- 136 - Clinical Symposium 3 B형간염 치료의 실제 Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and immunocompromised setting Su Jong Yu Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea Hepatitis B virus (HBV) infection is at risk for reactivation when the immune response is suppressed. Immune suppression including transplantation or anticancer chemotherapy enhances the hepatitis B viral load, whereas reduction in immune suppression may also be harmful because of immune restoration. In the absence of effective prophylaxis, the recurrence of hepatitis B after transplantation was as high as 75% leading to early graft loss and a reduction in long-term survival. Moreover, the clinical outcome of HBV reactivation during and after anticancer chemotherapy may lead to hepatic failure and even death. The negative impact of immune suppression is related to two non-exclusive factors: (i) high HBV viral load may result in a rare severe liver disease called fibrosing cholestatic hepatitis by the direct toxicity of high levels of HBV proteins; (ii) The pathophysiology of HBV reactivation is mainly immune-mediated via HBV-specific T lymphocytotoxicity. This double-edged sword explains why prophylactic therapy should be considered for all HBV-infected patients. This review addresses current knowledge on the clinical aspects and management of HBV in the liver transplantation and immunocompromised setting. Key words: Hepatitis B virus; Reactivation; Prophylaxis; Transplantation; Immunocompromised 서 론 만성 B형 간염의 치료는 항바이러스 제제의 사용과 더불어 지속적인 발전을 거듭하고 있으나 여 전히 전세계적으로 유병률과 사망률이 높은 감염성 질환이고 매년 50만명 이상의 환자가 B형 간염과 관련된 만성 간질환의 합병증으로 사망하고 있어서 간이식의 적응증이 된다. 1 그러나 1990년도 초반 까지 B형 간염과 관련된 만성 간질환은 간이식의 상대적 금기증에 해당되었는데, 그 이유는 B형 간 염 환자에서 간이식후 예방적 치료를 하지 않은 경우 75%에 이르는 높은 비율로 이식 후 간염이 재발 하고 이러한 이식 간의 재발 간염은, 진행 속도가 빠른 담즙 경화성 간염(fibrosing cholestatic hepatitis) 으로서 1년 생존율이 33-65%로 낮고, 대개 이식 후 2-3년 안에 이식 간을 잃게 되기 때문이다. 2 그러나 수동 면역제제인 hepatitis B immune globulin (HBIG)과 라미부딘과 같은 항바이러스 제제를 이식 전 후 예방적으로 사용하기 시작하면서 이식 후 B형 간염의 재발을 5년에 5% 미만으로 줄일 수 있게 되 었고 이로써 B형 간염 환자에서의 간이식 성적은 B형 간염 이외의 간질환 환자군과 같거나 오히려 우 수하게 되었다. 2 경구 항바이러스 제제의 이식 전후 사용은 간이식의 성적을 향상시킬 뿐 아니라 고
13
Embed
Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and …kasl.org/pdf/2013_19/22.pdf · 2014. 12. 2. · Hepatitis B virus (HBV) infection is at risk for reactivation when
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
- 136 -
Clinical Symposium 3 B형간염 치료의 실제
Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and immunocompromised setting
Su Jong Yu
Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of
Medicine, Seoul, Republic of Korea
Hepatitis B virus (HBV) infection is at risk for reactivation when the immune response is suppressed. Immune suppression including transplantation or anticancer chemotherapy enhances the hepatitis B viral load, whereas reduction in immune suppression may also be harmful because of immune restoration. In the absence of effective prophylaxis, the recurrence of hepatitis B after transplantation was as high as 75% leading to early graft loss and a reduction in long-term survival. Moreover, the clinical outcome of HBV reactivation during and after anticancer chemotherapy may lead to hepatic failure and even death. The negative impact of immune suppression is related to two non-exclusive factors: (i) high HBV viral load may result in a rare severe liver disease called fibrosing cholestatic hepatitis by the direct toxicity of high levels of HBV proteins; (ii) The pathophysiology of HBV reactivation is mainly immune-mediated via HBV-specific T lymphocytotoxicity. This double-edged sword explains why prophylactic therapy should be considered for all HBV-infected patients. This review addresses current knowledge on the clinical aspects and management of HBV in the liver transplantation and immunocompromised setting.
Key words: Hepatitis B virus; Reactivation; Prophylaxis; Transplantation; Immunocompromised
서 론
만성 B형 간염의 치료는 항바이러스 제제의 사용과 더불어 지속적인 발전을 거듭하고 있으나 여
전히 전세계적으로 유병률과 사망률이 높은 감염성 질환이고 매년 50만명 이상의 환자가 B형 간염과
관련된 만성 간질환의 합병증으로 사망하고 있어서 간이식의 적응증이 된다.1 그러나 1990년도 초반
까지 B형 간염과 관련된 만성 간질환은 간이식의 상대적 금기증에 해당되었는데, 그 이유는 B형 간
염 환자에서 간이식후 예방적 치료를 하지 않은 경우 75%에 이르는 높은 비율로 이식 후 간염이 재발
하고 이러한 이식 간의 재발 간염은, 진행 속도가 빠른 담즙 경화성 간염(fibrosing cholestatic hepatitis)
으로서 1년 생존율이 33-65%로 낮고, 대개 이식 후 2-3년 안에 이식 간을 잃게 되기 때문이다.2 그러나
수동 면역제제인 hepatitis B immune globulin (HBIG)과 라미부딘과 같은 항바이러스 제제를 이식 전
후 예방적으로 사용하기 시작하면서 이식 후 B형 간염의 재발을 5년에 5% 미만으로 줄일 수 있게 되
었고 이로써 B형 간염 환자에서의 간이식 성적은 B형 간염 이외의 간질환 환자군과 같거나 오히려 우
수하게 되었다.2 경구 항바이러스 제제의 이식 전후 사용은 간이식의 성적을 향상시킬 뿐 아니라 고
유수종 Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and immunocompromised setting
- 137 -
비용의 HBIG 사용을 줄일 수 있고 HBIG 치료에 실패한 환자에서도 적용이 가능하다.3
이식 후 B형 간염의 재발에 관여하는 요소로는 이식 전 바이러스 부하가 적거나 빨리 제거될 수 있
는 경우에는 이식 후 B형 간염의 재발률이 낮다고 알려져 있다. 즉, 이식 전 HBeAg과 HBV DNA가 음
성인 경우와 D형 간염의 중복 감염, 급성 간부전, 이식 전 내성 돌연변이종이 없는 경우에는 재발률이
낮은 반면, 반대의 경우에는 이식 후 재발률이 높다. 만성 B형 간염의 합병증으로 간이식 시행 후
HBV에 재감염 되는 기전은 (i) 수혜자의 혈중에 존재하는 HBV에 의한 급속한 재감염 및 (ii) 간 이외
의 부위에서 replication하는 HBV에 의한 재감염이 제시되고 있다.4,5 이 중 후자에 대해서는 다소 이견
이 있으나 이식 후 주된 HBV strain은 이식 전 환자의 혈청에서 검출된 바이러스 strain이 아니고 말초
혈액 단핵구에 존재하는 strain과 일치함을 보여주는 연구 결과가 있다.6 따라서 이식 전 B형 간염 바
이러스의 증식을 최대한 억제하고 이식 후 B형 간염 바이러스의 재감염을 예방하는 치료가 간이식
의 성적을 향상시키기 위해 매우 중요하다.
이식 환자의 B형 간염 치료
1. B형 간염 재발 예방을 위한 이식 전 치료
이식 전 항바이러스 제제의 투여는 바이러스의 증식을 최대한 억제하여 이식 후 재발을 예방하는
데에 목적이 있다. 이식 전에 항바이러스 제제를 투여하여 HBeAg 혹은 HBV DNA 혈청 음성 전환을
유도하여 이식 성적을 향상시킬 수 있고, 간이식 전 항바이러스제 치료는 만성 B형간염 치료 가이드
라인을 따른다.7,8 간이식의 대상이 되는 비대상성 간경변증 환자에서 라미부딘 치료는 간기능을 호
전시키고 간이식의 필요성을 줄일 수 있는 것으로 보고되었으나, 4년 치료 시 60-65% 이상에서 라미
부딘 내성 바이러스가 발생할 수 있고 다른 항바이러스 제제의 효능을 떨어뜨리는 부정적인 영향으
로 인하여 더 이상 일차 치료약제로 권유되지 않는다.9 아데포비어는 비대상성 간경변증 환자의 초치
료제로서 단독 연구된 바 없는데 비교적 높은 내성 발생률(5년에 30%)과 상대적으로 낮은 바이러스
억제력으로 인하여 일차 치료 약제로 권유되지 않는다. 텔비부딘은 라미부딘에 비하여 HBV DNA 음
전율(<300 copies/mL)이 높으며(47 vs. 36%), 바이러스 돌파도 적고(29 vs. 39%), 104주 치료 동안 생존
률도 높다(83 vs. 75%).7 그러나 라미부딘에서와 마찬가지로 비대상성 간경변증 환자에서 텔비부딘
투여 시에 내성바이러스의 발생은 간부전으로 진행할 위험성이 있다.7 비대상성 간경변증 환자 191
명을 대상으로 무작위로 엔테카비어 (1 mg/일) 또는 아데포비어(10 mg/일)를 96주간 투여한 결과, 24
주 및 48주 째 혈청 HBV DNA 불검출율(<300 copies/mL)은 엔테카비어가 아데포비어보다 우수하였
으며(24주; 49% vs. 16%, 48주; 57% vs. 20%), 48주 째 HBeAg 혈청 전환율은 양군 간에 차이가 없었다
(6% vs. 10%).10 55명의 비대상성 간경변증 환자의 초치료에서 엔테카비어를 사용하여 12개월 치료한
결과, 약 절반(49%)에서 Child-Pugh 점수가 2점 이상 호전되었으며 무이식(transplantation-free) 1년 생
존율은 87.1%였다.11 진행된 간경변증 환자에서 테노포비어를 사용한 연구 결과는 매우 제한되어 있
으나 48주간 2상으로 진행된 이중맹검 무작위 임상 연구에서 테노포비어의 항바이러스 효과는 비대
상성 간경변증이 아닌 환자군과 동일하였다.12 비대상성 간경변증 환자는 신속하고 적극적인 치료가
2013년 대한간학회 추계학술대회
- 138 -
요구되므로 HBV DNA가 PCR 검사상 양성인 경우 항바이러스 효과가 우수하며 내성 발현율이 적은
엔테카비어 또는 테노포비어 같은 경구용 항바이러스제 치료를 권장한다. 항바이러스제를 13투여 받
은 일부 환자에서는 3-6개월 정도 시간이 경과하면서 간이식이 필요하지 않은 정도로 임상적인 호전
을 보이는 경우가 있는데, 항바이러스제 투여에도 불구하고 간부전으로 진행되는 경우에는 간이식
이 필요하며, 이식 전 후 항바이러스제 치료가 이식 후 간염의 재발 위험을 줄여준다.14
2. 이식 후 B형 간염 재발의 예방적 치료
1) Hepatitis B immune globulin (HBIG) 단독 치료
HBIG의 작용 기전은 명확하지 않으나, 간 이외의 부위에서 증식하는 HBV로부터 naïve hepatocyte
를 보호하는 것으로 생각되며 면역 복합체를 형성하여 순환하는 virion을 중화시킨다는 가설도 제시
되고 있다.15 이식 후 초기에 HBIG 용량이 불충분 경우나 후기에 HBIG에 대한 내성 돌연변이종이 발
생하는 경우 B형 간염이 재발한다. 재발 고위험군 환자에서 초기 HBIG 고용량 요법으로 8효과적인
치료가 가능한데 무간기 및 이식 후 7일 간 매일 HBIG 10,000-20,000 IU을 정주하고, 이후 매달 HBIG
유수종 Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and immunocompromised setting
- 143 -
Table 2. Comparison of prophylactic strategies for reactivation of hepatitis B in recent major guidelinesAASLD (2009) EASL (2012) APASL (2012)
Screening tests HBsAg, anti-HBc HBsAg, anti-HBc HBsAg; anti-HBc in rituximab- or anti-TNF-α-treated patients
Duration of therapy
6 months after completion of chemotherapy/immune-suppression, if baseline HBV DNA <2,000 IU/mL; continue treatment until treatment endpoints as immunocompetent patients if HBV DNA >2,000 IU/mL
12 months after cessation of chemotherapy
At least 24 weeks after the end of chemotherapy
Antiviral agent Lamivudine or telbivudine if duration of treatmetn ≤12 months and baseline HBV DNA is undetectable; tenofovir or entecavir if longer treatment duration
Lamivudine if low HBV DNA (<2,000 IU/mL) and a finite and short duration of immunosuppression is planned; entecavir or tenofovir if high HBV DNA and/or lengthy and repeated cycles of immunosuppression
Lamivudine; entecavir or tenofovir can be used
Occult/past infection
Monitor HBV DNA; treat if HBV DNA becomes detectable
Test for HBV DNA; if HBV DNA-positive, treat similarly to HBsAg-posive patients; if HBV DNA-negative, follow every 1-3 months with ALT and HBV DNA and treat upon reactivation before ALT elevation; preemptive therapy can be given if monitoring is not guaranteed or in case of stem cell transplantation
Monitor HBV DNA; treat when needed
AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; EASL, European Association for the Study of the Liver; APASL, Asian Pacific Association for the Study of the Liver; TNF, tumor necrosis factor; HBV, hepatitis B virus; ALT, alanine aminotransferase.
항바이러스 제제를 얼마 동안 유지할 것인지에 대해서 유럽 간학회 권고안에서는 12개월을 유지
하도록 권고하고 있으나 근거 논문이 라미부딘을 대상으로 한 것이어서 엔테카비어나 테노포비어
를 대상으로 하는 연구 결과가 필요하다.51,56,70 또한 미국 간학회의 권고안에서는 사용 기간이 12개월
미만으로 예상될 경우 라미부딘이나 텔비부딘도 사용할 수 있으며 그 이상의 기간 동안 사용해야 될
경우 엔테카비어나 테노포비어를 권고하고 있다.72 그러나 이러한 권고안들을 지지하는 근거 자료가
부족한 실정이다. 미국간학회, 유럽간학회, 그리고 아시아태평양간학회 권고안의 차이점을 Table 2
에 정리하였다.70,73
4. B형 간염 재활성화의 최근 연구 성과 및 전망
Pei 등은 29명의 림프종 환자를 대상으로 시행한 후향적 연구에서 HBsAg가 음성이고 기저 anti-HBs
역가가 100 mIU/mL 미만인 경우 rituximab 치료 후에 anti-HBs 항체 역가가 더욱 감소하고 HBV 재활
2013년 대한간학회 추계학술대회
- 144 -
성화의 위험도가 증가함을 보고하였다.74 캐나다에서 시행된 항암 치료 전 HBV 선별 검사에 대한 비
용-효과 분석에서는 이전의 분석 결과와 달리, rituximab이 포함된 항암치료를 받는 모든 림프종 환자
에서 치료 전 HBV 감염 여부에 대한 선별 검사를 시행하였을 때 HBV 재활성화가 10분의 1로 감소됨
을 보여 비용-효과적이라고 분석하였다.75
B형 간염 재활성화의 예방에 대한 연구는 대부분 라미부딘을 대상으로 하고 있어 라미부딘의 높
은 내성률을 고려할 때 최근에 개발된 강한 바이러스 억제 효과와 낮은 내성률을 보이는 약제들에 대
한 연구가 필요하다. 몇 몇 후향적 연구에서 엔테카비어나 텔비부딘이 라미부딘에 비하여 우월한 효
과를 보인다고 보고하였다.76,77 이와 관련하여 림프종 또는 고형암 (유방, 대장, 위, 폐암) 환자에서 엔
테카비어와 라미부딘의 효능을 비교하는 전향적 다기관 무작위 배정 임상이 진행 중이어서 결과가
주목된다 (NCT01580202).
결 론
만성 B형 간염 환자는 간이식 후 B형 간염이 재발할 수 있고 이식 간에 빠르게 섬유화가 진행하는
등의 부작용으로 인하여 간이식의 성적이 저하된다. 따라서 B형 간염의 재발을 예방하기 위하여 라
미부딘과 HBIG을 단독 혹은 병합하여 치료하게 된다. 그러나 라미부딘은 내성 바이러스의 발생률이
높아 강한 바이러스 억제 능력과 낮은 바이러스 내성률을 보이는 항바이러스 제제들로 대체하는 연
구가 진행중이다. 한편 HBIG의 경우 고비용, 감염의 위험 및 투여 방법의 불편 등으로 인하여 HBIG
의 용량을 줄이거나 사용기간을 단축하고 다른 항바이러스 제제로 전환하는 등의 다양한 요법이 연
구되고 있다.
만성 B형 간염 환자가 항암화학요법을 받는 경우 항암치료 중이나 종료 후에 HBV 재활성화의 위
험성이 높아진다. 이러한 환자들에게 예방적 항바이러스 제제의 투여가 권고되나 대부분 내성 발생
률이 높은 라미부딘을 대상으로 이루어진 연구에 근거하고 있으며 최근에 개발되어 임상에 적용 중
인 강한 바이러스 억제 능력과 낮은 바이러스 내성률을 보이는 약제들에 대한 연구는 부족한 실정이
다. 향우 어떤 약제를 얼마의 기간 동안 사용하는 것이 더 나은 결과를 보일 것인지에 대한 연구가 필
요하다.
참고문헌
1. Maddrey WC. Hepatitis B: an important public health issue. J Med Virol 2000;61:362-366.
2. Suh KS. [Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation]. Korean J Hepatol 2005;
11:21-24.
3. Papatheodoridis GV, Sevastianos V, Burroughs AK. Prevention of and treatment for hepatitis B virus infection
after liver transplantation in the nucleoside analogues era. Am J Transplant 2003;3:250-258.
4. Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Teperman L, Fung JJ, Starzl TE. Orthotopic liver transplantation for
patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology 1991;13:619-626.
5. O'Grady JG, Smith HM, Davies SE, Daniels HM, Donaldson PT, Tan KC, et al. Hepatitis B virus reinfection
유수종 Management of hepatitis B virus in the liver transplantation and immunocompromised setting
- 145 -
after orthotopic liver transplantation. Serological and clinical implications. J Hepatol 1992;14:104-111.
6. Brind A, Jiang J, Samuel D, Gigou M, Feray C, Brechot C, et al. Evidence for selection of hepatitis B mutants
after liver transplantation through peripheral blood mononuclear cell infection. J Hepatol 1997;26:228-235.
7. KASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2012;18:109-162.
8. Lok AS. Prevention of recurrent hepatitis B post-liver transplantation. Liver Transpl 2002;8:S67-73.
9. Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Dusheiko G, Archimandritis AJ. Therapeutic strategies in the manage-
ment of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2008;8:167-178.
10. Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, Sarin SK, Tanwandee T, Leung N, et al. Efficacy and safety of
entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation: a randomized, open-
label study. Hepatology 2011;54:91-100.
11. Shim JH, Lee HC, Kim KM, Lim YS, Chung YH, Lee YS, et al. Efficacy of entecavir in treatment-naive patients
with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. J Hepatol 2010;52:176-182.
12. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, Akarca US, Papatheodoridis GV, Suet-Hing Wong F, et al. Tenofovir disoproxil
fumarate (TDF), emtricitabine/TDF, and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease.
Hepatology 2011;53:62-72.
13. Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Archimandritis AJ, Burroughs AK. Current management of hepatitis B
virus infection before and after liver transplantation. Liver Int 2009;29:1294-1305.
14. Fontana RJ, Hann HW, Perrillo RP, Vierling JM, Wright T, Rakela J, et al. Determinants of early mortality
in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology 2002;123:
719-727.
15. Shouval D, Samuel D. Hepatitis B immune globulin to prevent hepatitis B virus graft reinfection following
liver transplantation: a concise review. Hepatology 2000;32:1189-1195.
16. Lo CM, Fan ST, Liu CL, Lai CL, Wong J. Prophylaxis and treatment of recurrent hepatitis B after liver
transplantation. Transplantation 2003;75:S41-44.
17. Villamil FG. Prophylaxis with anti-HBs immune globulins and nucleoside analogues after liver transplantation
for HBV infection. J Hepatol 2003;39:466-474.
18. Fung J, Cheung C, Chan SC, Yuen MF, Chok KS, Sharr W, et al. Entecavir monotherapy is effective in
suppressing hepatitis B virus after liver transplantation. Gastroenterology 2011;141:1212-1219.
19. Han SH, Ofman J, Holt C, King K, Kunder G, Chen P, et al. An efficacy and cost-effectiveness analysis of
combination hepatitis B immune globulin and lamivudine to prevent recurrent hepatitis B after orthotopic
liver transplantation compared with hepatitis B immune globulin monotherapy. Liver Transpl 2000;6:741-748.
20. Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, Markmann JF, Seu P, Yersiz H, et al. Prophylaxis against hepatitis B
recurrence following liver transplantation using combination lamivudine and hepatitis B immune globulin.
Hepatology 1998;28:585-589.
21. Marzano A, Salizzoni M, Debernardi-Venon W, Smedile A, Franchello A, Ciancio A, et al. Prevention of
hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in cirrhotic patients treated with lamivudine and