Markus Möhler Johannes Gutenberg Universität, Mainz I/1... · Magenkarzinom Perioperative Therapie Palliative Therapie. Markus Möhler. Johannes Gutenberg Universität, Mainz

MagenkarzinomPerioperative Therapie

Palliative Therapie

Markus MöhlerJohannes Gutenberg Universität, Mainz

T2+ N+ ~ 30% 5 Jahres-Überleben

Gute Diagnostikentscheidend !

Gastroskopie mit FärbetechnikenCT Abdomen und Thorax

Endosonographie (EUS)Minilaparoskopie

Barrett ÖsophagusFärbungen +/- Zoom

Endosonographie verbessert Staging

EUS + Feinnadelpunktion verbessert die LK- Diagnostik

93% vs 70% (p=0.02)

Vazquez-Sequeiros, GI Endosc 2001

Hochgradige NeoplasieFrühkarzinome

Mukosa-Resektion ?Ell, Gastroenterology 2000

Multimodale Therapie– weltweit unterschiedlich

adjuvante Radiochemotherapie

adjuvante Chemotherapie

neoadjuvante / perioperative Chemotherapie

FA/5-FU Radiatio 45 Gy FA/5-FU x2

Amerika : Adjuvante Radiochemotherapie

MacDonald, NEJM 2001

RANDOM

R0-reseziertesMagenkarzinom Stadium IB-IV (M0)

Beobachtung

FA/5-FU FA/5-FU

Resektionsausmass: nur D2 10%

FT

5-FU

TS-FdUMPF-RNA

F-β-Ala

Antitumor-wirksamkeit

GI-Toxizität:Mukositis,Diarrhoe,Übelkeit

FUMP

Cytochrom P-450 Tumor

Leber(DPD)

CDHP

Katabolismus Anabolismus

OxoNeurotoxizitätKardiotoxizität

GI-Trakt(OPRT)

Tegafur (FT), + Modulatoren Gimeracil (CDHP) und Oteracil-Kalium (Oxo)

Asien : S-1

Sakuramoto, New Engl J Med. 2007 Nov 1;357: 1810

0 1 2 3 4 50

50

100

Ove

rall

surv

ival

(%)

( )

HR = 0.68 [0.52-0.87]p = 0.0024 (stratified log-rank test)

3-year OS

S-1 80.5% Surgery alone 70.1%

Survival of S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer

after curative D2 gastrectomy

Asien : Adjuvant S-1 versus OP Stadien II/III mit D2 Resektion

Sakuramoto, New Engl J Med. 2007 Nov 1;357: 1810

Europa :Perioperativ oder neoadjuvant

ein neuer Standard

3 Studien2 Phase III mit Chemo (MAGIC und FFCD)

1 Phase III mit Radiochemo (Stahl et al.)

auch mit oralem 5-FU (Capecitabin) ?

Cunningham et al., NEJM 2006

MAGIC-StudieÜberleben

2-3 x FUP OP 2x FUP vs. OP allein

Französische Phase III FFCD

Ergebnisse

SN=111

CSCN=113

p

Periop. Mortalität 5 % 5 %

R0 73% 84% 0.04

N0 16% 28% 0.05

3J DFS* 25% 40% 0.0025J DFS* 17% 34% < 0.01

Ychou et al., (*oral presentation) ASCO 2006 und 2007

Präoperative CTX versus RCTXAEG-Adenokarzinome

Phase III (POET)M. Stahl et al. ASCO 2007

126 Patienten randomisiert 90 von 120 Pt. auswertbar

CTX(%)

CTRX(%)

komplette Resektion 77 85 histologischkomplette Remission

2.5% 17 % p=0.06

Präoperative CTX versus RCTXAEG-Adenokarzinome

Phase IIIM. Stahl et al. ASCO 2007

Präoperative plus postoperative ChemotherapieNeue Therapieempfehlung in Europa (Evidenz Ib)Ggfs. kombiniert mit Radiatio

Adjuvante ChemotherapieEinfluss auf Überleben (N+)

Postoperative ChemoradiotherapieTherapieoption bei inadäquater Chirurgie (Evidenz Ib)

Perioperative Therapie

Was ist für Europa gesichert ?

Adjuvant Oxaliplatin and Capecitabin –basierte Radiochemotherapie

Hofheinz et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008

- 2 x XELOX

- 45 Gy mit Capecitabin 825 mg/m2 (Tag 1-33) Oxaliplatin 40 mg/m2 (Tag 1, 8, 15, 22)

- 2 x XELOX

32 Patienten: sicher und tolerabel

Perioperative Therapie AIO / CAO-V / Phase II Studie startet !

ECX 3x

ECX 3x+

Panitumumab

ECX 3xOP

OPECX 3x

+ Panitumumab

Panitumumab: voll humaner EGFR Antikörper, Vectibix (Amgen)

Docetaxel (DCF)

Irinotecan

+ Biologicals ?

ECF

PLF

P oder C steht für Cisplatin

2000 2005

Palliative Therapie

Oxaliplatin

Capecitabin

2008

Deutsches „PLF“ publiziertM. Lutz, H. Wilke, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2580ff

Medianes Überleben 7.1, 8.9 und 9.7 Monate1 Jahresüberleben 24.3% , 30.3% und 45.3% pro Arm

Docetaxel-Cisplatin (DC) vs Cisplatin/FS/5-FU (PLF) palliative Ersttherapie für Magenca.

AIO/OSHO Phase III

DC: 75 mg/m² / C 75 mg/m²; alle 3 Wochen versus PLF

DC PLFORR (PR+CR) 29.5% 29,3% TTP 6.3 6.6 MonateOS 9.4 10.2 Monate

Grad 3/4 Toxizitäten Neutropenie 41.1% 12.2%GI Toxizität 19.6% 28.5%

K. Ridwelski, J. Fahlke, E. Kettner, ASCO 2008, C.p4512

Docetaxel / Cisplatin / 5FUGASTRO-TAX-1

Lorenzen, Ann Oncol 2007

Orale FluoropyrimidineSubstitution für 5-FU

CapecitabinN Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46

S-1 Lancet Oncology 2008 Mar;9(3):215-21

UFT (mit oral Folinsäure)Annals Oncology 2008 Jun;19(6):1045-52.

Arm OS (m) 1 year survival (95% CI)

p HR(95% CI)

ECFEOFECXEOX

9.99.39.911.2

37.7 (31.8-43.6)40.4 (34.2-46.5)40.8 (34.7-46.9)46.8 (40.4-52.9)

0.6120.3890.020

10.960.92 0.80

REAL-2 Studie: ECF vs EOX

Cunningham, NEJM 2008

Überleben

S-1 vs S-1/Cisplatin (SP) vs 5-FU/Cisplatin (FP)beim metastasierten Magenkarzinom (China, ASCO 2008)

RR PFS ÜL Tox.Capecitabin vs. 5-FU

XPRoche + + kein

ECX/EOXREAL-2 + + kein

Oxaliplatin vs. CisplatinFLOFrankfurt

+ + (+)EOXREAL-2 + + (+)

Al-Batran, J Clin Oncol. 2008 Mar 20; 26: 1435-42

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4

HR with 95% CI

Für Irinotecan Log-Rank/Wilcoxon*Test p

Dauer des Ansprechens1.45 (0.90-2.35) n = 96

p = 0.088

p = 0.530

p = 0.018*

p = 0.125

Progressionsfreie Zeit TTP1.23 (0.97-1.57) n = 333

Gesamüberleben1.08 (0.86-1.35) n = 333

Zeit zu Therapieversagen TTF1.43 (1.14-1.78) n = 333

Für Cisplatin

Zweittherapie:Irinotecan/FA/5-FU versus PLF

Dank, Ann Oncol. 2008 Jun 16.

4.0 vs. 3.4 Monate

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4

HR with 95% CI

Für Irinotecan Log-Rank/Wilcoxon*Test p

Dauer des Ansprechens1.45 (0.90-2.35) n = 96

p = 0.088

p = 0.530

p = 0.018*

p = 0.125

Progressionsfreie Zeit TTP1.23 (0.97-1.57) n = 333

Gesamüberleben1.08 (0.86-1.35) n = 333

Zeit zu Therapieversagen TTF1.43 (1.14-1.78) n = 333

Für Cisplatin

Zweittherapie:Irinotecan/FA/5-FU versus PLF

Dank, Ann Oncol. 2008 Jun 16.

4.0 vs. 3.4 Monate

Irinotecan/5-FU/FA insgesamt gutes Toxizitätsprofil

ExpressionsmusterMagenkarzinome

Indikation für Biologicals !

Drescher, Moehler, World J Gastroenterol 2007

Studien mit EGFR-Antikörpern1rst linemGC/ GEJ

n RR

ECX + Matuzumab 17 57 % (400 mg)43 % (800 mg)

1200 mg ongoing

Rao et al.,ASCO 05

FOLFIRI + Cetuximab

38 44 % TTP: 8 Mo Pinto et al.,Ann Oncol, 2007

FUFOX +Cetuximab

46 65,2 % TTP 7,6 MoOS 9,5 Mo

Lordick et al., ASCO 2007

FOLFIRI +Cetuximab

54 60 %100 % DC

PFS 11 MoOS 15 Mo

Moehler et al., ASCO GI 2008

Cisplatin/Doc + Cetuximab

44 41,1 %82,2 % DC

TTP not reachedSurvival premat.

Pinto et al., ASCO GI 2008

RANDOM

Multinationale Phase-III

PFS 5,6 auf 7,6 Monate

XP +/- Cetuximab„EXPAND“ Studie

XP (Wdh. Tag 22)Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion)Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14)

XP C (Wdh. Tag 22)Cisplatin 80 mg/m² (3h-Infusion)Capecitabin 1000 mg/m² (Tage 1-14)Cetuximab 400 / 250 mg/m²

Größte deutsche Magenstudie !!

neoadjuvant Phase II GC-DOR MöhlerPhase II FLOT65+ Al-Batran

first-line Phase III Expand LordickPhase II FLOT65+ Al-BatranPhase II CapDoc ThussPhase II CisDocCet FahlkePhase II DocXelox Arnold / Schmoll

second-line Phase II Sunitinib Möhler

MagenkarzinomeLaufende Studien 2008

Perioperative und palliative Therapien

Magenkarzinom

• vielfältiger mit neuen Substanzen

• einfacher mit oralen 5-FU-Präparaten

• besser verträglich mit oralen Antiemetika

• besseres Überleben durch multimodale und sequentielle Therapien