Manejo de toxicidad de los nuevos fármacos en melanoma metastásico David López Sánchez Hospital Virgen del Puerto
Manejo de toxicidad de los nuevos fármacos en melanoma metastásico
David López SánchezHospital Virgen del Puerto
Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia
• Anti –CTLA-4
• Anti-PD-1
Visita dermatológica basal
Visita mensual durante los 3 primeros meses
Suelen aparecer en las primeras 8 semanas
Reacción cutánea palmo-plantarFotosensibilidad> Vemurafenib
Xerosis Rash
Proliferación queratinocíticas
Proliferación queratinocíticasTumoraciones
Proliferación queratinocíticas
Nuevos Melanomas primarios
Afectaciones sistémicas
• Síndrome psudogripal, escalofrios, fiebre, dolor de cabeza dolores osteomusculares
• Prolongación del intervalo QT
• Toxicidad hepática
• Vómitos, diarrea
• Alopecia
Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia
• Anti –CTLA-4
• Anti-PD-1
Seguridad de Anti-CTLA-4 y Anti PD1
Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013
Dolan, Cancer Control 2014
• La mayoría de los EAri se producen durante las primeras 12 semanas de tratamiento
• El diagnóstico temprano y el manejo adecuado son esenciales para minimizar las complicaciones potencialmente mortales
• La mayoría de los EAri, incluidos los de grado 3/4:
– se desarrollaron en las 12 semanas posteriores a la administración inicial
– Evolución favorable con detección y manejo temprano
• La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 6-8 semanas
• Primero la piel, luego colitis e hipofisitis y, por último, hepatitis
Cada EAri tiene una cinética distinta: aparición
Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691-2697
Gra
do d
e t
oxic
idad
Tiempo (semanas)
0 2 4 6 8 10 12 14
Rash, pruritoToxicidad hepáticaDiarrea, colitisHipofisitis
ClínicaDIGESTIVOSSignos y síntomas como • Diarrea• Dolor abdominal• Sangre o moco en las heces• Perforación intestinal• Signos peritoneales • Íleon• FiebreEn pacientes sintomáticos, descartar etiologías infecciosasConsiderar una evaluación endoscópica en caso de síntomas persistentes o gravesHEPÁTICOSSignos como• Anomalías en las pruebas de la función hepática (p. ej.,
AST, ALT) o bilirrubina totalDescartar causas infecciosas o neoplasias malignasAumentar la frecuencia del control de las pruebas de
función hepática hasta la resolución
CUTÁNEOSSíntomas como• Prurito• erupciónA menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse mediados por el sistema inmunitario
Síntomas como • Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia
ENDOCRINOSSignos y síntomas como • Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Dolor abdominal• Deposiciones inusuales• Hipotensión• Anomalías en las pruebas de la función tiroidea y/o la
bioquímica sérica• Hipofisitis• Insuficiencia suprarrenal (incluida insuficiencia
suprarrenal aguda)• Hipertiroidismo o hipotiroidismo• Síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras
causas (p. ej., metástasis cerebral)
OTRAS REACCIONES ADVERSAS, incluidas manifestaciones oculares
NEUROLÓGICOS
Efectos secundarios similares Mecanismo de acción distinto Manejo distinto
Sospecha clínica
Tratamiento precoz
• Educación del médico/paciente
• Descartar otras etiologías
• Tratamiento en función del grado del EAri:– De grado bajo (grado 1/2), tratados de forma sintomática
– EAri de grado bajo persistentes, manejados como EAri de grado alto
• De grado alto (grado 3/4), tratados con corticoesteroides, reducidos progresivamente durante 4 semanas o más
• EAri de grado alto resistentes a los corticoesteroides– Infrecuentes
– Tratados con pautas inmunosupresoras secundarias
• Interrupción del tratamiento en caso de EAri de grado alto
Manejo de los EAri: resumen
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)
• El manejo de los EAri depende de su gravedad:
– EAri de grado 1-2: tratamiento sintomático, corticoesteroides en dosis moderadas e intensificación de la frecuencia de los controles
– EAri de grado 3-4: corticoesteroides en dosis altas
– Tras la mejora de los EAri, los corticoesteroides deben reducirse progresivamente durante > 1 mes para evitar el rebote de los efectos
• Debe evitarse el uso de sedantes, ya que podrían enmascarar síntomas de los EAri como peritonitis o perforación intestinal
Manejo de los EAri: Consideraciones generales
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
prednisona 0,5-1 mg/kg/día, por vía
oral
metilprednisolona 1-2 mg/kg/día i.v.
• No deben administrarse tratamientos posteriores salvo que el EAri se haya resuelto hasta grado 1 o el valor inicial
• En el caso de EAri graves, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con Ipilimumab e iniciarse tratamiento con corticoesteroides en dosis altas; las reducciones de dosis no están indicadas
• Los EAri de grado 3-4 resistentes a los corticoesteroides son raros y pueden requerir tratamiento con inmunosupresores secundarios
– Algunos ejemplos de inmunosupresores secundarios son infliximab y micofenolato mofetilo
– Deberá considerarse la derivación a un especialista
Manejo de los EAri: Consideraciones generales (2)
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
• Grado 1- 2
• Manejo clinico habitual
• Persintencia de síntomas leves
• Suspender ipilimumab, corticoides orales, reposición hidroelectrolítica, reintroducir cuando se regrese a grado 1
DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Diarrea, dolor abdominal
Hemtoquecia Fiebre
Descartar otra causa
23%
(5%)
• Grado 3-4, signos de irritación peritoneal,fiebre
– Interumpir tratamiento
– Considerar colonoscopia(Lesiones eritematosas delimitadas multifocales1,2)
– Corticoides a dosis altas en ausencia de perforación
– Considerar Infliximab
1. Maker AV, et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005–10162. Beck KE, et al. J Clin Oncol 2006;24:2283–2289
DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema
inmunitario
• Suspender si elevaciones moderadas de la aspartato AST o ALT de > 5 a ≤ 8 veces el LSN, o elevación moderada de la bilirrubina total de > 3 a ≤ 5,1
• Suspender permanentemente en cualquiera de los siguientes casos:
– Elevaciones intensas de AST o ALT de > 8 veces el LSN
– Elevaciones de la bilirrubina total de > 5 veces el LSN
– Síntomas de hepatotoxicidad
HÍGADOHepatitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Elevación de transaminasas
Descartar otra causa
Medicamentoso
Progresión
4%(0%
)
– Seguimiento intensivo hasta que las pruebas de función hepática muestren una mejoría sostenida o un retorno al nivel inicial1
– Iniciar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos en dosis altas1
Metilprednisolona 120 mg/día por vía intravenosa durante 48 horas
– Si no se observa mejoría en 48 horas
– Micofenolato mofetilo 1g 2 veces/día por vía oral1,2
HÍGADO Hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario
1. Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.2. Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
DERMATITIS
Signos y síntomas como:
• Prurito• Rash• Piel seca• Dermatitis
A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de la dermatitis deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
18%
(1%)
Brazo derecho: cambios vacuolares
Espalda: erupción roja confluente
Espalda: primer plano de lesiones papulosas
Tinción con anti-CD8: exocitosis epidérmica extensa
Jaber SH, et al. Arch Dermatol 2006;142:166–172
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Grado Tratamiento
Cualquiera
Fotos para documentar y realizar seguimiento si es grave
Consulta dermatológica, biopsia si la etiología no está clara
Grado 1/2Seguir administrando Yervoy® con tratamiento sintomático (antihistamínicos e hidratantes)
Grado 1/2 persistente durante 1-2 semanas y sin mejoría con corticosteroides tópicos
Iniciar tratamiento con corticosteroides orales
Grado 3Suspender la dosis y reanudar el tratamiento si los síntomas iniciales mejoran hasta grado 1 o se resuelven
Erupciones cutáneas de grado 4 o prurito de grado 3
Suspender permanentemente Yervoy® e iniciar tratamiento con corticosteroides intravenosos sistémicos en dosis altas
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
NEUROLÓGICOS
Signos y síntomas como:
• Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia
Deben descartarse causas no inflamatorias, como progresión de la enfermedad, infecciones, síndromes metabólicos y medicación concomitante.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos ysíntomas de neuropatía deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011
Ficha Técnica de YERVOY Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario
Guillen Barre y Miastemiforme
s
(<1%)
Grado Tratamiento
Neuropatía (motora, con o sin neuropatía sensitiva) moderada (grado 2) probablemente relacionada con Yervoy®
Suspender la dosis
Reanudar el tratamiento si los síntomas neurológicos se resuelven hasta el nivel inicial
Neuropatía sensitiva grave (grado 3 ó 4) que se sospeche que tenga relación con Yervoy® o neuropatía motora independientemente de la causalidad
● Suspender permanentemente Yervoy® . Iniciar tratamiento con corticosteroides en dosis altas
● Aplicar tratamiento a los pacientes según las guías de manejo institucionales
Los signos progresivos de neuropatía motora deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario y tratarse en consecuencia
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
• Hipofisitis
• Hipopituitarismo
• Insuficiencia suprarrenal
• Hipotiroidismo
Sospecha clínica y valoración
periódica
10%
ENDOCRINO
Signos y síntomas como:
• Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Deposiciones inusuales
• Pruebas de función tiroidea y/o bioquímica sérica anómalas• Dolor abdominal• Hipotensión
Los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas, como metástasis cerebrales o enfermedad subyacente.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de las endocrinopatías deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
6/30/04 valor inicial (4,5 mm)
12/3/04 cefalea y fatiga tras 5 dosis
(10,8 mm)
Blansfield JA, et al. J Immunother 2005;28:593–598
Resolución de síntomas con tratamiento hormonal sustitutivo,
con recuperación lenta de cierta función endocrina
Disfunción e hinchazón hipofisarias relacionadas con Ipilimumab
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
Hipofisitis por ipilimumab
● prednisona de 1 a 2 mg/kg/día por vía oral, con una disminución gradual, y sustitución por acetato de cortisona
● tratamiento con tiroxina
● recuperaron la función del eje tiroideo y ,eje gonadal a medio plazo
¿Sospechas de insuficiencia suprarrenal
aguda?
Corticosteroides intravenosos y
examinar la existencia de septicemia o infecciones
Pruebas de imagen de la hipófisis: RM cerebral con
cortes hipofisarios; pruebas del campo visual
Pruebas de laboratorio: adrenocorticotropina, cortisol,
T4 y tirotropina
Signos y síntomas que sugieren
endocrinopatía subyacente
Descartar otras etiologías y efectuar un
estrecho control del paciente
Suspensión del ciclo corto de tratamiento con corticosteroides en dosis altas para abordar la
inflamación de la glándula afectada y de la dosis programada de Ipilimumab
Puede ser necesario tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo
Sí
No
Normal
Anormal
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
OTRASReacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario
• En caso de uveítis, iritis o epiescleritis debe considerarse médicamente indicado el colirio de corticosteroides tópicos.
• Trombocitopenia resistente al tratamietno con esteroides.Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso:
marzo 2014
¡¡El uso de corticoides no afecta la actividad antitumoral!! Aunque los glucocorticoides inhiben notablemente los linfocitos T naïve, parece que no obstaculizan la actividad antitumoral de los linfocitos T activados1
1. Hinrichs CS. et al. J Immunother 2005;28: 517-24
• Es fundamental una buena comunicación médico-paciente
• Tratar los efectos secundarios de forma temprana y agresiva
• Evaluar las pruebas de función hepática y tiroidea al inicio y antes de cada dosis de Ipilimumab
• Las dosis de Ipilimumab interrumpidas por culpa de una reacción adversa no deben sustituirse
• Utilizar corticoesteroides para los EAri de grado 3
– Utilizar inicialmente metilprednisolona intravenosa durante 1-2 días en caso de toxicidad intensa
• Emplear pautas de disminución progresiva prolongados no inferiores
a 30–45 días
Conclusiones