Maladies vectorielles et stratégies de lutte : exemple du Paludisme Philippe Grellier Muséum National d’Histoire Naturelle UMR7245 CNRS/MNHN – MCAM Molécules of Communication and Adaptation des Microorganismes Equipe : Parasites et Protistes Libres (PPL) [email protected]
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Maladies vectorielles et stratégies de lutte :
exemple du Paludisme
Philippe Grellier
Muséum National d’Histoire Naturelle
UMR7245 CNRS/MNHN – MCAM Molécules of Communication and Adaptation des Microorganismes
• III- Le Paludisme, agents, vecteurs, cycle biologique
• IV- Arsenal chimiothérapeutique et le grave problème des chimiorésistances
• V- Lutte vectorielle
• VI- Où en est-on du vaccin contre le paludisme?
• VII- Mondialisation et changements globaux
Nombre de décès dus à des maladies infectieuses
en 2012 par million de personnes
Les agents infectieux (bactéries, virus, champignons, parasites) sont à
l’origine encore d’environ 20 millions de morts par an dans le monde sur les
57 millions de décès dus à des maladies (2016)
“Disability-adjusted life year” du aux maladies infectieuses
par 100 000 habitants
“Disability-adjusted life year (DALY)” ou année de vie corrigée du facteur d’incapacité (AVCI): mesure du poids d’une maladie, exprimée comme le nombre cumulé d’années perdues dues à la maladie, à l’invalidité et à la mort prématurée qui en résultent.
= YLL + YLD years of life lost years with disability
Les maladies à transmission vectorielle
Maladies infectieuses transmises par des vecteurs qui assurent une
transmission active (mécanique ou biologique) d’un agent infectieux (virus,
bactérie, parasite) d’un vertébré vers un autre vertébré. Elles sont responsables
de plus de 17% des maladies infectieuses, et provoquent plus d’un million
de décès chaque année.
Vecteurs : arthropodes hématophages (moustiques, acariens) et certains
gastéropodes d’eau douce.
• Moustiques
Aedes : Chikungunya, Dengue, Fièvre jaune, Zika…
Anopheles: Paludisme
• Culex: Filarioses, Encéphalite japonaise, Fièvre à virus West Nile…
• Phlébotomes : Leishmanies..
• Tiques: Encéphalites, Maladie de Lyme, Rickettsioses, Borrélioses…
WHO; the Global Burden of Disease studies 2013; Pullan et al. Parasite & Vectors 2014; Brooker et al. Int. J. Parasitology 2011; Torgerson, Trends in Parasitology 2014. http://faculty.ucmerced.edu/kjensen5/index.php
WHO 2016
Virus
Virus
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Bacteria
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
Parasite
17 Maladies Tropicales Négligées 11 dues à Des parasites
Parasite / Hôte Organismes liés par des relations trophiques, spatiales et
interspécifiques Relation obligatoire pour le parasite aux niveaux spatio-temporel et énergétique au détriment de l’hôte. La relation hôte-parasite est complexe : les deux espèces, à chaque génération, exercent l’une sur l’autre des pressions sélectives. Chaque fois que l’hôte s’adapte, le parasite est contraint de s’adapter et réciproquement (Théorie de la reine rouge de Leigh Van Valen (1973)).
Equilibre dynamique Course perpétuelle aux armements
1:Tout caractère permettant au parasite d’augmenter la probabilité de rencontre de l’hôte est sélectionné dans le génome du parasite et inversement. 2: Tout caractère permettant à l’hôte d’augmenter la probabilité de détruire ou d’endommager le parasite est sélectionné dans le génome de l’hôte et inversement.
Rappels de Parasitologie
Co-évolution entre le parasite et son hôte
Quels défis doivent relever les parasites ?
Accroître leur capacité de rencontre/pénétration dans l’hôte ou la cellule hôte ( stratégies d’invasion)
Assurer toutes leurs fonctions vitales (ex. nutrition) en s’adaptant aux conditions environnementales dont ressources. Adaptations si plusieurs hôtes…
Se maintenir dans l’hôte ou l’organe, le temps d’assurer la transmission de leur patrimoine génétique à leur descendance, malgré les réponses de défense de l’hôte
Défenses de l’hôte • Réactions inflammatoire et tissulaire • Réponses immunitaires à médiation cellulaire ou humorale • Encapsulement • Protection génétique de l’hôte • Influence des hormones de l’hôte sur le parasite
Défenses du parasite contre les réactions de l’hôte • Modulation du système immunitaire • Destruction des anticorps et du complément • Camouflage antigénique • Polymorphisme antigénique • Variation antigénique • Échappement aux systèmes de destruction intracellulaire • Modifications de la cellule hôte pour échapper au système immunitaire
Hôte non obligatoire : Hôte paraténique ou hôte d’attente, Hôte réservoir
Cycle biologique de Diphyllobothrium latum (Cestode)
3 hôtes obligatoires, 1 facultatif
Trypanosoma cruzi
Les parasites co-évoluent avec l’homme
depuis très longtemps
Découverte de lésions typiques de la maladie de
Chagas qui sont positives en PCR pour T. cruzi dans
des momies précolombiennes, d’environ 9000 ans,
indiquant que la maladie de Chagas est probablement
aussi “vieille” que la présence de l’homme aux
Amériques.
Leishmania spp.
Momies égyptiennes et
Nubiennes (4000y BC,
L. donovani)
Céramique colombienne ancienne montrant la mutilation du nez et de la lèvre
supérieure caractéristiques d’une leishmaniose muqueuses à L. braziliensis.
Les parasites ont eu et ont
toujours un impact important sur
l’histoire humaine.
Ex : Le paludisme a été le plus
important risque sanitaire pour les
troupes américaines dans le
Pacifique Sud pendant la 2ème
guerre mondiale, avec plus de 500
000 soldats infectés.
Quinine Cinchona sp.
Bark
Le contrôle des médicaments contre les
maladies infectieuses constitue une
arme stratégique pendant les périodes
de conflits. Ex : Quinine et les extraits du
Cinchona
Le Paludisme ou Malaria
Parasites responsables : Plasmodium falciparum mortel Plasmodium vivax latence hépatique Plasmodium ovale latence hépatique Plasmodium malariae (72h) Plasmodium knowlesi Les Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax sont les plus répandus.
Le Plasmodium falciparum est le plus mortel.
Ces dernières années, on a enregistré aussi certains cas humains de
paludisme à Plasmodium knowlesi – un paludisme du singe rencontré
dans certaines zones de forêts d’Asie du Sud-Est.
Vecteur: Moustique femelle du genre Anopheles -> répartition mondiale
Endémie majeure: - Endémique dans + de 90 pays - 40% de la population mondiale exposée - 198 millions de cas cliniques/an - 584 000 décès/an
18
Plasmodium
falciparumvivax
ovalemalariae
19
Plus de 68 espèces connues pour
transmettre le Plasmodium à l’homme
Anopheles gambiae, principal complexe
d’espèces cryptiques vecteur du
paludisme
21
Accès palustre simple : cycles typiques alternant fièvres et tremblements avec sueurs froides et tremblements intenses (éclatement des GR).
Manifestations de l’accès simple : fièvres, frissons, maux de tête (céphalées), douleurs dans les articulations, affaiblissement, vomissements, diarrhées.
Neuropaludisme = paludisme cérébral (P. falciparum): GR infectés obstruent les capillaires profonds (cerveau) fièvres élevées, troubles neurologiques, convulsions, coma, insuffisances rénales, anémies : Hospitalisation en urgence mort
Anémie grave (jeunes enfants) mort
Détresse respiratoire mort
Progression vers la mort :
Individus
infestés (asymptomatiques)
Formes
graves
SUR 500 200 100 2 1
Décès Individus
Infestés (symptomatiques
)
Individus
piqués par des Anophèles infestés
C
O
M
P
L
I
Q
U
E
S
I
M
P
L
E
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… qui varie entre les pays et également entre régions d’un même pays ! Régions de haute endémie = forte exposition au parasite
La maladie touche surtout les enfants de moins de 5 ans. La maladie est beaucoup moins fréquente chez les plus âgés, bien qu’ils soient porteurs du parasite. Ils sont protégés par une immunité clinique, qui est atteinte beaucoup tard dans les régions de faible endémie.
Régions de faible endémie, épidémie, ou exposition saisonnière Tous les groupes d’âge sont affectés de la même façon car l’immunité clinique ne peut pas s’installer.
Femmes enceintes : risques accrus car immunodéprimées.
Risque supplémentaire pour le fœtus et le nouveau né à la 1ère grossesse, même si immunité clinique paludisme gestationnel.
Risques importants : voyageurs, zone impaludée non-impaludée
Susceptibilité de l’hôte dépend du degré d’endémie
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Protection génétique de l’hôte
Drépanocytose,
hémoglobinoses C, E
(mutation ponctuelle sur la β-globine)
Thalassémies α, β
(déficit qualitatif de la β-globine)
Ovalocytose
(délétion sur la protéine bande 3)
Déficit en G6PD (enzymopathie)
Antigène Duffy -
2 phases de multiplication intracellulaire – Latence hépatique (P. vivax, P. ovale)
2 stades en contact direct avec le système immunitaire (mérozoïte et sporozoïte)
HOTE DEFINITIF VECTEUR : ANOPHELES FEMELLE
HOTE INTERMEDIAIRE : L’HOMME
Gamogonie
Sporogonie Phase
érythrocytaire
Phase hépatique
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Charge parasitaire au cours du cycle biologique
Vogel et al., 2010
Prudencio et al., 2006
10-100 sporozoites injectés
70% circulation sanguine
30% vaisseaux lymphatiques
« Gliding » est
essentiel
Interaction CSP-
HSPG stoppe
sporozoites
Traversent alors
cellules de Kupffer
puis hépatocytes…
HSPG : heparan sulfate proteoglycans
Sporozoites traversent plusieurs hépatocytes
Libération de HGF par les hépatocytes
INHIBITION d’APOPTOSE (d’hépatocyte)
1 sporo
10.000 méros !
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Libération des mérozoites
bourgeonnement de
vésicules = mérosomes !
30
Phase érythrocytaire responsable des effets
pathogènes
Anémies
fièvres
Cytoadhérence !
L. H. Bannister et al. 2000
Parasitology Today, vol. 16:427-433
Invasion de l’hématie par Plasmodium falciparum
Chitnis et Blackman Parasitol. Today 2000
Langreth G. S. et al. 1998 The J. of Protozoology, 25 (4) : 443-452
Young schizonte stage of Plasmodium falciparum with food vacuole and hemozoin
Food Vacuole
Hemozoin
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Capillary binding
Silamut et al., 1999
Maier et al., 2009
kilo-base
Knob structure
Cooke B. M. et al. 2000 Parasitology Today, 16 (10) : 416-420
=> Variation antigénique
Les différents domaines des protéines pfEMP-1 ont des capacités d’adhésion préférentielles pour certains récepteurs de cellules humaines (endothéliales, du placenta)
Taux de « switch »
de cette
cytoadhérence :
2 % par génération
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Arsenal thérapeutique :
Une grande diversité
structurale de
molécules actives
contre Plasmodium :
• La plupart sont des
molécules de synthèse
• Des molécules
remarquables
d’origine naturelle :
Quinine/quinidine et
Artémisinine
Quinine
Quinoléine
Quinidine
Chloroquine, 1934 Amodiaquine
Méfloquine Halofantrine
(1940; 1980)
Mépacrine
Artémisinine (Qinghaosu) Artééther Artéméther
Tétracycline Clindamycine
Atovaquone Sulfadoxine
Proguanil
Cycloguanil
Pyriméthamine Triméthoprim
Pyronaridine
Antimalarial drug resistance
ACTs-tol SE Asia
Ekland & Fidock, Int J Parasitol, 2008 Dondorp et al., 2009
“Jeudi” 10 avril 2014, le Brésil a autorisé la dissémination commerciale dans
l’environnement du moustique Aedes aegypti transgénique (OX513A) de
l’entreprise britannique Oxitec pour lutter contre la dengue. C’est le premier
animal transgénique qui est autorisé en vue d’être disséminé à grande échelle
dans l’environnement (450 000 moustiques transgéniques relâchés dans la
région de Bahia pendant 27 mois).
Ce moustique transgénique mâle est « stérile ». La descendance est incapable
de se développer sans un antibiotique grâce à un gène dit létal. En
s'accouplant avec des moustiques femelles autochtones, ces mâles créent une
progéniture non viable.
Résultats Inefficacité de la méthode. Une étude publiée dans Nature (10
septembre 2019) montre que ces moustiques OGM ont eu des descendances
fertiles avec des cousins sauvages. Transfert de son génome dans la
population locale inefficacité de la technologie.
Quelles conséquences sanitaires et environnementales?
Le recul du Paludisme de 2000 à 2015
The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria Bill and Melinda Gate foundationRoll Back Malaria PATH Malaria Vaccine Initiative Medicines for Malaria Venture Malaria No More Nothing But Nets IVCC
Le Global Fund a distribué 30 milliards US$ pour des
programmes contre le HIV, la Tuberculose et le Paludisme
- 22 millions de vies sauvées (2002-2016)
- Déclin d’1/3 du nombre de personnes décédées du HIV, TB
et Paludisme depuis 2002
- 9,2 millions de personnes sous traitement antirétroviral
(HIV)
- 15,1 millions de personnes ayant reçu un traitement anti-
TB
- 659 millions de moustiquaires imprégnées distribuées
- 146 millions d’infections à HIV, TB et paludisme évitées (2012-
2015)
Action du Global Fund sur le Paludisme
-Le nombre de morts dû au paludisme réduit de 48% entre 2000 et
2015 = 6.4 millions de morts évitées.
-55 pays en voie de réduire de 75% le poids dû au paludisme.
-21 pays pourraient éliminer le paludisme pour 2020.
Difficultés rencontrées pour la mise au point d’un vaccin: -Stades infectieux libres (zoites) en contact avec le système de défense de l’hôte pendant un temps très cours -Développement par le parasite de moyens d’échappement au système immunitaire de l’hôte (variation antigénique, polymorphisme des antigènes)
Tests sur 2022 enfants au Mozambique (2004) sur 6 mois :
• vaccin sûr, bien toléré, immunogène
• protège à 45% contre l’infection, à 30% contre les
pathologies non-compliquées et à 58% contre les formes
sévères de la maladie
LE MONDE | 24.07.2015
Le premier vaccin contre le paludisme
va être autorisé Par Paul Benkimoun
Le Mosquirix (« RTS, S/AS01 »), un vaccin contre le paludisme – et contre
l’hépatite B – de GlaxoSmithKline (GSK), a reçu un avis scientifique favorable
du Comité des produits de santé à usage humain de l’Agence européenne des
médicaments (EMA). Ce candidat-vaccin est le plus avancé en termes d’essais
cliniques, mais n’a fait preuve que de résultats modestes quant à la
protection conférée. GSK n’a pas l’intention de commercialiser en Europe son
vaccin. Il est conçu pour vacciner dans les zones d’endémie les enfants âgés de
6 semaines à 17 mois contre le paludisme. Ici, l’expertise de l’EMA est utilisée
pour servir de base à l’OMS qui va se pencher sur ce dossier pour savoir si elle
formule une recommandation d’utilisation du Mosquirix.
En octobre 2015, l’OMS recommande la mise en œuvre de projets pilote du
vaccin dans un nombre limité de pays africains.
Efficacité pour prévenir un premier épisode clinique du paludisme dans les 12 mois:
•56 % des enfants âgés de 5-17 mois ;
•31 % des enfants âgés de 6 à 12 semaines.
Un vaccin expérimental prometteur contre
le paludisme Le Monde.fr avec AFP | 09.08.2013 à 00h08 • Mis à jour
le 14.08.2013 à 17h29
Des chercheurs américains ont annoncé, jeudi 8 août, des résultats
sans précédent après l'essai clinique d'un vaccin contre le
paludisme, maladie qui fait près de 600 000 morts par an. Ce
vaccin, fabriqué à partir d'un grand nombre de parasites
affaiblis responsables du paludisme et transmis par la femelle du
moustique anophèle, a permis d'obtenir jusqu'à 100 % de protection
chez six des neuf adultes ayant reçu la plus forte dose.
Vaccin développé par le laboratoire Sanaria avec des financements
de l'Institut national américain des allergies et des maladies
infectieuses (NIAD), le Naval Medical Center et d'autres
organismes aux Etats-Unis, en Europe et en Afrique.
"ON DOIT AUSSI DÉMONTRER QUE CETTE IMMUNISATION
EST DURABLE"
Estimation du risque de transmission du paludisme en 2020 comparé au risque moyen entre 1961 to 1990. Projection basée sur une augmentation de la température globale de 2°F et l’absence d’effort de réduire la propagation du paludisme. Source: Pim Martens, Maastricht University https://www.exploratorium.edu/climate/global-effects/data3.html
1900 2000
Paludisme transfusionnel
Pays endémiques -Forte prévalence dans les dons (30% au Bénin) -Majorité des transfusions implique du sang total -Tests de détection disponibles mais pas utilisés en routine: fastidieux nécessitant du personnel expérimenté (frottis), chers (NAT) nécessitant des infrastructures et des équipements appropriés -Rejet des donneurs infectés approvisionnement non maintenu -Traitement antipaludique recommandé après transfusion
Risques: Emergence de parasites résistants aux antipaludiques Emergence de nouvelles espèces infectant l’homme (zoonoses)
Pays non endémiques -Accroissement du nombre de donneurs infectés (voyageurs, immigrants) -Report systématique des donneurs ayant voyagé dans des régions à risque -Tests de détection non disponibles/établis en routine dans les centres de don de sang Défi: Réduire le taux de rejet du au paludisme sans compromettre un haut niveau de sûreté des produits sanguins Impact des changements climatiques globaux sur le paludisme transfusionnel?
Rassi et al., 2010 Lancet 275:1388
Estimation du nombre d’immigrants infectés par Trypanosoma cruzi vivant dans les pays non endémiques
-Absence de test universel standardisé d’une infection à T. cruzi -Tests de détection non disponibles ou établis en routine dans la plupart des centres de don de sang
Plasmodium knowlesi: Emergence d’un 5ème parasite
responsable du paludisme humain
Parasite de singes: principalement Macaca fascicularis (Asie
du sud-est)
Vecteurs: Anophèles du groupe Leucosphyrus, nombreux,
anthropophiles, Anopheles hackeri, A. balabacensis, A. latens…
Décrit par Sinton et Mulligan (1932) - cycle érythrocytaire de 24h
Connu pour être capable d’infecter l’homme par transfusion de sang de singes infectés
(Knowles,1932)
Utiliser pour traiter les patients atteints de neurosyphilis pathogénèse chez
l’homme, fortes fièvres récurrentes pouvant conduire à la mort
remplacer par P. vivax
Peu pathogène chez le macaque, mais mortel chez le macaque rhésus
(Macaca mulatta). Symptomatologie similaire à P. falciparum chez l’homme.
Infection par seulement 10 parasites
Macaque rhésus : Modèle expérimental d’étude du paludisme grave
• 1965: Première infection zoonotique naturelle reconnue (Malaisie)
décrite à l’époque comme une infection à P. falciparum/P. malariae
• 1968: Démonstration que cette espèce peut être transmise naturellement à
l’homme par piqure d’une anophèle
• 1971: 2ème cas décrit de transmission naturelle en Malaisie
Quelques cas décrits…
• 2004: Singh et al. Etude moléculaire, détection par PCR de 208
échantillons de sang de patients diagnostiqués pour un paludisme à
Plasmodium malariae ou P. falciparum 57, 7% P. knowlesi.
• 2008: Cox-Singh et al., 12 hôpitaux malaysiens, 960 échantillons de sang
27,7% infectés par P. knowlesi dont 85,7% diagnostiqués pour P. malariae.
• 2009: Daneshvar et al. 10% des patients infectés par P. knowlesi
développent une infection sévère, avec une issue fatale dans 1-2% des
cas.
• 2009: Lee et al., PCR sur collections de frottis sanguins de patients
diagnostiqués à P. malariae en 1996, état de Sarawak, Malaisie
97,2% P. knowlesi.
• 2011: 1er cas diagnostiqué en France
Singh et Daneshvar 2013
P. knowlesi ne semble pas constituer un pathogène émergent pour l’homme mais
plutôt à l’origine d’une zoonose jusqu’à très récemment ignorée suite à des similitudes
morphologiques avec P. malariae.
Découverte d’une grande diversité des
Plasmodium chez les grands singes africains
Impact de la diversité des Plasmodium de grands
singes africains sur l’Homme?
Dynamique des échanges parasitaires
intra et inter-espèces?
Le potentiel rôle de réservoir des grands singes
dans la maladie palustre humaine?
Y a-t-il une possibilité d’émergence de Plasmodium de
grands singes chez l’Homme ?
Outbreak of human malaria caused by Plasmodium simium in the Atlantic
Forest in Rio de Janeiro: a molecular epidemiological investigation Brasil et al., 2017, Lancet GlobHealth, 5: e1038-46
P. vivax
Patients infectés par P. simium: P. vivax-like parasite de primates
non humain, localement enzootique dans la forêt Atlantique de l’état de Rio de Janeiro
Nouvelle transmission zoonotique?
Aedes albopictus (Culicidae) ou moustique tigre
- 4 mm de long
- Vol préférentiellement à l’aube et au
crépuscule, peut rester actif une bonne partie de
la journée
- Agressif, anthropophile, se déplace en suivant
les voies terrestres, devenu quasi urbain
- Affectionne les points d’eau autour des
habitations
- Vecteur d’arbovirus d’importance médicale
(virus de dengue, chikungunya, Zika)
- Œufs très résistants à la dessiccation
(facilement transportable), entre en diapause en
hiver (vie ralentie) et éclosion au printemps avec