Top Banner
Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji podstawy
52

Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Feb 28, 2019

Download

Documents

truongxuyen
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji

podstawy

Page 2: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Sprzężenie }  Geny leżące na różnych chromosomach spełniają II prawo

Mendla

W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005

Dla 2 genów: 4 równoliczne klasy gamet

Page 3: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Sprzężenie }  Allele genów leżących na tym samym chromosomie

dziedziczą się razem – sprzężenie

W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005

Dla 2 genów: 2 równoliczne klasy gamet rodzicielskich

Page 4: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Sprzężenie }  Crossing-over (rekombinacja chromatyd niesiostrzanych)

W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005

Dla 2 genów: 2 równoliczne klasy gamet rodzicielskich 2 równoliczne klasy gamet zrekombinowanych Klasy zrekombinowane mniej liczne od rodzicielskich

Page 5: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Mapowanie genów }  Aby powstały gamety zrekombinowane, crossing-over

musi zajść pomiędzy genami (loci)

W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005

powstają gamety zrekombinowane

Page 6: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Mapowanie genów }  Prawdopodobieństwo crossing-over pomiędzy genami

jest proporcjonalne do odległości między nimi na chromosomie

}  Liczebność klas zrekombinowanych w potomstwie jest miarą odległości genetycznej

}  U Drosophila najlepiej mapować za pomocą heterozygotycznej samicy i samca recesywnego

}  A u człowieka?

Page 7: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacje

7

}  Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji (korelacja)

}  Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową? }  Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną? }  Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”? }  Czy zawsze czynnik ryzyka?

Page 8: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Geny na...?

8

Page 9: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacja

Przyczyny asocjacji • losowa (i nieprawidłowe obliczanie p) • relacja przyczynowa

§ związek bezpośredni (plejotropizm, jednym z efektów allelu A jest podatność na chorobę) § dobór naturalny (allel A zwiększa fitness u chorych)

§ nie zawsze czynnik ryzyka • struktura populacji i efekty statystyczne

§ zależności etniczne § paradoks Simpsona (dodatkowa zmienna ukryta)

• bliskie sprzężenie + historia (nierównowaga sprzężeń)

9

Page 10: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Struktura populacji

}  Lander & Schork, 1994 - w rejonie San Francisco jest wyraźna asocjacja między allelem HLA-A1 a umiejętnością jedzenia pałeczkami

•  HLA-A1 jest częstszy u Azjatów niż u Europejczyków

10

Page 11: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacje mogą być zwodne

}  Allel 3A4 cytochromu P450 (CYP3A) i rak prostaty (bardziej zaawansowana postać w momencie diagnozy)

}  CYP3A może w pływać na tempo hydroksylowania testosteronu - związek przyczynowy?

•  Nie ma wpływu allelu 3A4 na kinetykę metabolizmu testosteronu •  Allel 3A4 częściej występuje u ludzi pochodzenia afrykańskiego

(Afroamerykanie), niż europejskiego •  Podobne korelacje dla raka prostaty dla innych alleli częstszych w

populacji afrykańskiej •  Bardziej zaawansowany rak prostaty u Afroamerykanów (przyczyny

społeczne)?

11

Page 12: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Przyczyny asocjacji alleli

Należy badać populacje jednorodne etnicznie, a nawet tylko pojedyncze duże rodziny

Struktura populacji (ukryta zmienna)

Jest to przyczyna artefaktów

Paradoks Simpsona: Jeżeli zmieszamy dwie populacje, w których nie występuje asocjacja markera i choroby, ale są różne częstości występowania choroby (oraz markera), w zmieszanej populacji pojawi się asocjacja markera z chorobą (problem ukrytej zmiennej).

12

Page 13: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Paradoks Simpsona

}  Prosty przykład: uniwersytet powinien faworyzować kobiety przy przyjmowaniu na studia doktoranckie:

Mężczyźni Kobiety Wydział historii 1/5 (20%) 2/8 (25%)

Wydział geografii 6/8 (75%) 4/5 (80%)

Razem 7/13 (54%)

6/13 (46%)

13

Page 14: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

University of California, Berkeley, 1973

Kierunek Mężczyźni (przyjęci) Kobiety (przyjęte) A 825 62%

108 82% B 560 63%

25 68% C 325 37%

593 34% D 417 33%

375 35% E 191 28%

393 24% F 272 6%

341 7% Razem 8442 44%

4321 35%

Więcej kobiet zgłaszało się na trudniejsze kierunki.

Przyjęcia na studia doktoranckie

14

Page 15: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Przykład medyczny Porównywano dwie terapie kamieni nerkowych

Terapia A Terapia B

78 % (273/350) 83% (289/350)

Ale:

Terapia A Terapia B Małe kamienie 93% (81/87) 87% (234/270)

Duże kamienie 73% (192/263) 69% (55/80)

Razem 78 % (273/350) 83% (289/350)

Terapię A częściej stosowano u pacjentów z dużymi kamieniami, które trudniej się leczy.

15

Page 16: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Podwójna ślepa próba

16

}  Przy badaniach działania leków. terapii itp. }  Terapia vs. placebo; nowa terapia vs. dotychczasowa, itp.

}  Ani pacjent, ani lekarz oceniający efekty nie wie, do której grupy należy dany pacjent

Page 17: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacja }  Zależności funkcjonalne

}  często z allelami MHC (HLA) - związane z funkcjonowaniem układu odpornościowego

}  poszukuje się asocjacji dla bardzo intensywnie poznawanych polimorfizmów SNP w genomie człowieka

}  farmakogenetyka i farmakogenomika – polimorfizmy a działanie leków }  CRHR1 (receptor kortykotropiny) - skuteczność terapii

kortykosteroidami w leczeniu astmy }  HLA-B27 - nadwrażliwość na skutki uboczne Abcaviru }  HTR2A (serotonina 2A) - reakcja na środki antydepresyjne

17

Page 18: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacja - przykład }  HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np.

zesztywniające zapalenie stawów

Chorzy Zdrowi

HLA-B27 + 90 1000

HLA-B27 - 10 9000

test statystyczny Fishera (Fisher exact test):

p≈2·10-76

18

Ryzyko 8%

Ryzyko 0,11%

Ryzyko dla całej populacji ~1%

Page 19: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

19

Page 20: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Geny na...?

20

Page 21: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

A w rzeczywistości...

21

Page 22: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

A w rzeczywistości...

Ryzyko  schizofrenii  u  posiadaczy  wariantu  wzrasta  z  ~2%  (w  populacji)  do  ~4,5%  (posiadający  wariant)  >95%  posiadających  wariant  nie  zachoruje    (dla  choroby  dwubiegunowej,  odpowiednio  ~4%  i  ~10%)  

22

Page 23: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Dla przypomnienia }  HLA-B27 i choroby autoimmunologiczne, np.

zesztywniające zapalenie stawów

Chorzy Zdrowi

HLA-B27 +

90 1000

HLA-B27 - 10 9000

test statystyczny Fishera (Fisher exact test):

p≈2·10-76

OR =

901000

109000

= 81

23

Page 24: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacja i sprzężenie }  Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko

siebie na chromosomie }  dotyczy loci, nie konkretnych alleli }  proste podłoże biologiczne (chromosomy, rekombinacja) }  badana w rodowodach i/lub parach krewnych

}  Asocjacja - korelacja występowania konkretnych alleli genów w populacji }  dotyczy konkretnych alleli }  często złożone i/lub niejasne podłoże biologiczne - zjawisko statystyczne,

niekiedy bez związku przyczynowego }  dotyczy populacji lub grupy, ale bez wymogu pokrewieństwa }  może niekiedy być związana ze sprzężeniem (nierównowaga sprzężeń)

Page 25: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Metody

}  Sprzężenie - analiza sprzężeń (mapowanie) }  metody parametryczne }  metody nieparametryczne

}  Asocjacje - badania korelacji (testy statystyczne)

Page 26: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Jeżeli odległość A do d jest niewielka, wówczas większość chromosomów w

populacji niosących D niesie też A1 '

Ale nie odwrotnie!'

Nierównowaga sprzężeń (linkage disequilibrium) – nieprzypadkowe skojarzenie

alleli w sprzężonych loci – efekt założycielski. Maleje z czasem.'

Allel genu d w pobliżu markera A zmutował dając związany z chorobą allel D wiele pokoleń temu'

mutacja A1 d A1 D

Page 27: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Asocjacja a sprzężenie

Asocjacja alleli' Sprzężenie'

•  Na poziomie populacji' W rodzinie'

•  Wskazuje konkretne allele' Wskazuje loci'

Page 28: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Sprzężenie markera i genu choroby

}  Asocjacja w obrębie rodziny

}  Z reguły brak asocjacji w populacji

}  Niezależne od struktury populacji

}  Asocjacja populacyjna dla rzadkiego allelu i bardzo bliskiego sprzężenia – nierównowaga sprzężeń

Page 29: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Metody mapowania

}  Parametryczna (oparte na modelach) analiza lod }  dwupunktowa }  wielopunktowa

}  Nieparametryczna analiza sprzężeń }  współwystępowanie alleli }  klucz: IBD (identity by descent) vs. IBS (identity by state)

Page 30: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Analiza nieparametryczna

Dwa allele są identyczne przez pochodzenie (IBD) jeżeli są kopiami tego samego allelu rodzicielskiego

A1A1 A1A2

A1A2 A1A2

IBD

Page 31: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Analiza nieparametryczna

} Korelacja względnego podobieństwa u par mapowanej cechy z podobieństwem markera

} Badania bliźniąt } Badania chorego rodzeństwa (affected siblings

method) } Badania rodzin (2-3 pokoleniowe)

Analiza chorych krewniaków: czy w parach chorych krewnych allele markera (nieważne które) są wspólne częściej, niż w reszcie populacji?'

Page 32: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Miarą odległości jest częstość rekombinacji }  częstość rekombinacji θ=prawdopodobieństwo przekazania

zrekombinowanej gamety

}  Loci na różnych chromosomach segregują niezależnie => θ = 0,5

}  Loci blisko sprzężone segregują razem => θ = 0

}  Terminologia }  θ<0,5 sprzężenie }  θ=0,5 brak sprzężenia

Page 33: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Mapowanie }  Jednostka cM (centymorgan) = 1% rekombinacji }  W rzeczywistości zależność nie jest liniowa

}  Podwójny crossing-over – gamety typu rodzicielskiego }  Interferencja – zajście crossing-over w danym miejscu

wpływa na prawdopodobieństwo zajścia kolejnego w pobliżu

Page 34: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Podwójny c-o – jeszcze bardziej złożony

}  Powstanie średnio 50% rekombinantów. Podobnie dla potrójnych itp. W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005

Page 35: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Funkcja mapowa – zależność odległości genetycznej od częstości rekombinacji

}  Funkcja mapowa Haldane’a

}  nie uwzględnia interferencji w crossing-over

}  Funkcja mapowa Kosambiego

}  uwzględnia interferencję }  crossing-over zmniejsza prawdopodobieństwo drugiego w pobliżu

}  szeroko stosowana

}  Dla małych wartości θ: d≈θ

d =ln(1−2θ )

2

d =ln 1+ 2θ

1−2θ$

% &

'

( )

4

Page 36: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Funkcja mapowa

}  Wraz ze wzrostem odległości częstość c-o dąży do 0,5 }  Dla genów niesprzężonych “rekombinantów” jest 50%,

podobnie jak dla genów leżących w dużej odległości

36

Page 37: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Mapy genetyczne a płeć }  Całkowita mapa mężczyzny = 2851cM }  Całkowita mapa kobiety = 4296cM (wyłączając X) }  Dla ~3000Mb genomu autosomalnego

¨  1 cM u mężczyzny ≈ 1.05 Mb ¨  1 cM u kobiety ≈ 0.88Mb

Page 38: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Wiarygodność (likelihood) }  Wiarygodność=prawdopodobieństwo uzyskania danych przy założeniach

modelu i jego określonych parametrach }  W układzie w pełni informatywnym

}  dane: R=liczba rekombinantów, NR=liczba genotypów rodzicielskich }  parametr: częstość rekombinacji θ=prawd. rekombinacji

}  Hipoteza zerowa – brak sprzężenia (θ=0,5) }  Stosunek wiarygodności L(θ)/L(θ=0,5) }  lod score (Z) = logarithm of odds – logarytm (dziesiętny) stosunku

wiarygodności

Page 39: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Jak obliczać lod score

 

Dla każdego rodowodu (i) lod wynosi: Dla danej wartości θ, sumuje się wartości lod-score z różnych rodowodów (F):

Zi( ˆ θ ) = log10L(ped _ data / ˆ θ )

L(ped _ data /θ = 0,5)

Z( ˆ θ ) = Zi( ˆ θ )i=1

F

Page 40: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Wynik dwupunktowej analizy sprzężeń

Tabela θ= 0.01, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50 lod= -5.0, -2.0, 1.0, 3.3, 4.0, 3.0, 1.0, 0.0

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

-4-2

02

4

theta

lod

Lod score curve

znaczące

wykluczone

Page 41: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Markery w analizie sprzężeń człowieka }  Sprzężenie dwóch genów o obserwowalnym fenotypie –

praktycznie niespotykane }  wyjątek – zespół paznokciowo-rzepkowy (NPS – Nail Patella

Syndrome) i grupy krwi AB0 }  Loci w obrębie kompleksów MHC

}  Markery molekularne }  PCR, RFLP

Page 42: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Markery

Page 43: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

Lokalizowanie genu }  I etap – zgrubne (markery co 8-20 cM) – ustalenie

chromosomu, czy 1 locus itp. }  II etap – dokładne (co 1-4 cM)

The Cooperative Human Linkage Center, www.chlc.org

Page 44: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 1,1

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

Page 45: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 1,1

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

*

1 rekombinant (R); 4 rodzicielskie (NR)

Przy braku sprzężenia (θ=0,5) prawdopodobieństwo uzyskania R i NR jest równe i wynosi ½

L(θ=0,5)= (½)5

Page 46: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 1,1

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

*

1 rekombinant (R); 4 rodzicielskie (NR)

Dla sprzężenia θ prawdopodobieństwo uzyskania R wynosi θ (z definicji), więc prawdopodobieństwo uzyskania NR wynosi 1- θ

L(θ)= θ·(1- θ)4

1R 4NR

Page 47: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 1,1

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

*

1 rekombinant (R); 4 rodzicielskie (NR)

L(θ)= θ·(1- θ)4 L(θ=0,5)= (½)5 Dla θ=0,1 L(θ=0,1) = 0,1·(0,9)4

Z(θ = 0,1) = log100,1⋅ 0,94

0,55$

% &

'

( ) ≈ 0,32

Page 48: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

0' 0,02' 0,1' 0,2' 0,3' 0,4' 0,5'

-∞ -0,23 0,32 0,42 0,36 0,22 0

Page 49: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

0' 0,02' 0,1' 0,2' 0,3' 0,4' 0,5'-∞' -0,23' 0,32' 0,42' 0,36' 0,22' 0'

Page 50: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 1,1

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

Nieznana faza u ojca

Page 51: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

1,2 2,2

1,2 1,2 1,2 2,2 2,2

1 +

2 -

2 +

1 -

1R 4NR 1NR 4R

albo

Z(θ = 0,2) = log10

0,2 ⋅ 0,82

4

+0,24 ⋅ 0,8

20,55

$

%

& & & &

'

(

) ) ) ) ≈ 0,12€

L(θ = 0,2) =0,2 ⋅ 0,84

2$

% &

'

( )

L(θ = 0,2) =0,24 ⋅ 0,8

2$

% &

'

( ) +

Page 52: Mapowanie genów człowieka i badania asocjacji · Asocjacja i sprzężenie ! Sprzężenie - wspólna segregacja alleli genów leżących blisko siebie na chromosomie ! dotyczy loci,

}  Nail-patella syndrome