This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Other rare types ประกอบดวย metaplastic melanoma, balloon cell melanoma, signet ring cell melanoma, myxoid melanoma, rhabdoid melanoma, minimal-deviation melanoma, animal-type melanoma, malignant blue nevus.15
Fingure1.7
: Superficial spreading melanoma (SSM). A. Classic clinical appearance with cardinal features of SSM: asymmetry, irregular scalloped borders, mottled variegate color, large diameter, and central elevation with surface distortion in a 45-year-old man, left chest, Breslow depth 1.25 mm. B. Another SSM with similar features but with pronounced areas of pink, shades of blue and white, with peripheral areas of black and brown in a 54-year-old woman, right lower abdomen, Breslow depth 3.5 mm, 26 mitoses/mm2, ulceration focally present.
Fingure2.7 :
Nodular melanoma. A. Classic nodular melanoma, left lower back, Breslow depth 4.3 mm, angiolymphatic spread present. B. Amelanotic nodular melanoma with spindle cell features, noted approximately 1 to 2 months with elevation and bleeding, right posterior shoulder, Breslow depth 3.95 mm, 6 mitoses/mm2. Fingure3.7
: Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma (LMM). A. Lentigo maligna (in situ) displays prominent asymmetry, poorly defined irregular borders, and pigment variegation. B. Extensive LMM with large nodules. Fingure4.7
: Acral lentiginous melanoma (ALM). A. Classic ALM demonstrating ABCDs (asymmetry, border, color, diameter/difference, elevation/evolving), left foot, Breslow depth 1.72 mm, ulceration present. B. Extensive involvement of periungual skin (Hutchinson sign) with dystrophy and loss of the nail plate secondary to the tumor. C. ALM great toe, without notable Hutchinson sign, Breslow depth 3.4 mm, 6 mitoses/mm2, two positive sentinel nodes identified, disease free at 2 years. D. Subungual ALM, thumb nail bed streak, Breslow depth 0.5
A B
A B
A B
A B
C D
B
3
mm. This was her fourth primary melanoma, other three located on the shoulder, cheek, and neck, the first 14 years prior.
Clinical and Diagnosis of melanoma การวนจฉย melanoma ตงแตในระยะแรกเปนสงส าคญเนองจากการพยากรณโรคนนขนกบระยะของโรค โดยลกษณะทางคลนคทส าคญในการวนจฉยคอ ABCD rule ซงคดคนโดย Friedman RJ ตงแตป 1985 10 เนองจาก ABCD นนเปนลกษณะทคงทไมไดรวมการเปลยนแปลงของพย าธสภาพเขาไปดวยจงมการพฒนาเปน ABCDE rule11 (Table1) โดย A หมายถง Asymmetry(one half is not identical to the other half); B หมายถง Border(irregular, poorly defined); C หมายถง Color(varying shades); D หมายถง Diameter > 6 mm or difference from other lesions; E หมายถง Evolving. โดยพยาธสภาพทมลกษณะตางๆเหลานมโอกาสทจะเปน melanoma โดยม sensitivity 90-100%, specificity 30-98%12
Table 1 ABCDE Checklista
A = Asymmetry B = Border irregularity
C = Color variation D = Difference or Diameter > 6 mm E = Elevation/Evolving
Dermoscopy เปน non-invasive technique ทชวยเพม sensitivity and speciticity โดยอาศย immersion oil และ hand-held lens ก าลงขยาย 10x แตตองอาศยประสบการณและการฝกหดมากในการวนจฉย ประมาณวาม 23% ของแพทยผวหนงใช dermoscopy ชวยในการวนจฉยในป 200214 ลกษณะทใชในการวนจฉย melanoma ไดแก Atypical pigment network pattern(irregular, variable and widened lines that end abruptly at the periphery), Brown globules(pigmented nest of melanocytes in papillary dermis), Black dot(focal collection of melanocytes and melanin in stratum corneum) (Figure5) Figure5.7
: Superficial spreading melanoma. A inspection with hand held dermoscope without oil immersion B with oil immersion, features
become apparent such as the pigment network, brown globules (small arrowhead), pseudopods (large arrowheads), and depigmentation, extending irregularly to the periphery of the lesion (arrow). Biopsy เมอมพยาธสภาพทสงสย melanoma จ าเปนตองท า biopsy เพอใหได histopathological diagnosis ซงถอเปน gold standard ในการวนฉย melanoma. โดยจาก NCCN Guidelines 20114 มหลกการ ของbiopsy คอNarrow margin excisional biopsy 1-3 mm margins และใหลงมดในแนวทเหมะสมเชน longitudinal orientation ในแขนและขา . ไมควร biopsy margin มากกวานเนองจากจะมผลตอการท า lymphatic mapping or sentinel lymph node biopsy ในเวลาตอมา . สามารถท า incisional or punch biopsy of thickest portion of the lesion ไดในบางบรเวณของรางกายไดแก face, palmar surface of the hand, sole of the foot, ear, distal digit, subungual lesion or very large lesion. แตหากไมสามารถวนจฉยไดควรจะ re-excsional biopsy with narrow margin.
Stage O: melanoma in situ Stage IA: 1.0 mm thick or less, mitotic rate less than 1 per
mm2, no ulceration, with or without adverse prognostic features such as thickness over 0.75 mm, positive deep margins, lymphovascular invasion, or Clark level IV
Stage IB-II: 1.0 mm thick or less with ulceration or mitotic rate greater than or equal to 1 per mm2; or greater than 1.0 mm thick, with any characteristic and clinically negative nodes
Pathologic staging Melanoma clinically stage I-II เมอท า SLNB จะม 5-30% ทม sentinel lymph node positive และ upstage เปน pathologic stage III ซงมการพยากรณโรคทแตกตางกบกลมทเปน clinically positive nodes or macrometastatic disease8 โดยสรป staging ตาม American Joint Committee on Cancer (AJCC ) TNM staging system for Melanoma (7th ed., 2010) (Table2-3)
5
Prognosis and Clinical course Stage I and II melanoma จากขอมลพบวา melanoma ทม thickness < 1 mm และ localized disease ม long term survival มากกวา 90% อยางไรกตามม 15-36% ของผปวย stage I-II จะม local, regional, หรอ distant metastasis เกดขน และมกจะมลกษณะเฉพาะคอ เรมจากการม local และ regional recurrence และตามดวย distant metastasis แตมบางสวนทเกด distant metastasis โดยไมพบ regional node recurrence อธบายไดจาก direct hematogenous dissemination. สวนใหญแลวการเกด recurrence มกเกดภายใน 1-5 ปแรกหลงจากการวนจฉย แตอยางไรกตามม 1-5% ทเกด late recurrence คอมากกวาเทากบ 10 ปขนไป ในกลมนมกม intermediate thickness เฉลย 1.6 mm และพบม ultra late recurrence ไดคอมากกวาเทากบ 15 ปขนไป32 Stage III melanoma จากขอมลของ Sun-belt Melanoma trial ใน melanoma 1,100 คนบงชวาในกลมทเปน early stage III melanoma (micrometastasis, SLN-positive) และกลมทเปน SLN-negative ม recurrent rate ตางกนอยา งมนยส าคญทางสถตคอ 15.5% กบ 6.0% ตามล าดบ 33 และจากการศกษาของ EORTC group34 พบวากลมทเปน SLN-positive และ SLN-negative ม 5-year overall survival rate แตกตางกนอยางมนยส าคญทางสถตคอ 51-67% และ 88-93% ตามล าดบ ในกลมทเปน stage III melanoma เองนนสงทส าคญในการบอก prognosis ทสดคอ จ านวนของตอมน าเหลองทเปน metastatic node และ clinical nodal status (nonpalpable vs. palpable) รองลงมาคอการมหรอไมม ulceration ของ primary tumor.4,16
Stage IV melanoma เมอพบวาม metastasis ไปทใดกตามแลวนนผปวยกลมนจะม median survival ประมาณ 6-8 เดอน โดยอวยวะท metastasis นนแบงเปน Distant skin/subcutaneous and lymph nodes พบประมาณ 42-57%, Lung 18-36%, liver 14-20%, bone 11-17%, และgastrointestinal tract 1-7% และต าแหนงท metastasis และการ พมของ LDH ยงมผลตอ survival rate.8,16 (Figure6,7) Figure8.8 Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage I-III
Figure9.8
: Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage IV A site of metastasis (Skin, SQ, distant metastasis vs. Lung ± Skin, SQ vs. Nonpulmonary visceral), B Serum lactate dehydrogenase level
Surgical management Wide Local Excision Surgical treatment เปนการรกษาหลกของ primary lesion ซงการพยายามตดออกใหได wide margin นนกเพอทจะลดโอกาสเกด local
Table 3
6
recurrent และเพม survival ในระยะกอนป 1970 นนยงไมมขอมลเพยงพอทจะบอกวาควรตด margin เทาใด ในชวงเวลานน 5-cm stardard margin เปนทยอมรบจนกระทงมการศกษาทเปน retrospective review ทสนบสนนวาการตด margin นอยกวา 5 cm นนไม /ไดเพม local recurrent และ mortality จงเปนทมอของการศกษาตางๆเก ยวกบ surgical margin เพอทจะหาขอสรปเก ยวกบ margin ทเหมาะสม The World Health Organization(WHO) melanoma program ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 612 คน ท primary tumor thickness < 2 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1- vs. 3-cm margin35,36 ระยะเวลาตดตามเฉลย 90 เดอน ไมพบวามความแตกตางอยางมนยส าคญทางสถตในดาน local recurrence, disease-free overall survival และ metastatic disease. พบวามผปวย 3 คนทม local recurrent และทง 3 คนอยในกลม 1-cm margin และม tumor thickness > 1 mm. จากการศกษานจงสรปวา Primary tumor thickness < 1 mm, 1-cm margin นน safe และ effective. The Intergroup Melanoma Trial ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 468 คน ท primary tumor thickness 1-4 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 2- vs. 4-cm margin37 ,38 ระยะเวลาตดตามเฉลย 10 ป ไมพบวา มความแตกตางอยางมนยส าคญ ทางสถตในดาน local recurrence, disease-free overall survival. และการผาตด narrow margin ยงชวยลดการใช skin graft และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลไดอกดวย หลงจากนนไดมการศกษาของ the Swedisd Melanoma Study Group39 ซงเปน randomized control trial ใหผลสรปตรงกนวา narrow margin นนไมมผลตอ melanoma specific survival จงสรปวา Primary tumor thickness 1-4 mm, 2-cm margin นน safe และ effective. จากการศกษาของ Thomas J และคณะในป 2004 ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 900 คน ท primary tumor thickness > 2 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1- vs. 3-cm margin40
ระยะเวลาตดตามเฉลย 60 เดอน พบวามโอกาสเกด local regional recurrence (37% vs. 32%), disease-specific mortality (28% vs. 23%) สงกวาในอยางมนยส าคญทางสถตในกลมทเปน narrow margin หลงจากนนไดมการรวบรวมขอมลเปน Systematic review41 ซงมประชากรศกษาทงหมด 2087 คนเปรยบเทยบระหวาง wider margin(3-5 cm) และnarrow margin (1-2cm) พบวาไมมความแตกตางอยางมนยส าคญทางสถตในดานmortality, disease-free survival or local recurrence rate จงสรปวา Primary tumor thickness > 2 mm, surgical 2-cm margin นน safe และไมควรให margin < 1 cm การผาต ด surgical margin > 2 cm นนไมมประโยชน. จาก NCCN 20124 แนะน า Surgical margin ดง Table 4
Table 4 Principle of Surgical margin for wide excision of primary melanoma
Tumor thickness Recommend Clinical Margin
≤ 1.0 mm. 1.0 cm* 1.01 - 2.00 mm. 1 - 2 cm* 2.01 - 4.00 mm. 2.0 cm*
> 4 mm. 2.0 cm
*Recommendation based on high-level of evidence (e.g. Randomized controlled trial)
Other variant : Anorectal melanoma (mucosal) เปนต าแหนงทพบนอยแตมการพยากรณโรคทไมดโดยม median survival < 20 months และมกจะใหการวนจฉยยากเนองจากสวนใหญเปน amelanotic lesion อาการทมาพบแพทยคอ rectal bleeding 58%, pruritus 21%, mass 16%, pain 10%, inguinal mass 10%41 และเนองจากสวนใหญผปวยจะมาดวยเลอดออกทางทวารท าใหคดถงภาวะทพบบอยมากกวาเชนรดสดวงทวาร จงท าใหการวจฉ ยมกจะลาชา การรกษาในสมยกอนเปนการผาตด APR แตจากขอมลปจจบนพบวาไมมความแตกตางระหวาง wide local excision กบ APR ในดาน survival40 ยกเวน tumor involve sphincter หรอ thickness > 4 mm แนะน าใหท า APR 41 เนองจากม local recurrence นอยกวา และเนองจากยงไมม randomized control trial เก ยวกบ surgical margin ของ anorectal melanoma นอกจากการศกษาทเปน retrospective review จงยงไมม standard margin ทชดเจนแตจากการศกษาของ Weyandt GH และคณะในป 2003 แนะน าsurgical margin ดงน tumor thickness < 1 mm, a local sphincter saving excision with 1 cm margin. และ tumor thickness 1-4 mm, a local sphincter saving excision with 2 cm margin.
Sentinel Lymph Node Biopsy "A sentinel node is the first lymph node to which a tumor drains, and therefore is the first place to which cancer is likely to spread." Sentinel lymph node (SLN) คอ ตอมน าเหลองล าดบแรก
1. High risk stage IA or stage IA with adverse featuresa ( Thickness < 1 mm with adverse feature )
2. Clinical stage IB-IICb (Thickness < 1 mm with ulcer or Thickness > 1 mm)
a adverse features: 1. ≥ 0.75 thick, 2. Positive deep margin 3.Lymphovascular invasion 4. Clark level IV. b NCCN not recommend SLNB in stage IA and IB at very low risk of positive sentinel lymph node or melanoma recurrence (≤ 0.5 mm thick and mitotic rate < 2 mitoses/mm2) unless there are specific adverse features
Systemic Treatment for Metastatic disease จาก NCCN 20124 recommendation Table6
Clincal trial (preferred) Ipilimumaba and Vemurafeniba Dacarbazineb Temozolomide Highg-dose IL-2c Dacarbazine or temozolomide-based combination chemotherapy/biochemotherpay (including cisplatin and visblastine with or without IL-2, interferon alfa) Paclitaxel/cisplatin Paclitaxel/carboplatin
a Recommendation based on high-level of evidence (e.g. Randomized controlled trial) and FDA approval in 2011 b initial FDA approval in 1975 c should not be used with inadequate organ reserve, poor performance status, or untreated or active brain metastases.
กอนป 2011 นนการรกษาผปวยกลมนนนม response rate ท 10-20% ไมวาจะเปนการใชยา first-line or second-line chemotherapy ซงประก อบดวย Dacarbazine(DTIC) ซงเปนยาตวแรกทไดรบ FDA approval in 1975 การใช DTIC single agent นนม response rate ประมาณ 20% โดยม median response duration 5-6 เดอน และม complete response 5% โดยตอมาไดมการศกษา DTIC-based combination chemotherapy เชน BOLD (bleomycin, vincristine, lomustine and DTIC) and CVD (cisplatin, vinblastine and DTIC) ซงพบวามการตอบสนองในต าแหนง ทมการแพรกระจายไปดขน เชน liver, bone and brain เมอเปรยบเทยบกบการให DTIC single agent แตไมมผลในการเพม survival.57 Ipilimumab เปน immunotherapy with a monoclonal antibody directed to the immune checkpoint receptor termed “cytotoxic T lymphocyte antigen-4” ซงได FDA approval in March 201158 โดยอาศยขอมลจากการศกษา randomized control trial phraseIII59 มผปวย respectable metastatic disease 676 ราย ไดรบ ipilimumab รวมกบ Glycoprotein 100 peptide vaccine (gp100), ipilimumab alone or gp100 alone ใน 3:1:1 ratio. โดยพบ overall survival สงกวาในกลมทได
Isolated Limb Perfusion/Infusion มขอบงชส าหรบ unresectable locoregional lesion หรอ unresectable in-transit recurrence with limited to an extremity.4,7,13
ILP นนเปนรปแบบของ regional chemotherapy ซงมขอดคอ less systemic toxicities. การรกษาดวยวธนอาศย ILP with melphalan ซงมการใชมานานกวา 40 ปแลว ผลของการรกษานนม overall response 80% และม complete response 50%61 มการศกษาโดย American College of Surgeons Oncology Group randomized phase III trial เปรยเทยบ ILP with melphalan with or without TNF-α แตตองปดการศกษาลงกอนเนองจากพบวา response rate ไมแตกตางกนแตเพม morbidity.62 วธการท า ILP จ าท าภายใต General anesthesia ใชเวลาโดยเฉลย 3-4 ชม. มขนตอนหลกคอ isolation of the limp โดยรด Tourniquet ทproximal และการท า major artery and venous cannulation ตอเขากบเครอง Cardiopulmanary bypass ซงจะเปนตวสง chemotherapeutic agent ในขนตอนของการ perfusion ในขนของการ perfusion นนตองมการตรวจสอบวาไมม leakage อาจจะอาศย gamma probe วางไวท heart เมอทดสอบวาไมม leakage แลวจะเรมให chemotherapy.
Figure 12 Isolated limp perfusion
Follow-up Figure 1362 Figure1462 : A 61-year-old woman with local recurrence 3 months after treatment of a deep primary melanoma of the ankle. A The tumor is shown before infusion and B 3 months after the isolated limb infusion. The patient had a complete response to the treatment and remained without recurrence for 2.5 years.
Isolated limb infusion circuit. CMT is rapidly infused via the arterial catheter with blood warmer after tourniquet inflation. Venous effluent is then manually extracted from the venous catheter with a large-bore syringe and reinjected into the circuit.The infusion occurs for 20 minutes.
A B
10
Follow up แบงตาม staging ดงน
Table74 Follow up according to stage
Stage O : common follow up Stage IA – IIA: F/U q 3-12 months for 5 years then annully, not recommend routine imaging in asymptomatic. Stage IIB – IV : CXR, CT Chest/abdomen q 6-12 months and MRI brain q 1 year, not recommend routine imaging in asymptomatic after 5 years.
Common follow up Recommendation for all patient 1. At least annual skin exam for life 2. Educate patient in monthly self skin and lymph node exam. 3. Routine blood tests are not recommended.
4. Radiologic imaging is indicated to investigate specific signs or symptoms
11
12
13
14
References
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistic, 2010.
CA cancer J Clin 2010.20073.
2. Suwanrungraung K, Kamsa-ard S. Skin and melanoma.
Cancer in Thailan Vol.IV.
3. Jemal A, Bray F, et al. Global Cancer Statistic, CA cancer J
Clin 2011;61:69-90.
4. National Comprehensive Cancer Network: Clinical Prctice
Guidelines in Oncology. Melanoma Version 3.2012
5. Naeyaert JM. Brochez L. Clinical practice. Dysplastic nevi.
years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79:2361,
1997
33. Chao C et al: Patterns of early recurrence after sentinel
lymph node biopsy for melanoma. Am J Surg 184:520,
2002
34. van Akkooi AC et al: High positive sentinel node
identification rate by EORTC melanoma group protocol.
Prognostic indicators of metastatic patterns after sentinel
node biopsy in melanoma. Eur J Cancer 42:372, 2006
35. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin).
A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg
1991;126:438-441.
36. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I
primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of
excision with margins of 1 or 3 cm. N Eng J Med
1988;318:1159-1162.
37. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term result of a
prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision
margins for 740 patient with 1-4 mm melanomas. Ann Surg
Oncol 2001;8:101-108.\
38. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-267; discussion 267-269.
39. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-1501.
40. Kelli Bullard D. Anorectal Melanoma: Diagnosis and Treatment. Dis Colon Rectum 2011:54:638-644
41. Weyandt GH, Eggert AO, Houf M, Raulf F, Bro¨cker EB, BeckerJC. Anorectal melanoma: surgical management guidelines according to tumour thickness. Br J Cancer. 2003;89:2019 –2022.
42. Morton DL et al: Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: Accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg 242:302, 2005.
43. Cascinelli N et al: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: A randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351:793, 1998
44. Balch CM et al: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224:255, 1996
45. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307-1317.
16
46. Sabel MS et al: Predictors of nonsentinel lymph node positivity in patients with a positive sentinel node for melanoma. J Am Coll Surg 201:37, 2005
47. Johnson TM et al: The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma: Evidence assessment. J Am Acad Dermatol 54:19, 2006
48. Young SE et al: Can surgical therapy alone achieve long-term cure of melanoma metastatic to regional nodes? Cancer J 12:207, 2006
49. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J 2000;6:93-97.
50. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cnacer J 2000;6:93-97.
51. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC18952 and EORTC18991 in 2,644 patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15):9007.
52. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677.
53. Verma S, Quirt I, McCready D, et al. Systematic Review of Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma. Cancer 2006;106:1431-1442.
54. Kirkwood JM et al: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14:7, 1996
55. Cole BF et al: Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 14:2666, 1996
56. Kilbridge et al: Patient preferences for adjuvant interferon alfa-2b treatment. J Clin Oncol 19:812, 2001
57. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34.
58. US FDA. FDA labeling information – Yervoy. FDA website (online), (2011)
59. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 711–723 (2010).
60. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748-759.
61. Grunhagen DJ et al: Isolated limb perfusion for melanoma patients-a review of its indications and the role of tumour necrosis factor-alpha. Eur J Surg Oncol 32:371, 2006
62. Fraker DL et al: A phase III trial of isolated limb perfusion for extremity melanoma comparing melphalan alone versus melphalan plus tumor necrosis factor (TNF) plus interferon gamma (IFN). Ann Surg Oncol 9:S8, 2002
63. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-819.