei CFS/ME
undmöglicherweise auch anderen Multisystem-erkrankungen einen
erheblichen 5-MTHF-Verlust verursachen können und dass einige
derProdukte der 5-MTHF-Oxidation nicht als Folat-Reserve enden und
damit der Gesamtgehalt an
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Folaten im Körper gesenkt wird. In den nichtveröffentlichten
Daten führte die Verringerungder 5-MTHF-Reserven auch zu einem sehr
vielgeringeren (rund 10-15 %) Rückgang der
S-Adenosylmethionin-Konzentration**.
Von den in diesem Abschnitt zitierten Studienlässt sich
ableiten, dass die Reaktion von 5-MTHF und Peroxynitrit wesentliche
Auswirkungenauf sowohl den 5-MTHF-Spiegel als auch diedurch
Peroxynitrit vermittelten Reaktionen unterphysiologischen
Bedingungen haben kann. Umwieder auf das Hauptthema dieses
Artikelszurückzukommen, kann eine Erhöhung des 5-MTHF-Spiegels
durch Senkung der Konzentra-tion von Peroxynitrit und dessen
Abbauproduktendie zentrale Paarung wesentlich beeinflussen.Somit
stehen wir vor dem praktischen Problem,ob dies am besten durch
hochdosierte Folsäure,dem Vorläufer von 5-MTHF, bewirkt wird,
durch5-MTHF und/oder andere reduzierte Folate, dieals Vorläufer von
5-MTHF dienen können, wieFolinsäure. Die Lösung dieses Problems ist
derzeitnoch nicht bekannt.
Außerdem treten zwei wichtige Komplikationenauf. Mir liegen
Informationen aus zwei Quellenvor, dass die Verwendung von
5-MTHF-Dosendeutlich über 300 mcg bei Patienten mitErkrankungen mit
vermuteter Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus zu negativen
Reaktionenführt. Ich vermute, dass der Grund hierfür dieToxizität
einiger Oxidationsprodukte der vonPeroxynitrit vermittelten
Oxidation von 5-MTHF ist. Stellt sich diese Auslegung als
richtigheraus, ist es möglich, die verträgliche Dosisdann zu
erhöhen, wenn gleichzeitig Wirkstoffeverabreicht werden, die
Peroxynitrit senken.
Die zweite Komplikation ist, dass ein ausge-sprochen hoher
Umsatz der Methylgruppe anintrazellulärem 5-MTHF erforderlich ist.
Im Körperlaufen ständig Methylierungen in immenserAnzahl ab und
obwohl die meisten nicht über 5-
MTHF erfolgen, muss der Umsatz der Methyl-gruppe an 5-MTHF sehr
hoch sein. Demzufolgeliegt die Halbwertszeit von intrazellulärem
5-MTHF wahrscheinlich in der Größenordnung vonwenigen Sekunden.
Zwar lässt sich 5-MTHF,nachdem es als Methyldonor gedient
hat,regenerieren, die Wirksamkeit dieses Prozessesist jedoch
unsicher. Folglich ist die Wirksamkeiteiner oralen 5-MTHF-Ergänzung
hinsichtlich desAbfangens von Peroxynitrit im extrazellulärenRaum
wahrscheinlich größer als intrazellulär.
Präparate mit Folinsäure haben nachweislich zuwesentlichen
Verbesserungen bei einer GruppeCFS/ME-Patienten geführt (69). In
zahlreichenweiteren Studien konnten mit Behandlungs-protokollen,
die hochdosierte Folsäure oderandere Folate enthielten, wesentliche
Fortschrittebei CFS/ME- oder FM-Patienten nachgewiesenwerden; es
lässt sich jedoch nur schwer ermitteln,welche Rolle die Folate
selbst in solch komplexenProtokollen spielen.
Vor dem Hintergrund überzeugender bioche-micher Ergebnisse bin
ich der Auffassung, dassFolate, d. h. sowohl Folsäure als auch
reduzierteFolate, zu den vielversprechendsten Wirkstoffenzur
Absenkung der zentralen Paarung gehören.
Tetrahydrobiopterin (BH4)
Der vielleicht evidenteste Wirkstoff zur Absen-kung der
zentralen Paarung ist BH4 selbst oderals Alternative die Vorläufer
von BH4, Sepiapterinoder Biopterin. Es liegen Berichte über die
günstigeWirkung von BH4-Präparaten bei der Behandlungvon Patienten
vor (70-72), die an Autismus leiden,einer der Erkrankungen mit
vermuteter Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus (1). Die Verwendungvon
BH4 zur Absenkung der zentralen Paarungist jedoch mit
Komplikationen verbunden, diebeachtet werden müssen.
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** S-Adenosylmethionin (SAMe) ist der wichtigste
direkteMethyldonor in lebenden Organismen und wird im
Methy-lierungszyklus gebildet. Es methyliert wiederum
zahlreicheZellsubstrate. Es wurde immer wieder die
Behauptungaufgestellt, dass die hier angesprochenen
Krankheitendurch eine geringere Aktivität des
Methylierungszyklusverursacht werden. Meiner Meinung nach sind
dieseBehauptungen nicht haltbar. Durch die von
Peroxynitritvermittelte 5-MTHF-Oxidation wird die
Methylierungs-aktivität zwar geringfügig herabgesetzt, ob aber eine
sogeringfügige Herabsetzung eine ursächliche Wirkung hat,
ist unklar. Klar sollte jedoch sein, dass eine derart
ger-ingfügige Herabsetzung des Methylierungszyklus durcheine
wirksame Herabregulierung des NO/ONOO–-Zykluseinschließlich
insbesondere der zentralen Paarung nor-malisiert werden sollte.
Anders ausgedrückt ist der indiesem Artikel untersuchte
Behandlungsansatz derAnsatz, der zur Normalisierung der
verschiedenenEigenschaften dieser Erkrankungen mit Beteiligung
desNO/ONOO–-Zyklus, einschließlich der geringfügigenHerabsetzung
der Aktivität des Methylierungszyklus,herangezogen werden
sollte.
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Zum einen ist bekannt, dass BH4 bei oralerVerabreichung
größtenteils oxidiert wird unddeswegen erst wieder zu BH4 reduziert
werdenmuss, ehe die Wirkung in den Zielzellen einset-zen kann. Die
Reduktion erfolgt größtenteilsintrazellulär über eine enzymatische
Reduktion.Die sehr schnelle Peroxidation von BH4 wirftjedoch die
Frage auf, ob diese Oxidation zu per-oxidativen Schädigungen führen
kann. DieseHypothese wird durch eine Studie von MorbusParkinson
anhand von Tiermodellen gestützt,die zeigte, dass hochdosiertes BH4
parkinson-ähnliche Symptome und neuronale Schädigungenhervorruft
(73, 74), obwohl Morbus Parkinsoneher mit einer BH4-Verarmung in
Verbindunggebracht wird. Auf jeden Fall kann bei direkterVerwendung
eine Begrenzung der BH4-Dosierungerforderlich sein, um wesentliche
Schädigungenaufgrund einer BH4-Peroxidation zu verhindern.Es ist
möglich, dass Reduktionsmittel wiehochdosiertes Ascorbat eine
derartige Peroxidationauf ein Minimum beschränken können, es
istebenfalls möglich, dass die Verwendung vonBH4 zusammen mit
hochdosiertem Ascorbat beider Entwicklung von Therapiestrategien
vonNutzen sein kann.
Ein alternativer Ansatz ist die Verwendung vonBH4-Vorläufern wie
Biopterin oder Sepiapterinals oral verabreichte Präparate zur
Erhöhung derBH4-Verfügbarkeit.
Vasoaktives intestinales Peptid (VIP)
VIP wurde von zwei Ärzten zur Behandlung vonCFS/ME-Patienten
oder chemisch sensiblenPatienten verwendet (unveröffentlichte
Daten),in beiden Fällen offenbar mit guten Ergebnissen.Dr. William
Rea verwendete VIP bei seinenchemisch sensiblen Patienten mit
offenbar gutenErgebnissen (persönlicher Bericht). Es ist
bekannt,dass VIP mehrere Teile des
NO/ONOO–-Zyklusherunterreguliert, der wahrscheinliche Mecha-nismus
ist meiner Auffassung nach die berichteteRolle von VIP bei der
Induktion von GTP-Cyclohydrolase I mit anschließender Erhöhungder
BH4-Spiegel (75). Diese Auslegung wird vonder hinreichend
dokumentierten Rolle von VIPbei der Verbesserung der Gefäßfunktion
unter-stützt. Es ist bekannt, dass VIP Bluthochdruckentgegenwirkt
und die vaskuläre endotheliale Dys-funktion verbessert, die beide
zumindest teilweisedurch eine BH4-Verarmung verursacht werden.
Flavonoide, Ellaginsäure, andere phenolischeAntioxidantien
Zahlreiche Flavonoide wirkend nachweislich alsRadikalfänger von
Peroxynitrit und auch dessenVorläufer Superoxid, was eine
Wirksamkeitdieser Verbindungen in vivo bei der Dämpfungvon durch
Peroxynitrit vermittelten Wirkungennahe legt (76). Auch andere
phenolischeAntioxidantien können hier eine bedeutsameRolle spielen,
der wichtigste dieser Wirkstoffe istmöglicherweise die
Ellaginsäure, ein Radikal-fänger für Peroxynitrit (77). Ich bin
nicht sicher,welche Quellen dieser phenolischen Verbindungenin
diesem Fall wohl am günstigsten sind, infragekommen jedoch
Granatapfelextrakt, das erheb-liche Mengen an Ellaginsäure enthält
(78), aberauch mehrere andere Flavonoide enthaltendeExtrakte, die
laut Berichten blutdrucksenkendwirken und die vaskuläre
endotheliale Dysfunktionverbessern (79-82). Ghosh und Scheepens
(80)nennen Kakao, Wein, Traubenkerne, Beeren, Tee,Tomaten
(polyphenolische und nicht polyphe-nolische Verbindungen), Soja,
Rot- oder Weißdornund Granatäpfel als vielversprechende
Möglich-keiten für phenolische Antioxidantien, die blutdrucksenkend
wirken und die vaskuläreendotheliale Dysfunktion verbessern
können.Schmitt und Dirsch (81) nennen als Nahrungs-mittel Kakao,
Granatäpfel, grünen und schwarzenTee, Olivenöl und Soja als
mögliche Quellen.Darüber hinaus werden von ihnen (81) Ginkgo,Rot-
oder Weißdorn und Ginseng als pflanzlicheQuellen genannt. Die
entsprechenden Extraktesollten als Mittel zur möglichen Dämpfung
derzentralen Paarung in Betracht gezogen werden.
Hydroxocobalamin-Form von Vitamin B12
Hydroxocobalamin wird seit mehr als 70 Jahrenund lange bevor
CFS/ME als Krankheit genaudefiniert war zur Minderung der
Erschöpfungvon Patienten mit chronischer Erschöpfung ver-wendet. In
einer klinischen Studie mit Patientenmit CFS/ME-ähnlichen Symptomen
konnten mitintramuskulären Injektionen von 5 mg zweimalwöchentlich
statistisch signifikante Verbesse-rungen im Vergleich zu Placebo
erzielt werden(83). Im Rahmen dieser Studie (83) konnte
zudemnachgewiesen werden, dass keine Korrelationzwischen dem
ursprünglichen B12-Spiegel undder Reaktion auf die
Hydroxocobalamin-Therapiebesteht, ein Hinweis darauf, dass
Hydroxo-
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cobalamin nicht primär einen B12-Mangelbekämpfte. Niedrigere
Dosen einer anderenB12-Form, die zum Ausgleich eines
möglichenB12-Mangels ausreichten, ergaben hier keineklinischen
Verbesserungen (84, 85). Auchandere Hinweise legen eindeutig nahe,
dasshochdosiertes Hydroxocobalamin in diesem Fallkeinen B12-Mangel
ausgleicht.
Andere nicht kontrollierte Studien lassen daraufschließen, dass
die Hydroxocobalamin-Form vonVitamin B12 bei Patienten mit den
bespro-chenen Multisystemerkrankungen klinischeVerbesserungen
herbeiführt (86, 87, Kapitel 6 inLiteraturstelle 1). Daraus wurde
abgeleitet, dassB12 als hochwirksamer Stickoxid-Radikalfängerwirkt
und dass dies der wahrscheinlicheWirkmechanismus bei der Behandlung
derbesprochenen Multisystemerkrankungen ist(87, Kapitel 6 in
Literaturstelle 1). Praktisch allean den besprochenen Erkrankungen
leidendenPatienten berichten bei einer Behandlung
mitHydroxocobalamin von einer Symptomlinde-rung, was nahe legt,
dass Hydroxocobalamin diegrundlegenden Ätiologiemechanismen
dieserKrankheiten dämpft, was wiederum mit demMechanismus als
Stickoxid-Radikalfänger kon-form geht.
Hydroxocobalamin und das chemisch ähnlicheAquacobalamin können
nur dann als Stickoxid-Radikalfänger wirken, wenn das Kobalt-Atomim
Zentrum des Moleküls von Kobalt III aufKobalt II reduziert wird
(88). Eine derartigeReduktion tritt immer in vivo auf, ohne
einesolche Reduktion hätte kein CobalaminVitamin-B12-Aktivität und
Hydroxocobalaminkönnte nicht als Stickoxid-Radikalfänger
wirken.
Stickoxid spielt in der zentralen Paarung keinedirekte Rolle,
ist jedoch ein direkter Vorläufer vonPeroxynitrit, sodass ein
Stickoxid-Radikalfängerzwangsläufig Peroxynitrit in vivo senkt.
Mankann also sagen, dass Hydroxocobalamin diePeroxynitrit-Seite der
zentralen Paarung durchAbfangen von Stickoxiden absenkt.
Zusammenfassung und übergeordnete Strategie
Von den hier beschriebenen zehn Wirkstoffen/Wirkstoffklassen,
die alle bekanntermaßen odervermutlich die zentrale Paarung
absenken, lassenklinische Studien, klinische Beobachtungen oder
beides erkennen, dass neun davon wesentlicheVerbesserungen bei
der Gruppe der Multisystem-erkrankungen herbeiführen können. Der
einzigeWirkstoff, bei dem sich dies nicht bewahrheitethat, ist oral
verabreichtes Ascorbat. Aufgrunddieser Beobachtungen ist die
zentrale Paarungein vielversprechender Teil des Zyklus, auf denman
sich bei dem Versuch, eine höhere Anzahlan Heilungen der
besprochenen Krankheiten zuerreichen, fokussieren sollte. Hier wird
die Frageaufgeworfen, ob Kombinationen dieser zehnWirkstoffe,
insbesondere Kombinationen speziellzur wirksamen Absenkung der
zentralen Paarung,in Verbindung mit der bisher zur Behandlung
derbesprochenen Krankheiten empfohlenen Strate-gie derartige
Heilungen herbeiführen können.
Hier wird folgende Strategie vorgeschlagen: Beigleichzeitiger
Vermeidung von Stressoren, die denNO/ONOO–-Zyklus heraufregulieren,
werdenmehrere Wirkstoffe eingenommen, die jeweilseinen oder mehrere
Aspekte des Zyklus herun-terregulieren und so gemeinsam viele
Aspektedes Zyklus herunterregulieren (1-3). Hierfür ste-hen mehrere
Ansätze zur Verfügung, die jeweilsauf einer Strategie mit mehreren
Wirkstoffenberuhen. Der Ansatz, mit dem ich die größteErfahrung
habe, ist das Vitalstoffprotokoll derAllergy Research Group, das
offensichtlich beietwa 80-85 % der betroffenen Patienten
positiveReaktionen auslöst. Angesichts der veröffent-lichten Daten
scheinen derartige Ansätze mitmehreren Wirkstoffen generell
klinische Verbesse-rungen bei den meisten betroffenen
Patientenwirksam erzeugen zu können, ohne jedoch einedeutliche
Anzahl an Heilungen herbeizuführen(2, 3,
thetenthparadigm.org/arg.htm).
Meiner Meinung nach ist das grundlegendeProblem die nicht
erfolgte wirksame Herunter-regulierung der zentralen Paarung
desNO/ONOO–-Zyklus. Deswegen wird hiervorgeschlagen, die bisherigen
therapeutischenAnsätze um eine zweite Phase zu ergänzen, dieauf die
Absenkung dieser zentralen Paarungabzielt. Genauer gesagt bedeutet
dies dieVerabreichung von Wirkstoffen, die zum einenPeroxynitrit
und/oder dessen Abbauproduktesenken. Das bedeutet auch die
Verabreichungvon Wirkstoffen, die zum anderen die BH4-Verfügbarkeit
erhöhen. Eine erhöhte BH4-Verfügbarkeit wird mithilfe von
Wirkstoffenerreicht, die BH4-Derivate wieder zu BH4reduzieren. Eine
erhöhte BH4-Verfügbarkeit
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kann auch mithilfe von Wirkstoffen erreichtwerden, die die
Induktion des Enzyms GTP-Cyclohydrolase I, dem ersten Enzym, das
gle-ichzeitig Schrittmacherenzym ist, der de-novo-Synthese von BH4,
herbeiführen. Hier habe icheine Gesamtstrategie für eine
potenzielle Heilungund eine Beschreibung von zehn
Wirkstoffen/Wirkstoffklassen vorgestellt, die bei der Umset-zung
dieser Strategie von Nutzen sein sollten.Nicht bereitgestellt habe
ich ein ausführlichesProtokoll, um derartige Heilungen zu
erreichen.
Ich halte es für möglich, dass gepuffertesAscorbat, intravenös,
alleine in Verbindung miteinem der umfangreichen Protokolle zur
He-runterregulierung des NO/ONOO–-Zyklus unddem Vermeiden von
Stressoren, die den Zyklusheraufregulieren, einige Heilungen
herbeiführenkann. Ich vermute jedoch, dass die meistenanderen
Wirkstoffe zur Absenkung der zen-tralen Paarung in Kombinationen
mit mehrerenanderen Wirkstoffen eingesetzt werden müssen.Es ist
auch nicht auszuschließen, dass selbst dieErgebnisse einer
wiederholten i. v. Verabreichungvon Ascorbat durch die Kombination
mit einigenanderen Wirkstoffen/Wirkstoffklassen verbessertwerden
können. Die generelle Strategie zieltdarauf ab, beide Seiten der
Paarung gleichzeitigabzusenken und den Zyklus auf diese Art
unddurch Wiederholen oder Fortschreiten derBehandlung vollkommen
abzuschwächen. Beider Verwendung von Wirkstoffen, die gleich-zeitig
beide Seiten der zentralen Paarungabsenken, ist mit synergistischen
Wechsel-wirkungen zu rechnen.
Es wäre mir eine besondere Freude, mit interes-sierten Ärzten
und anderen Behandlern diesenAnsatz weiter zu erforschen.
Sollte sich die in diesem Artikel vorgestellteSichtweise als
korrekt erweisen, könnte manbehaupten, eine neue Ära der Medizin
einzuleit-
en. Das träfe aber auch dann zu, wenn sich dieRelevanz dieses
Ansatzes auf Krankheiten wieCFS/ME, MCS und FM beschränkte. Wenn
auchandere Krankheiten mit vermuteter Beteiligungdes
NO/ONOO–-Zyklus, wie Tinnitus, MorbusParkinson,
Alzheimer-Krankheit, ALS, Asthma,Autismus und Multiple Sklerose,
über diesenAnsatz geheilt werden können, wäre dessenBedeutung für
die Medizin vergleichbar mit dembisher größten therapeutischen
Durchbruch, derEntwicklung von Breitband-Antibiotika.
Gebe ich mich einem wahnhaften Optimismushin? Nun, man bekommt
erst dann eineAntwort, wenn man eine Frage gestellt hat.
EineAntwort kennen wir bereits: Alle diese Krank-heiten sind
chronisch, wobei jeder Fall offenbardurch Stressoren ausgelöst
wird, die den Zyklusin Gang setzen. Außerdem liegen bei jeder
Krank-heit Hinweise auf die Bedeutung von Zyklus-elementen wie
oxidativer Stress, Biochemie derEntzündung, mitochondriale
Dysfunktion undübermäßige NMDA-Aktivität vor. Bei genaueremHinsehen
finden wir auch Hinweise auf BH4-Verarmung und NF-�B-Erhöhung.
Hierfür gibtes wohl nur eine Erklärung: Der NO/ONOO–-Zyklus oder
etwas sehr Ähnliches ist der zentralePunkt der Ätiologie dieser
Multisystemerkran-kungen.
Mechanismen haben Folgen. Meiner Meinungnach ist es an der Zeit,
dass die Patienten, die anden besprochenen Krankheiten leiden,
diePrognosen des Mechanismus des NO/ONOO–-Zyklus in vollem Umfang
nutzen können.
Schriftverkehr:Martin L. Pall638 NE 41st AvenuePortland, OR
97232-3312 USATel (+1) 503 232 3883E-mail [email protected]
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ISBN 978-0-7890-2389-6
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