Manual de trabajo de campo - ob12.esob12.es/wp-content/uploads/2015/09/manual_trabajo_campo_20-agost… · I. Acceso a Cuaderno de Recogida de Datos Electrónico: ..... 3 I. Captación

Manual de trabajo de campo

Título del estudio: Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico en atención primaria. Proyecto OB12. Código de Protocolo: Proyecto OB12

Proyecto OB12: Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico en atención primaria.

Página 2 de 23 Versión de 20 de agosto de 2015

Índice I. Acceso a Cuaderno de Recogida de Datos Electrónico: ........................... 3

I. Captación de pacientes y visitas de seguimiento ...................................... 4

II.1. Visita -1: Periodo de selección/screening: ......................................... 4 II.2. Visita 0: Periodo de selección/screening: Esta visita se podrá hacer el mismo día que la visita 1. ........................................................................ 7 II.3. Visita 1: Comienzo del tratamiento: Esta visita se podrá hacer el mismo día que la visita 0. ............................................................................ 9 II.4. Visita 2: Seguimiento: ......................................................................... 12 II.5. Visita 3. Seguimiento: ......................................................................... 13 II.6. Visita 4: Fin del estudio: ..................................................................... 15

III. Extracción de sangre, envío a laboratorio, recepción y validación de resultados ................................................................................................... 16

IV. Reacciones Adversas ............................................................................... 17

V. Periodicidad de citas y analíticas. Periodos ventana ............................. 17

VI. Retrasos en las citas, fallos de screening, retiradas, pérdidas u abandonos .................................................................................................. 19

VII. Protocolo de bolsillo ................................................................................ 21

VIII. Registro en Historia Clínica AP-Madrid ................................................ 22



I. Acceso a Cuaderno de Recogida de Datos Electrónico:

Dirección de acceso al CRDe: http://ob12.e-crd.org.

Está alojado en un servidor externo, se accede a través de Internet, por lo que se puede utilizar en el ordenador personal. A cada participante se le facilitará un nombre de usuario y contraseña de acceso al inicio, que podrán modificar desde la propia aplicación. Una vez logado, cada usuario accederá a lo definido en su perfil (Investigador Colaborador médico, Investigador Colaborador enfermera, Investigador Principal, Monitora, Coordinadora). Se han definido unos iconos y colores para el CRDe:

Icono VISITAS

Visita pendiente (en plazo)

Visita pendiente (han pasado de 1 a 7 días de la fecha prevista)

Visita pendiente (han pasado de >7 días de la fecha prevista)

Paciente que abandona o es retirado

Visita realizada por el médico y cerrada. La visita se cierra cuando en la última pantalla se graban las citas de analítica y próxima visita y se da a grabar. Ya no se podrá modificar su contenido, a excepción de las fechas de cita para extracción y visita próxima. Pendiente revisar por Monitor.

Visita realizada por el médico. Revisada por Monitor y OK.

Visita realizada por el médico. Monitor revisa y señala aviso para médico.

El investigador corrige lo que sugiere la monitora. Pone OK en el campo Respuesta del Investigador y vuelve a ponerse en verde

Icono En las pantallas de las VISITAS

Grabar datos

Seguir

Editar datos

Icono ANALITICAS

Pendiente de extracción

Muestra enviada y pendiente de resultados

Resultados recibidos y pendientes de verificación por médico

Resultados verificados por el médico

el color rojo indica PENDIENTE DE INVESTIGADOR

el color azul indica PENDIENTE DE MONITOR

el verde, todo validado y OK (ya no se volverá a tocar)



I. Captación de pacientes y visitas de seguimiento

La información de este apartado debe ir recogida en el CRDe según se va detallando a continuación y en la Historia Clínica (según se detalla en el apartado VIII.- Registro en Historia Clínica AP-Madrid).

II.1. Visita -1: Periodo de selección/screening:

Selección de pacientes: El médico identificará a aquellos pacientes ≥ 65 años, que en función de su conocimiento y según la información disponible en la historia clínica, sean potencialmente elegibles. Recomendación: No debería ofrecerse la participación a aquellos pacientes en los que se ha realizado una determinación de vitamina B12 en los 6 meses anteriores con resultado normal, ya que se considera que no ha pasado tiempo suficiente para la aparición de un déficit de Vitamina B12. No obstante, si el clínico lo considera oportuno, no estaría incurriendo en ninguna desviación al protocolo. Los criterios de exclusión son (se pueden consultar dichos criterios, situándose sobre el campo "Criterios de elegibilidad"):

• Haber recibido en el último año tratamiento por B12 por prescripción médica (Aclaración: se excluirá a aquellos pacientes que hayan recibido una dosis superior a 10 mg en el último año).

• Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluidos trastornos psicóticos, demencia que impidan a los pacientes entender y otorgar el consentimiento informado

• Pacientes con atrofia del nervio óptico • Niveles de ácido fólico < 2,3ng/ml. • Insuficiencia renal en estadio 4 (FGE de 15 a 29ml/min). • Malabsorción:

o Cirugía ó proceso con afectación de yeyuno-íleon o Proceso inflamatorio- intestinal: Crohn, Colitis Ulcerosa. o Celiaquía. o Pancreatitis crónica.

• Síndrome mielodisplásico y/o otros procesos malignos hematológicos. • Hemofílicos y otras patologías de la coagulación en las que esté contraindicada la

vía parenteral. • Enfermedad sistémica severa. • Administración previa de cualquier tratamiento en investigación en los 28 días

previos a la fecha de inclusión en el estudio. • Pacientes diagnosticados de VIH, VHB o VHC que estén recibiendo tratamiento. • Hipersensibilidad al fármaco, al cobalto o a algunos de sus excipientes. • Pacientes anticoagulados. • Pacientes desplazados o que no pudieran cumplir los requerimientos del estudio. • Pacientes con limitaciones para la administración oral.



En el CRDe se elige la opción "Insertar nuevo paciente" y se accede al contenido de esta visita -1, en la que debe registrarse:

•••• Fecha de visita. •••• Fecha de nacimiento. •••• Sexo. •••• Decisión sobre si acepta o no participar.

→→→→ Si el paciente ACEPTA participar: se le facilitará la "hoja de información al

paciente" (se puede imprimir directamente desde el CRD) y se solicitará que firme el "consentimiento informado” (CI): •••• El paciente cumplimentará su nombre, el nombre del profesional que le informa

y firmará y fechará la hoja de Consentimiento Informado, al mismo tiempo que firma y fecha el médico que le informó en los apartados correspondientes del Consentimiento Informado. Recordar que es necesario cumplimentar el nombre, centro y teléfono del investigador en la hoja de información al paciente.

•••• Si el paciente no sabe/puede firmar, se solicitará la firma de un familiar o cuidador, quien detallará su nombre y la relación con el paciente (ejemplo: Ignacio López, hijo de Santiago López).

•••• Se firmarán (paciente e investigador) dos originales de este documento, uno de ellos se entregará al paciente y el otro se guardará en el archivo del investigador.

•••• Muy importante: asegurarse que el paciente ha entendido en qué consistirá su participación en el estudio, aclarándole todas las dudas que puedan surgirle e informándole que podrá abandonar el estudio en cualquier momento, sin que por ello se vaya a ver afectado el tratamiento que continúe recibiendo.

•••• Se debe informar al paciente que cuando acuda a solicitar asistencia sanitaria a otro centro sanitario debe llevar consigo su copia de la Hoja de Información al Paciente, para que los profesionales que le atiendan conozcan su participación en este Ensayo y puedan contactar con los responsables si fuera necesario.

→ Si el paciente NO ACEPTA participar o no firma el Consentimiento Informado: registrar motivos. Al grabar los datos de esta pantalla la aplicación dará un aviso de "Paciente excluido". La información de estos pacientes se archiva automáticamente en el CRD, y al finalizar el estudio se describirá el número de pacientes que no aceptan y sus motivos.

Una vez que el paciente ha firmado el consentimiento informado, SE CONSIERA SELECCIONADO PARA EL ESTUDIO y en el CRDe de forma automática se le asignará un Código de Screening que consta de 2 letras que identifican el Centro de Salud, 3 números que identifican el médico y 4 números que identifican el paciente (Ejemplo: AL0231233: Centro de Salud Alicante, médico 023, paciente 1233).

• Este código de screening debe anotarse en la hoja de registro manual “Listado pacientes en el estudio” (apartado 2 del Archivo del Investigador) junto con su nombre y apellidos, fecha de nacimiento y fecha de firma del CI. Este registro se irá completando a lo largo del estudio. La información de este registro es confidencial, se guardará en el archivo del investigador y nunca se podrá sacar del centro.

• Se registrará también en el CDR la fecha de firma del consentimiento informado



• Citar para Analítica:

• Citar al paciente (1 semana antes de la siguiente visita: VISITA 0) en la agenda especial de extracciones (Ensayo clínico OB12) creada en AP-Madrid para este estudio, donde deberá registrarse:

- Nombre y Apellidos del paciente - En el campo de observaciones de la agenda de citas “las 4 últimas

cifras del código de screening del paciente”

- Imprimir desde esta agenda, recordatorio de la cita para extracción y entregar al paciente este resguardo.

• En el CRDe anotar la fecha de cita para la extracción e imprimir “dos volantes” de “Solicitud de determinaciones al laboratorio”

- En este volante estarán ya señalas las determinaciones analíticas correspondientes a cada visita. Esta primera determinación corresponde a la “VISITA 0” y se determinará nivel de vitamina B12 y hemograma. Si la vitamina B12 es < 211 pg/ml se procesarán el resto de los parámetros analíticos: glucosa, creatinina, potasio, GOT, GPT, GGT, anticuerpos anti-Factor Intrínseco (Ac anti-FI), Ferritina y acido fólico. Por tanto, el médico recibirá como resultado de cada paciente, siempre niveles de B12 y hemograma y si la B12 está bajo el límite marcado, recibirá también el resto de los parámetros analíticos.

- El médico firmará ambas copias del volante de analítica. - Se archivarán las dos copias de solicitud de analítica en un lugar

determinado de acuerdo con la enfermera/s que realizará/n las extracciones (puede ser un A-Z ordenado por día de extracción o, por número de paciente). Cuando se realice la extracción, una de las copias se enviará junto con las muestras de sangre al laboratorio y la otra se quedará en el centro.

Importante: al ejecutar en el CRDe la acción de "Imprimir" la Solicitud de determinaciones al laboratorio, automáticamente el paciente queda como pendiente

de extracción ( ) en el apartado "Laboratorio".

• Citar para la VISITA 0. Tener en cuenta que desde la firma del CI y la visita 1 no debe pasar más de 1 mes. Las dos próximas visita (0 y 1) pueden hacerse juntas; en caso contrario ajustar citas para que la visita 1 se realice como máximo al mes de la firma del CI. Recordar que esta cita de la visita 0 debe ser aproximadamente una semana después de la extracción:

- Dar al paciente una cita programada en la agenda normal de citas de AP-Madrid. Imprimir desde esta agenda, recordatorio de la cita y entregar al paciente el resguardo.

- En el CRDe anotar la fecha de próxima cita.

• IMPORTANTE: En todas las visitas, al dar la cita para analítica y próxima visita y grabar, se cierra la visita y no se puede modificar la información, a excepción de las fechas de citas y analíticas (en previsión de que el paciente no acuda y haya que volver a dar otra cita)



II.2. Visita 0: Periodo de selección/screening: Esta visita se podrá hacer el mismo día que la visita 1.

Si el paciente no acude a la visita programada, se realizarán al menos dos intentos de contacto con él paciente :

- Se consigue contactar con el paciente y se realiza la consulta en el plazo de 1 semana desde la fecha inical de cita: situación normalizada, el paciente continúa el estudio .

- Se contacta con el paciente, o acude por propia iniciativa, después de 1 semana: se precisa reevaluación. La reevaluación se realizará por su médico y equipo coordinador del proyecto, poniéndose en contacto con el Investigador Principal del subproyecto correspondiente.

- No se consigue contactar con el paciente, durante el tiempo de desarrollo del estudio: registrar el el CRDe que el paciente no continúa, fecha y motivo (no acude/no localizado).

- Se contacta con el paciente quien decide no continuar: registrar en el CRDe que el paciente no continúa, fecha y motivo (abandono por voluntad del paciente).

Los 2 últimos casos son Fallos de Screening, y deberá registrase:

• CRDe: Abrir la visita pendiente, y señalar que el paciente no acude, motivo y fecha.

• Anotar en la hoja de registro manual “Listado pacientes en el estudio”: Aleatorizado=No. Razón= No acude a visita 0.

• Dejar documentado en la HªCª la causa y fecha de fallo de selección.

Si el paciente acude a la visita programada:

• Registrar fecha de realización de la consulta

• Reacción Adversa (RA). Preguntar al paciente, si ha sufrido alguna reacción adversa relacionada con la extracción de sangre que haya necesitado atención médica, en caso afirmativo actuar como se recoge en el apartado de Reacciones adversas.

• Valorar analítica: los resultados de la analítica serán incorporados de forma automática en el CRDe desde el Laboratorio central. No se puede realizar la visita si no están cargados los datos de la analítica previa. El médico debe revisar los resultados de todos los parámetros analíticos, y confirmar que se ha realizado presionando “VISTO”. En este momento automáticamente el paciente queda como "resultados verificados por el médico"

( ) en el apartado "Laboratorio".

1.- Si nivel de Vitamina B12 ≥ 211 pg/ml: Fallo de Selección: FIN DEL ESTUDIO.

• Comunicar al paciente el resultado de la analítica y su finalización del estudio.

• Preguntar textualmente al paciente sobre las preferencias del tratamiento: “Si hubiese tenido déficit de vitamina B12, ¿qué opción de tratamiento hubiese elegido? y anotar su respuesta en el CRD

• Registrar en CRDe fecha de finalización del estudio.

• Dejar documentado en la HªCª la causa y fecha de fallo de selección.

• Registrar en el “Listado de pacientes en estudio”: Aleatorizado=NO. Razón: No déficit B12.



2.- Si nivel de Vitamina B12<211 pg/ml: Valorar criterios de Inclusión y Exclusión:

• Se valorarán y registrarán en el CRD cada uno de los criterios. En caso de que el paciente tenga algún criterio de exclusión relacionado con los resultados de la analítica, se le informará del resultado, y de que no va a continuar en el estudio de investigación, y el médico realizará el tratamiento que considere oportuno relacionado con la alteración analítica obtenida. Fallo de Selección: FIN DEL ESTUDIO: - Preguntar textualmente al paciente sobre las preferencias del tratamiento:

“Si siguiese en el estudio ¿qué opción de tratamiento hubiese elegido? y anotar su respuesta en el CRD

- Registrar en CRDe fecha de finalización del estudio - Dejar documentado en la HªCª la causa y fecha de fallo de selección. - Registrar en “Listado de pacientes en estudio”: Aleatorizado=NO. Razón:

cumple criterio de exclusión X.

• Si el paciente cumple todos los criterios de inclusión y no tiene ningún criterio de exclusión desde el CRDe se aleatorizará automáticamente al paciente a una de las dos ramas de tratamiento (oral o intramuscular) y de forma automática se generará en el CRDe el Código de inclusión (PACIENTE INCLUIDO EN EL ENSAYO CLÍNICO) que consta de 2 números que identifican el Centro de Salud, 3 números que identifican el médico y 3 números que identifican el paciente (ejemplo: 01023123: Centro de Salud Alicante, Médico 023, paciente 123).

• Registrar este código en la hoja de registro manual “Listado pacientes en el estudio” y señalar también en este registro: Aleatorizado=Sí y la rama de tratamiento a la que ha sido aleatorizado el paciente (vía oral o im).

• A lo largo del estudio se manejan dos Códigos, el de Screening que se da inicialmente a todos los pacientes que firman el CI y el de Inclusión que se da posteriormente (en la aleatorización) y sólo a los pacientes con B12 baja y ningún criterio de exclusión:

Código Screening Código de Inclusión

LA481234 Centro de Salud Lavapiés Médico 48 Este paciente es el nº 1234 de los que se realiza screening

1548090 Centro de Salud Lavapiés Médico 48 Este paciente es el nº 90 de los incluidos en el estudio

Paciente incluido

LA481235 Centro de Salud Lavapiés Médico 48 Este paciente es el nº 1235 de los que se realiza screening

Paciente no incluido (tiene B12 normal o alguno del resto de criterios de exclusión).



II.3. Visita 1: Comienzo del tratamiento: Esta visita se podrá hacer el mismo día que la visita 0.

El periodo de tiempo desde que el paciente firma el consentimiento informado, hasta el inicio del tratamiento, no debe ser superior a un 1 mes. Para que esto sea posible es necesario intentar ajustar el tiempo entre las visitas del periodo de selección (visita -1, visita 0) y la visita 1 de comienzo del tratamiento, a un mes. En el caso de que se realice separada de la visita 0, y el paciente no acude a la visita programada, se realizarán al menos dos intentos de contacto con él paciente :

- Se consigue contactar con el paciente y se realiza la consulta en el plazo de 1 semana desde la fecha inical de cita: situación normalizada, el paciente continúa el estudio .

- Se contacta con el paciente, o acude por propia iniciativa, después de 1 semana: se precisa reevaluación. La reevaluación se realizará por su médico y equipo coordinador del proyecto, poniéndose en contacto con el Investigador Principal del subproyecto correspondiente.

- No se consigue contactar con el paciente, durante el tiempo de desarrollo del estudio: registrar el el CRDe que el paciente no continúa en el estudio, fecha y motivo (abandono del paciente_no acude/no localizado).

- Se contacta con el paciente quien decide no continuar: registrar en el CRD que el paciente no continúa el estudio, fecha y motivo (abandono por voluntad del paciente).

- Se contacta con el paciente quien nos informa de alguna enfermedad intercurrente o de algún motivo que le lleva al médico a decidir su retirada: registrar en el CRD que el paciente no continúa el estudio, fecha y motivo (retirada por enfermedad intercurrente que impide cumplimiento del protocolo).

En los 3 últimos casos deberá registrase:

• CRDe: Abrir la visita pendiente, y señalar que el paciente no acude, motivo y fecha.

• Anotar en la hoja de registro manual “Listado pacientes en el estudio”: fecha y causa de abandono

• Dejar documentado en la HªCª la fecha y causa de abandono o retirada. Si el paciente acude a la visita programada:

• Registrar fecha de realización de la consulta

• Registrar Nivel de estudios y Clase social ocupacional.

• Realizar y registrar anamnesis:

• vive solo,

• consumo de alcohol: grs/semanal. Para su cálculo, se debe utilizar la herramienta de HªCª de AP-Madrid.

• consumo de Tabaco: Fumador/Ex-fumador/No fumador. En caso de fumador, registrar Paquetes año. Para su cálculo, se debe utilizar la herramienta de HªCª de AP-Madrid.

• dieta vegetariana estricta,



• síntomas en el último mes (parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o síntomas de alteración del estado de ánimo),

• gastrectomía (fecha en año solo).

• Tratamiento farmacológico concomitante en el mes previo a la inclusión del paciente en el estudio: IBP, antagonistas H2, antiácidos, potasio, metformina, colchicina, neomicina, P-aminosalicílico, hierro, vitamina C, cloranfenicol parenteral, otros suplementos vitamínicos.

• Realizar y registrar exploración:

• Glositis de Hunter: Atrofia lisa de la lengua observada en la anemia perniciosa. Se caracteriza por glositis, glosodinia, glosopirosis, y sentido del gusto alterado, que puede remitir espontáneamente pero que reaparece invariablemente. La sensación de ardor y dolor suele quedar confinada en la lengua, pero ocasionalmente puede darse en otras partes de la mucosa oral. El aspecto es “rojo y blando”.

• Sensibilidad posicional: La sensibilidad posicional y articular se explorará cogiendo entre los dedos índice y medio del explorador, por los lados, un dedo de la mano o del pie del paciente y moviéndolo hacia arriba o hacia abajo; se le pedirá al paciente (que tendrá los ojos cerrados), que nos indique hacia donde se mueven los dedos del explorador. Cuando se aprecien errores en la posición será procedente explorar articulaciones más proximales.

• Sensibilidad vibratoria: La sensibilidad vibratoria se explorará mediante un diapasón de 125 Hz, aplicado sobre prominencias óseas de extremidades; el paciente con los ojos cerrados indicará la intensidad y duración de la vibración

• Cumplimentar y registrar el Mini-examen cognoscitivo (MEC-35) de Lobo. Opción 1: registrando directamente las respuestas de cada ítem en el CRDe. Dibujo: el paciente realiza el dibujo bajo las instrucciones del médico. Este dibujo se archivará en la carpeta del investigador, registrando en este papel el Código de screening del paciente. En el CRDe se registrará también el nº de puntos que el paciente no ha podido obtener por su nivel de escolarización, y el nº de puntos que no ha podido obtener por déficit visual. De forma automática se calculará la puntuación total corregida. Opción 2: anotando las respuestas del paciente en el cuestionario papel (que será archivado en la carpeta del investigador, con su número de paciente), y registrando en el CRDe, las respuestas de cada ítem, el nº de puntos que el paciente no ha podido obtener por su nivel de escolarización, y el nº de puntos que no ha podido obtener por déficit visual. De forma automática se calculará la puntuación total corregida.

• Cumplimentar y registrar EuroQoL-5D-5L: registrando las respuestas de cada ítem en el CRDe. EVA: El paciente marca su estado de salud con un lápiz en la escala impresa en papel. Se registrará en el CRDe la medida de la escala EVA y se archivará en la carpeta del investigador, registrando en este papel el Código de screening del paciente.



• Plan terapéutico:

Paciente aleatorizado VÍA ORAL (Vía O):

• Entregar al paciente la medicación hasta la siguiente visita: recordar que en el Kit completo de tratamiento oral están contenidas 3 cajas más pequeñas, una para cada una de las siguientes visitas (1, 2 y 3), cada una de ellas etiquetada con la visita correspondiente. En esta visita 1, se le entregará la caja etiquetada para Visita 1, dentro de la cual hay 12 cajas con 60 ampollas.

• Registrar el código de inclusión del paciente en la etiqueta de la caja que se entrega, recordándole que debe traer esta caja con toda la medicación que no ha usado cuando acuda a la siguiente visita.

• Registrar el Nº de Kit de la medicación entregada en el CRD.

• Entregar Hoja Informativa Optovite. En esta hoja, el médico debe poner su nombre y teléfono de contacto.

• Entregar Diario del paciente. Explicar cómo debe tomarse la medicación y hacer que se tome la primera dosis en la consulta.

• Informarle que el día de la analítica no tome la dosis correspondiente hasta después de haber realizado la analítica

• Registrar en la “Hoja de control de dispensación medicación por paciente” (código de screening, rama de tratamiento, número de Kit, fecha de dispensación….)

Paciente aleatorizado VÍA INTRAMUSCULAR (Vía IM):

• Entregar la medicación. En este caso se le facilitarán todos los viales del estudio necesarios para su tratamiento (1 Kit entero, que contiene 5 cajas=25 ampollas), de modo que en cada visita para la administración intramuscular, el paciente traerá la medicación. El objetivo es asemejarlo a la práctica clínica habitual.

• Registrar el código de inclusión del paciente en la etiqueta de la caja que se entrega, recordándole que debe traer esta caja con toda la medicación que no ha usado cuando acuda a la visita 4 (final del seguimiento).


• Entregar el "diario del paciente vía intramuscular" con las citas para la administración de vitamina B12 intramuscular hasta la siguiente visita. Cada médico se organizará, asegurando que esté la enfermera para poder administrar la vitamina B12 intramuscular. Es posible administrar el primer vial en esta misma visita o citarle para esta primera administración.

• Informarle que el día de la analítica no se le administre la vitamina IM hasta después de haber realizado la analítica.

• Registrar en la “Hoja de control de dispensación medicación por paciente” (código de screening, rama de tratamieto, número de Kit, fecha de dispensación).

• Citar para la VISITA 2 (8+/-1semanas desde visita 1),

• Citar para ANALITICA de seguimiento 1-2 semanas antes de la fecha de la visita 2. Esta analítica incluye: Hemograma (reticulocitos, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM recuento de plaquetas y recuento de leucocitos), Potasio y vitamina B12.



II.4. Visita 2: Seguimiento:

Si el paciente no acude a la visita se actuará como se señala en la visita 1. Si el paciente acude:

• Registrar fecha de realización de la consulta.

• Valorar adherencia al tratamiento:

• Paciente aleatorizado vía oral: se contará y registrará en CRDe el número de viales consumidos y se leerá el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales sobrantes coincide con los previstos. Si es superior, se valorará la falta de adherencia y se insistirá sobre la importancia de realizar el tratamiento de forma correcta.

• Paciente aleatorizado vía intramuscular: se contará y registrará en CRDe el número de inyecciones recibidas anotadas en la HC y/o en el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales administrados coincide con los previstos. Si es menor, se valorará la falta de adherencia y se insistirá sobre la importancia de realizar el tratamiento de forma correcta.

• Reacciones Adversas: preguntar al paciente si ha sufrido alguna reacción adversa desde la última visita. En caso afirmativo actuar como se recoge en el apartado de Reacciones adversas.


• consumo de alcohol. Para su cálculo, se debe utilizar la herramienta de HªCª de AP-Madrid.

• síntomas desde visita anterior (parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o síntomas de alteración del estado de ánimo). Se interrogará sólo en el caso de pacientes con alguno de estos síntomas en la visita 1.

• Tratamiento farmacológico concomitante: revisar si el paciente continúa con el tratamiento concomitante registrado en visita anterior así como si ha iniciado algún tratamiento nuevo.

• Exploración: explorar y registrar: glositis de Hunter, sensibilidad posicional y sensibilidad vibratoria, si el paciente tenía alguna de estas alteraciones en la visita 1.

• Valorar analítica: valorar los resultado análiticos.

• Si la Vitamina B12<211 pg/ml. - El médico investigará una posible explicación (interrupción del

tratamiento u otra). Si no se encuentra una explicación, debe valorar si el paciente puede o no continuar en el ensayo, registrando esta decisión en el CRD

- En caso de retirarlo del estudio, el médico procederá a la valoración, estudio y tratamiento de dicho paciente según práctica clínica habitual.

• Si los niveles de Vitamina B12 están por encima del límite superior de la normalidad, se revisará y modificará la pauta de tratamiento:

- Via IM: 1 mg cada 3 meses, - Vía oral: 1 mg al mes.

En estos casos de niveles de B12 por encima del límite superior de normalidad, saldrá un aviso al médico quien deberá decidir si el paciente puede o no continuar en el estudio. Ante cualquier duda en relación a los niveles altos de Vitamina B12, dirigirse al Investigador Principal.

• Cumplimentar y registrar EuroQoL-5D.



• Plan terapéutico: Paciente aleatorizado VÍA ORAL (Vía O):

• Entregar al paciente la medicación hasta la siguiente visita. En esta visita 2, se le entregará la caja etiquetada para Visita 2, dentro de la cual hay 4 cajas con 20 ampollas.

• Recordar al paciente que a partir de la semana 9 cambia la pauta de medicación a 1 mg/semana.



• Recordarle la necesidad de cumplimentar el Diario del paciente.



Paciente aleatorizado vía intramuscular (Vía IM):

• Recordarle la necesidad de cumplimentar el Diario del Paciente. Programar las citas para la administración de vitamina B12 IM hasta la siguiente visita.

• Recordar al paciente que en cada cita para la administración IM traiga la medicación

• Informarle que el día de la analítica no se le administre la vitamina IM hasta después de haber realizado la analítica

• Cita para la próxima VISITA 3 (26+/-2semanas desde visita 1)

• Citar para ANALITICA de seguimiento 1-2 semanas antes de la fecha de la visita 3. Esta analítica incluye: Hemograma (reticulocitos, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM recuento de plaquetas y recuento de leucocitos) , potasio y vitamina B12.

II.5. Visita 3. Seguimiento:




• Paciente aleatorizado vía oral: se contará y registrará en CRDe el número de viales consumidos y se leerá el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales sobrantes coincide con los previstos. Si es superior, se valorará la falta de adherencia y se insistirá sobre la importancia de realizar el tratamiento de forma correcta.

• Paciente aleatorizado vía intramuscular: se contará y registrará en CRDe el número de inyecciones recibidas anotadas en la HC y/o en el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales administrados coincide con los previstos. Si es menor, se valorará la falta de adherencia y se insistirá sobre la importancia de realizar el tratamiento de forma correcta.



• Reacciones Adversas: Se le preguntará al paciente si ha sufrido alguna reacción adversa desde la última visita En caso afirmativo actuar como se recoge en el apartado de Reacciones adversas.



• síntomas desde visita anterior (parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o síntomas de alteración del estado de ánimo). Se interrogará en el caso de pacientes con alguno de estos síntomas en la visita 1.


• Exploración: explorar y registrar: glositis de Hunter, sensibilidad posicional y sensibilidad vibratoria, si el paciente tenía alguna de estas alteraciones en la visita 1.


• Valorar analítica: valoración de los resultado análiticos. o Si la Vitamina B12<211 pg/ml.

� El médico investigará una posible explicación (interrupción del tratamiento u otra). Si no se encuentra una explicación, debe valorar si el paciente puede o no continuar en el ensayo, registrando esta decisión en el CRD

� En caso de retirarlo del estudio, el médico procederá a la valoración, estudio y tratamiento de dicho paciente según práctica clínica habitual.

o Si los niveles de Vitamina B12 están por encima del límite superior de la normalidad, se revisará y modificará la pauta de tratamiento:

� Via IM: 1 mg cada 3 meses, � Vía oral: 1 mg al mes.

En estos casos de niveles de B12 por encima del limite superior de normalidad, saldrá un aviso al médico quien deberá decidir si el paciente puuede o no continuar en el estudio. Ante cualquier duda en relación a los niveles altos de Vitamina B12, dirigirse al Investigador Principal.


• Plan terapéutico: Paciente aleatorizado VÍA ORAL (Vía O):

• Entregar al paciente la medicación hasta la siguiente visita. En esta visita 3, se le entregará la caja etiquetada para Visita 3, dentro de la cual hay 6 cajas con 30 ampollas



• Recordarle la necesidad de cumplimentar el Diario del paciente.





Paciente aleatorizado vía intramuscular (Vía IM):

• Recordarle la necesidad de cumplimentar el Diario del Paciente. Programar las citas para la administración de vitamina B12 IM hasta la siguiente visita.

• Recordar al paciente que en cada cita para la administración IM traiga la medicación

• Informarle que el día de la analítica no se le administre la vitamina IM hasta después de haber realizado la analítica.

• Recordarle que debe traer la caja con toda la medicación que no ha usado cuando acuda a la siguiente visita (final del seguimiento).

• Cita para la próxima VISITA 4 (52+/-2 semanas desde visita 1).

• Citar para analítica de seguimiento 1-2 semanas antes de la fecha de la visita 4. Esta analítica incluye: Hemograma (reticulocitos, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM recuento de plaquetas y recuento de leucocitos), potasio y vitamina B12.

II.6. Visita 4: Fin del estudio:




• Paciente aleatorizado vía oral: se contará y registrará en CRDe el número de viales consumidos y se leerá el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales sobrantes coincide con los previstos.

• Paciente aleatorizado vía intramuscular: se contará y registrará en CRDe el número de inyecciones recibidas anotadas en la HC y/o en el diario del paciente. Se comprobará que el número de viales administrados coincide con los previstos.

• Reacciones Adversas: Se le preguntará al paciente si ha sufrido alguna reacción adversa desde la última visita En caso afirmativo actuar como se recoge en el apartado de Reacciones adversas.



• síntomas: parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o síntomas de alteración del estado de ánimo.




• Exploración: glositis de Hunter, sensibilidad posicional y sensibilidad vibratoria.


• Valorar analítica: valoración de los resultado analíticos.

• Cumplimentar y registrar "cuestionario de satisfacción y de preferencias".

• Tratamiento: Ha finalizado el ensayo clínico. Se continúa el tratamiento según práctica clínica habitual. En el caso de que haya realizado tratamiento vía oral y haya sido efectivo, se podrá continuar con la misma vía de administración, si el paciente así lo prefiere. Si el paciente ha realizado tratamiento vía IM, y los resultados preliminares del estudio muestran que ambas vías son igual de efectivas, se le podrá ofrecer al paciente que elija la vía de administración.

III. Extracción de sangre, envío a laboratorio, recepción y validación de resultados

La enfermera abre la "agenda especial de Extracciones Ensayo clínico OB12" en AP_Madrid y obtiene el listado de pacientes citados para el día. También debe acceder al CRD, al módulo de laboratorio, donde se verán todas las extracciones pendientes de todo el centro. Si el paciente no acude a la cita para analítica, la enfermerá informará al médico del paciente de la situación, y se realizarán al menos dos intentos de contacto con el paciente:

• Se consigue contactar con el paciente antes de 1 semana y manifiesta su deseo de continuar se le facilitará una nueva cita para analítica y se modificará la cita prevista para próxima vista de seguimiento.

• Se consigue contactar con el paciente después de 1 semana y manifiesta su deseo de continuar: se precisa reevaluación. La reevaluación se realizará por su médico y equipo coordinador del proyecto, poniéndose en contacto con el Investigador Principal del subproyecto correspondiente.

• Se consigue contactar con el paciente y manifiesta su deseo de No continuar: registrar en el CRDe que el paciente no continúa el estudio, fecha y motivo (abandono por voluntad del paciente).

• No se consigue contactar con el paciente, durante el tiempo de desarrollo del estudio: registrar el el CRDe que el paciente no continúa en el estudio, fecha y motivo (abandono del paciente_no acude/no localizado).

En los 2 últimos casos: - CRDe: Abrir la visita pendiente, y señalar que el paciente no acude, motivo y

fecha de abandono. - Registrar en HªCª fecha y causa de abandono. - Anotar en la hoja de registro manual “Listado pacientes en el estudio” la

fecha de abandono del estudio y causa.



Si el paciente acude a la cita para analítica, la enfermera:

• Extraerá del A-Z los dos volantes de extracción de cada paciente

• Extraerá la sangre al paciente.

• Pegará la etiqueta corta (8 dígitos) en las dos copias del volante de solicitud de analítica (sobre el papel, quedan unidos número de paciente y código de análisis-etiqueta) y las etiquetas largas (10 dígitos, para bioquímica o hemograma) a los tubos extraídos.

• En el CRD, en módulo de laboratorio, pulsará la flecha “►” del paciente correspondiente y accederá a una pantalla para registrar el código de barras de las etiquetas. Para ello situará el cursor en el campo Código de Etiqueta mientras se pasa la pistola de lectura de etiquetas de laboratorio por la etiqueta del paciente concreto. Si no fuera posible utilizar la etiqueta se puede registrar manualmente el código. A continuación clicará “enviar” para que de forma automática la solicitud llegue al Laboratorio. En ese momento en el CRD desaparecerá de "pendientes

de extracción" ( ) y pasará a "pendiente de resultados" ( )

• Guarda las muestras de todos los pacientes en “los contenedores específicos del proyecto” para su envío al laboratorio central incluyendo una de las copias de los volantes de petición de cada paciente. La otra copia se quedará en el CS.

• Entrega contenedores al transportista de la empresa contratada para el proyecto.

IV. Reacciones Adversas

Se preguntará al paciente en todas las visitas, si ha sufrido alguna reacción adversa. En la Visita 1, dado que aún no se ha iniciado el tratamiento podrían ser: hematomas o flebitis relacionadas con la extracción de sangre tras la visita anterior. En caso afirmativo, registrar en el apartado “Reacciones Adversas” del CRDe y en la HªCª, fecha de inicio y fin, severidad, causalidad (siempre relacionadas), acción realizada respecto al tratamiento y actitud tomada con el paciente. Si se trata de una Reacción Adversa Grave (AAG) además habrá que cumplimentar y firmar el "Formulario de Acontecimientos Adversos Graves" o el de "Embarazos", según corresponda, y enviarlo en formato papel por fax, inmediatamente y siempre dentro de las 24 horas posteriores a tener conocimiento del acontecimiento a: Unidad de Farmacovigilancia Unidad de Ensayos Clínicos de la FIBo HRC. Fax: 91 7291890 (Att: Mónica Aguilar). Valorar si es necesario retirar al paciente del estudio. En caso afirmativo, registrar en el “Listado de pacientes en estudio” la fecha de retirada.

V. Periodicidad de citas y analíticas. Periodos ventana

• El periodo entre la visita -1 (selección) y 1 (inicio de tratamiento) no se debe prolongar más de un mes.

Todos los cálculos de fechas para programación de visitas se realizan con respecto a la visita 1 (semana 0).

• La visita 0 y la visita 1 se pueden hacer en el mismo día.

• La visita 2 se podrá realizar dentro de una ventana de más/menos 1 semana (8+/-1 semanas).



• La visita 3 se podrán realizar dentro de una ventana de más/menos 2 semanas (26+/-2 semanas).

• La visitas 4 se podrán realizar dentro de una ventana de más/menos 2 semanas (52+/-2 semanas).

Es importante facilitar en todo momento al paciente la realización de las visitas de seguimiento; se hará lo posible por adecuar las fechas y horarios a sus preferencias y/o posibilidades.

Selección Tratamiento

V-1 Analítica V0 V1 Semana 0

Analítica V2 Semana 8



1 s

1mes

1-2 s

8+/-1 semanas

1-2 s

26+/-2 s

1-2 s

52+/-2 s



VI. Retrasos en las citas, fallos de screening, retiradas, pérdidas u abandonos

A lo largo del estudio pueden producirse, retraso en las citas, abandonos, pérdidas y retiradas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es muy importante realizar los esfuerzos necesarios para intentar recaptar al paciente que no acude a una visita programada. 1.- Retrasos en las citas: Paciente que no acude a la visita programada, en este caso se realizarán al menos dos intentos de contacto con el paciente :

• Se consigue contactar con el paciente y se realiza la consulta en el plazo de 1 semana desde la fecha inical de cita: situación normalizada, el paciente continúa el estudio .

• Se contacta con el paciente, o acude por propia iniciativa, después de 1 semana: se precisa reevaluación. La reevaluación se realizará por su médico y equipo coordinador del proyecto, poniéndose en contacto con el Investigador Principal del subproyecto correspondiente.

2.- Fallos de screening:

• Paciente con niveles de Vitamina B12>=211 en analítica inicial.

• Paciente con algún criterio de exclusión.

• Paciente que no acude a la visita 0, y no se consigue recaptar o decide no continuar una vez localizado.

En estos casos, quedará registrado en el CRDe la fecha y motivo por el que no continua el paciente en el estudio. También deberá registrarse en el “Listado de pacientes en estudio”: Aleatorizado: No y Motivo=detallar.

3.- Abandono del estudio

Abandono voluntario del paciente: Paciente que no acude a la visita programada, y que después de al menos dos intentos de contacto con él paciente, se contacta con el paciente y no quiere continuar el estudio. Paciente no acude/no localizado: no se consigue contactar con el paciente, durante el tiempo de desarrollo del estudio:

4. Paciente retirado por decisión facultativa:

• paciente que una vez iniciado el tratamiento sigue con niveles de Vitamina B12 < 211 y una vez investigadas otras causas (interrupción del tratamiento u otra) el medico decide excluirlo del estudio.

• elevación de los niveles de B12 en analíticas de seguimiento que aconsejen suspender tratamiento (basado en la práctica clínica habitual)



• decisión facultativa por otras causas:

- Cualquier paciente que a criterio médico durante el seguimiento presentará contraindicación para la administración del tratamiento por la vía a la que ha sido asignado será retirado del estudio. Entre ellas, por ejemplo, que durante el seguimiento el paciente con B12 IM presente patología por la que deben ser anticoagulado. Estos pacientes deberán ser retirados del estudio.

• paciente que presenta una reacción adversa grave y es retirado del estudio por decisión del médico

En estos casos de pacientes que abandonan o son retirados, se registrará en el CRDe y en la HªCª la fecha y motivo por el que no continua el paciente en el estudio. También deberá registrarse en el “Listado de pacientes en estudio” la fecha fin del estudio o de abandono y el motivo.



VII. Protocolo de bolsillo

VALORACIONES Y PROCEDIMIENTOS

Visitas -1 y 0. Selección

Visita 1 Inicio Tratamiento

Visita 2 Control

Visita 3 Control

Visita 4 Fin Estudio

Día 1 Semana 8 (±1 semana)

Semana 26 (±2 semana)

Semana 52 (±2 semana)

Firma de Consentimiento Informado

X

Criterios de inclusión/exclusión

X

Datos demográficos (edad y sexo)

X

AN

AL

ÍTIC

A

• Hemograma X*

X X X

� Bioquímica (Glucosa, Creatinina, GOT/GPT/GGT,

X*

� Potasio X* X X X

� Ferritina X*

� Vitamina B12 X X X X � Ácido Fólico X*

� Ac anti-FI X* Aleatorización

X

Anamnesis

X X X X

Exploración**

X X X X

Test de Lobo

X

Test de Calidad de Vida (EQol-5D)

X X X X

Tratamiento según rama

Entrega medicación (vo) X X X Citación tratamiento im*** X X X

Comprobación adherencia

X X X

Valoración analítica

X X X X

Recogida de Reacciones Adversas

X X X X

Citación próxima visita

X X X X

Satisfacción

X

Preferencias X ****

X

*Se determinarán en la muestra obtenida en la visita de selección, pero sólo tras la determinación de los niveles de B12, en caso de que éstos estén por debajo de los valores normales. **En las visitas 2 y 3 sólo se realizará exploración física si en la visita 1 es patológico. ***Los pacientes incluidos en la rama de administración de tratamiento intramuscular también acudirán al centro para la administración de dicho tratamiento según el protocolo establecido. **** En los pacientes con niveles de B12>211 pg/ml.



VIII. Registro en Historia Clínica AP-Madrid

Para llevar a cabo el estudio siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95), es necesario registrar en la Historia Clínica (HC) del paciente toda aquella información que permita asegurar el derecho y bienestar de los sujetos incluidos así como verificar los datos recogidos en el correspondiente Cuaderno de Recogida de Datos (CRD). A continuación se expone, a modo de ejmplo, como se puede registrar en HªCª la información del pacientes, por visita y bloque de información. A los pacientes a los que se les ofrezca participar, se les abrirá inicialmente el episodio “A97, Consulta sin enfermedad_OB12”. Visita -1. Se debe hacer referencia:

• Si acepta: se registrará que el paciente firma CI, señalando la fecha de firma. En caso de que firme un familiar o cuidador se describir esta situación señalando el motivo.

• No acepta participar: se registrará que se le ha ofrecido participar y no ha aceptado.

Visita 0 y Visita 1: Se debe hacer referencia:

• Resultado de analítica. Por ejemplo: Analítica sin alteraciones/con todos los valores en rango/Analítica sin alteraciones relevantes para el estudio. Anotar cualquier alteración de parámetros analíticos relevantes. Si la B12 es normal, registrar esta situación y cerrar episodio "A97,

Consulta sin enfermedad_OB12". • Reacción adversa relacionada con la extracción: en caso de que se hayan

producido registrar los mismos datos que en el CRD (fecha de inicio y fin, gravedad, causalidad (siempre relacionada) y actitud tomada. .

• Inclusión: se hará referencia al cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión, ejemplo:: o El paciente cumple todos los criterios de inclusión y ninguno de los de

exclusión y se aleatoriza a la vía Oral/IM. Se modifica episodio a de “T91, Déficit vitamínico_OB12”.

o El paciente no cumple algún criterio por motivo X, es fallo de screening. Si la B12 es baja, cerrar episodio A97 y abrir "T91, déficit vitamínico", y el paciente pasará a seguimiento según práctica habitual.

• Anamnesis y exploración: o Sin hallazgos. o Si hallazgos, describir cuales. o Medicación concomitante: Se detallará aquella medicación que no

figure ya en la hoja de tratamientos de la HªCª. o Puntuación Cuestionarios: Lobo=resultado ; EVA=resultado

• Medicación del estudio:

Se entrega medicación correspondiente a visita 1.



Visitas 2 y 3:

• Adherencia la tratamiento: “El paciente devuelve X viales sin usar o no devuelve ningún vial vacío”.

• Reacciones adversas No reacciones adversas. En caso de que se hayan producido registrar los mismos datos que en el CRD (fecha de inicio y fin, gravedad, causalidad (siempre relacionada), acción realizada respecto al tratamiento y actitud tomada.

• Anamnesis y exploración: o Sin hallazgos. o Si hallazgos describir cuales. o Medicación concomitante: se detallará aquella medicación que no figure

ya en la hoja de tratamientos de la HªCª. Si se han descrito en la visita anterior, indicar si ha habido cambios, y en caso afirmativo describir cuales.

o Puntuación Cuestionarios: EVA=resultado • Resultado de analítica. Por ejemplo: Analítica sin alteraciones/con todos los

valores en rango/Analítica sin alteraciones relevantes para el estudio. Anotar cualquier alteración de parámetros analíticos relevantes

• Medicación: Se entrega medicación correspondiente a visita 2 o 3

Visita 4. • Adherencia la tratamiento:

“El paciente devuelve X viales sin usar o no devuelve ningún vial vacío”.

• Reacciones adversas o No reacciones adversas. o En caso de que se hayan producido registrar los mismos datos que en

el CRD (fecha de inicio y fin, gravedad, causalidad (siempre relacionada), acción realizada respecto al tratamiento y actitud tomada.

• Anamnesis y exploración: o Sin hallazgos. o Si hallazgos describir. o Medicación concomitante: se detallará aquella medicación que no figure

ya en la hoja de tratamientos de la HªCª. Si se han descrito en la visita anterior, indicar si ha habido cambios, y en caso afirmativo describir cuales.

o Puntuación Cuestionarios: EVA= resultado. • Resultado de analítica. Por ejemplo: Analítica sin alteraciones/con todos los

valores en rango/Analítica sin alteraciones relevantes para el estudio. Anotar cualquier alteración de parámetros analíticos relevantes

• Satisfacción y preferencias: Por ejemplo, “El paciente realiza el cuestionario

de satisfacción y preferencias sobre vía de administración con el siguiente resultado…..”

Extracciones:

• Realizada extracción de visita X. • No realizada extracción por causa X.

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