MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE - Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi - Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una certa lunghezza (valore soglia di 30-50 ripetizioni) - Superata la soglia normale malattie da espansione di triplette - Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto, diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto mutazioni dinamiche - L’instabilità aumenta con la lunghezza dell’espansione quindi il rischio di presentare la malattia aumenta di generazione in generazione anticipazione
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MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE - Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi - Instabilità meiotica.
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MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
- Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi
- Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una certa lunghezza (valore soglia di 30-50 ripetizioni)
- Superata la soglia normale malattie da espansione di triplette
- Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto, diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto
mutazioni dinamiche
- L’instabilità aumenta con la lunghezza dell’espansione quindi il rischio di presentare la malattia aumenta di generazione in generazione
anticipazione
- Meccanismo di produzione di espansioni per “mismatched hairpin”
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
Replication slippage per formazione di forcina non appaiata (mismatched hairpin)
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
Ritardo mentale associato al cromosoma X.(Sulla X presenti 90 geni associati a ritardo mentale).
FRAXA: forma più comune: prevalenza 1:4000 per i maschi, 1:6000 per le femmine.
Fragilità in Xq27.3
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
- I fratelli delle portatrici sono sani in proporzione superiore all’atteso; i figli delle portatrici sono affetti in proporzione attesa (Paradosso di Sherman); gli affetti aumentano con il passare delle generazioni (anticipazione).
- Espansione della tripletta CGC nel 5’UTR del gene FMR1.Alleli normali: 6-50 triplette; premutazione 50-200 ; mutazione completa 200-1000 Femmine moderatamente affette in funzione della percentuale dell’X non mutato inattivato.
- La premutazione si trasforma in mutazione completa durante la gametogenesi femminile.
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE NON CODIFICANTI
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI(CAG)n = poliglutammine
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTIPER TRATTI DI POLIALANINA
MECCANISMI PATOGENETICI
PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION: non c’è prodotto genico o è insufficientePROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: prodotto proteico alterato, acquisto di nuove funzionied interazioni proteiche; formazione di aggregati che producono danno cellulareRNA GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione in tratto non codificante produce mRNA non tradotto che risulta dannoso per la cellula
Brouwer JR et al. 2009 BioEssays 31: 71-83
SINDROME DEL CROMOSOMA FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)
Gene FMR1 altamente espresso nei neuroni regola la traduzione di mRNA dendritici regolando la trasmissione sinaptica.
Mutazione completa: >200 (CCG) nel promotore. Aumento della metilazione e diminuzione della acetilazione degli istoni silenziamento trascrizionale
PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION
COREA DI HUNTINGTON
Si manifesta tra i 35 e 50 anni: < 20 anni: variante giovanile (fenotipo più grave) > 60 anni: variante senile (fenotipo più attenuato)
Atrofia progressiva dello striato (nucleo caudato e putamen) Trasmissione: AD, 5-10 casi ogni 100000 individui
Movimenti involontari di tutta la muscolatura, perdita di muscolatura e peso
Progressione nel tempo
COREA DI HUNTINGTON
Sintomi cognitivi Rallentamento capacità intellettive
Deficit cognitivi Demenza
Sindromi psichiatriche (maniaco-depressive, alterazione della personalità)
Morte dopo circa 15-20 anni dall’insorgenza per complicazioni cardiache e polmonari. Nessuna terapia disponibile
Progressione nel tempo
Gene: 67 esoni, 200 kb; Proteina: 3144 aa, 350 kDEspressa nei neuroni e localizzata nel citoplasma associata a microtubuli e in vescicole sinaptiche.Coinvolta in numerosi processi cellulari, interagisce con oltre 200 proteine.
PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione determina una proteina con un numero elevatissimo di glutammine (polyQ) che esercitano a livello cellulare un effetto dominante negativo. Precipitazione sotto forma di aggregati insolubili
DISTROFIA MIOTONICA DI TIPO 1 (DM1)
Malattia AD
Espansione della tripletta CTG nel 3’UTR del gene DMPK
Prodotto un mRNA espanso tossico che forma struttura a forcina e sequestra RNA-binding proteins che regolano lo splicing di altri trascritti: RNA GAIN-OF-FUNCTION