Maladies Cassantes cours...Anomalies cutan ées: taches café au lait Malformations rénales FA Clinique Anomalies osseuses : aplasie radiale et / malformation du pouce ...

Maladies CassantesMaladies Cassantes

DDééfinitions finitions

►► Ensemble de maladies rares qui vont sEnsemble de maladies rares qui vont s’’exprimer exprimer de fade faççon tron trèès diffs difféérente cliniquement mais qui se rente cliniquement mais qui se traduisent du point de vu cytogtraduisent du point de vu cytogéénnéétique par tique par ll’’apparition de cassures spontanapparition de cassures spontanéées ou induites. es ou induites.

►►Maladies gMaladies gééniques niques àà traduction cytogtraduction cytogéénnéétique tique ►► Plus largement anomalies de la rPlus largement anomalies de la rééparation de paration de ll’’ADN ADN

►► A lA l’’origine de nombreux cancersorigine de nombreux cancers

RappelsRappelsP1P1

U X

X

X

X

X(CH3)n

A G

X

X

XX

AA T

T

incorporation d’uracile

modification de base

alkylation

adduits volumineux

pontage intra-brin

5’

5’

coupure double-brins

pontage inter-brin

site abasique

coupure simple-brin

dimère de thymine

mésappariement

Principaux types de lésions de l’ADN

BER

NER

HR/NHEJ

MMR

. Recombinaison homologue et mécanismes de réparation

- cassures double brin, pontages inter brins

- nombreux facteurs impliqués : Mre11, BRCA2, Dmc1, Rad 50,51,52,54, Hop2, Mnd1 …

recombinaison réparative post-réplicationnelle

réparation des lésions par recombinaison

RRééparation de lparation de l’’ADN ADN

- mutation des gènes XP et sensibilité aux UV : xeroderma pigmentosum

- déficit du NER : syndrome de Cockaine, trichiodystrophie

- déficit des systèmes de réparation des cassures: syndrome de Bloom, syndrome de cassure de Nijmegen

- déficit des systèmes de réparation des mésappariements (gènes MLH1,MSH2, MSH6 …) : HNPCC (cancer non polyposique héréditaire du colon)

- déficit des systèmes de reconnaissance: - gène ATM & ataxie télangiectasique- mutation du gène p53 & tumeurs multiples

- déficit du contrôle du cycle cellulaire : gènes BRCA1, BRCA2 & cancersdu sein

Anomalies de rAnomalies de rééparation de lparation de l’’ADN ADN et cancers et cancers

ggèènes de rnes de rééparation de lparation de l’’ADNADN

►► DiffDifféérents grents gèènes nes ►► FANC FANC ►► ATR ATR ►► BLMBLM►► RAD 50RAD 50

LES MALADIES CASSANTES LES MALADIES CASSANTES

AnAnéémie de mie de FanconiFanconiAtaxie tAtaxie téélangiectasie langiectasie Syndrome de Bloom Syndrome de Bloom

AnAnéémie de mie de FanconiFanconi

►► Autosomique rAutosomique réécessive (sauf FANCB)cessive (sauf FANCB)

►► HHééttéérogrogéénnééititéé clinique clinique

►► Anomalie de rAnomalie de rééparation de lparation de l’’ADN ADN

►► De nombreux gDe nombreux gèènes impliqunes impliquéés s

►► SusceptibilitSusceptibilitéé aux agents aux agents pontantspontants

U X

X

X

X

X(CH3)n

A G

X

X

XX

AA T

T

incorporation d’uracile

modification de base

alkylation

adduits volumineux

pontage intra-brin

5’

5’

coupure double-brins

pontage inter-brin

site abasique

coupure simple-brin

dimère de thymine

mésappariement

Principaux types de lésions de l’ADN

BER

NER

HR/NHEJ

MMR

AF GAF Géénnééralitralitééss

►► DDéécrit en 1927crit en 1927

►► Incidence 1/350 000Incidence 1/350 000

►► FrFrééquence des hquence des hééttéérozygotes 1/300rozygotes 1/300

►► Age moyen de dAge moyen de déécouverte 6,5 ans extrême 48 ans couverte 6,5 ans extrême 48 ans

►► Age moyen de survie 30 ans Age moyen de survie 30 ans

FA Clinique FA Clinique

►► TRES VARIABLESTRES VARIABLES

►► Petite taille prPetite taille préésente parfois in sente parfois in ututééroro

►► MicrocMicrocééphalie phalie

►► Microphtalmie Microphtalmie

►► Anomalies cutanAnomalies cutanéées: taches cafes: taches cafééau lait au lait

►► Malformations rMalformations réénales nales

FA CliniqueFA Clinique

►► Anomalies osseuses : Anomalies osseuses : aplasie radiale et / aplasie radiale et / malformation du poucemalformation du pouce

►► Pas de retard mental Pas de retard mental

►► 25 25 àà 40% n40% n’’ont pas de ont pas de malformation malformation

FA Evolution FA Evolution

►►Insuffisance mInsuffisance méédullaire dans les premidullaire dans les premièères res annannéées de vie (40 ans 90%): es de vie (40 ans 90%): éétiologie ? tiologie ?

►►Risque Risque éélevlevéé de dde déévelopper un cancervelopper un cancer►►ÀÀ 40 ans:40 ans:

�� 33 % h33 % héémopathie maligne mopathie maligne �� 28% cancer autre 28% cancer autre

►►Age moyen de survenue Age moyen de survenue �� une LAL 14 ans une LAL 14 ans �� une tumeur solide 26 ans une tumeur solide 26 ans

FA DiagnosticFA Diagnostic

►► Souvent Souvent éévoquvoquéé devant une insuffisance mdevant une insuffisance méédullaire, une dullaire, une leucleucéémie ou une sensibilitmie ou une sensibilitéé anormale anormale àà la chimio ou la chimio ou radiothradiothéérapie rapie

►► En antEn antéénatal devant une agnatal devant une agéénnéésie radiale associsie radiale associéée e àà un un RCIU RCIU

►► PremiPremièère re éétapetape: est cytog: est cytogéénnéétique avec rtique avec rééalisation dalisation d’’un un bilan de cassurebilan de cassure

►► Si positif bilan complSi positif bilan compléémentaire molmentaire molééculaire avec recherche: culaire avec recherche: �� du sous du sous --groupe pour le pronostic groupe pour le pronostic �� des mutations des mutations

Diagnostic cytogDiagnostic cytogéénnéétique tique

►►Bilan de cassure Bilan de cassure �� RRééalisaliséé sur du sang psur du sang péériphriphéérique ou LA rique ou LA �� Mise en culture dans un milieu pauvre TC199Mise en culture dans un milieu pauvre TC199�� Avec et sans agent pontant Avec et sans agent pontant

►►MitomycineMitomycine A et le A et le DiepoxibutaneDiepoxibutane

�� Culture 72h puis on Culture 72h puis on éétudie sur 50 mtudie sur 50 méétaphases taphases ►►Le nombre de cassures spontanLe nombre de cassures spontanéées es ►►Le nombre de cassures induites Le nombre de cassures induites

Bilan de cassure Bilan de cassure

►►Diagnostic est posDiagnostic est poséé si on retrouve : si on retrouve : �� Une augmentation du nombre de cassures Une augmentation du nombre de cassures induites( 10 x) induites( 10 x) et et

�� plus de 20% de mplus de 20% de méétaphases avec taphases avec cassures(images radiales incluses)cassures(images radiales incluses)

�� Plus de 3 cassures par mPlus de 3 cassures par méétaphasetaphase�� Plus de 2 mPlus de 2 méétaphases avec plus de 2 images taphases avec plus de 2 images images radiales images radiales

FA DiagnosticFA Diagnostic

►►Si bilan de cassures positif: bilan Si bilan de cassures positif: bilan complcompléémentaire molmentaire molééculaire avec culaire avec recherche: recherche:

�� du sous du sous --groupe pour le pronostic groupe pour le pronostic ►►FANCD1 et FANCN risque de FANCD1 et FANCN risque de mmééduloblastomeduloblastome►►FANCC et FANCG risque de FANCC et FANCG risque de KcKc du pancrdu pancrééasas

�� des mutations des mutations

FA Traitement FA Traitement

►►Difficile du fait de la susceptibilitDifficile du fait de la susceptibilitéé aux aux agents pontant agents pontant

►►Aplasie est traitAplasie est traitéée par des facteurs de e par des facteurs de croissance mcroissance méédullaire et des androgdullaire et des androgèènes ou nes ou par greffe de moelle osseuse mais induction par greffe de moelle osseuse mais induction est dest déélicate licate

►►Le traitement des cancers est Le traitement des cancers est éégalement galement ddéélicat du fait de la susceptibilitlicat du fait de la susceptibilitéé àà la radio la radio et chimio et chimio

FA Les gFA Les gèènes nes

►► 12 g12 gèènes dont 11 ont nes dont 11 ont ééttéé identifiidentifiéés s

►► Des anomalies de ces gDes anomalies de ces gèènes trouvnes trouvéés dans de s dans de nombreux cancers sans expression de nombreux cancers sans expression de fanconifanconi. .

►► Ce sont des gCe sont des gèènes impliqunes impliquéée dans la re dans la réégulation de gulation de la rla rééparation de lparation de l’’ADNADN

FA Les gFA Les gèènesnes

►►8 des g8 des gèènes codent pour des protnes codent pour des protééines qui ines qui forment un complexe nuclforment un complexe nuclééaireaire�� FANC A,B,C,E,F,G,L,MFANC A,B,C,E,F,G,L,M

►►FANCM a une activitFANCM a une activitéé hhéélicaselicase

►►Ce complexe en association avec ATR et Ce complexe en association avec ATR et RPA va RPA va monoubiquitinermonoubiquitiner FANCD2 , ce qui FANCD2 , ce qui va lui permettre de se dva lui permettre de se dééplacer vers la placer vers la chromatine et chromatine et àà ss’’accumuler au niveau des accumuler au niveau des sites endommagsites endommagéés s


►►FANCD1 est identique au gFANCD1 est identique au gèène de ne de susceptibilitsusceptibilitéé au au KcKc du sein et des ovaires du sein et des ovaires BRCA 2BRCA 2�� Mutation hMutation hééttéérozygote: susceptibilitrozygote: susceptibilitéé KcKc sein sein �� Mutation homozygote: anMutation homozygote: anéémie de mie de FanconiFanconi

►►Rôles: Rôles: �� RRéégulation de la rgulation de la rééparation par recombinaison paration par recombinaison homologue par contrôle direct sur RAD 51 homologue par contrôle direct sur RAD 51

�� Stabilise la fourche de rStabilise la fourche de rééplicationplication

. Recombinaison homologue et mécanismes de réparation

- cassures double brin, pontages inter brins

- nombreux facteurs impliqués : Mre11, BRCA2, Dmc1, Rad 50,51,52,54, Hop2, Mnd1 …

recombinaison réparative post-réplicationnelle

réparation des lésions par recombinaison


►►FANCN rôle de rFANCN rôle de réégulation sur BRCA2gulation sur BRCA2

►►FANCJ est une FANCJ est une hhéélicaselicase et interagit avec et interagit avec BRCA1BRCA1

►►FANCL a une action FANCL a une action ubiquitinligaseubiquitinligase rrééaction action nnéécessaire cessaire àà la rla réésistance aux agents sistance aux agents pontantspontants


►►Interaction avec dInteraction avec d’’autres protautres protééines ines ►►BLMBLM►►NBS1NBS1►►MRE11MRE11►►ATMATM►►ATRATR

►►Interaction pour reconnaitre et rInteraction pour reconnaitre et rééparer les parer les dommages de ldommages de l’’ADN ADN

ggèènes de rnes de rééparation de lparation de l’’ADNADN

►► Interaction avec dInteraction avec d’’autres autres protprotééines ines

►►BLMBLM►►NBS1NBS1►►MRE11MRE11►►ATMATM►►ATRATR

► Reconnaitre et réparer les dommages de l’ADN

AnAnéémie de mie de FanconiFanconi: bon de demande d: bon de demande d’’examen examen

Développement staturo-pondéral et psychomoteur

Hypotrophie néo-natale Retard staturo-pondéralRetard psychomoteur

Morphologie facialeDysmorphie facialeMicrocéphalie

Appareil génitalMalformationHypogonadismeInfertilité

PeauAnomalie de la pigmentation

Malformation membres supérieur et rachisAnomalie du pouce Aplasie radiale Anomalie des vertèbres ou des cotes

Malformations viscérales Cardiaque DigestiveRénales

Survenue de cancersLeucémieLymphomeHodgkinTumeur solide Toxicité à la chimiothérapie Hyper-radiosensibilitéChimio et/ou radiothérapie avant l’examenDélai depuis la fin du traitement

Données hématologiques et biologiquesCytopénie Lymphopénie Augmentation de l’alpha- fœto protéine Dosage (ng/ml)

CAS CLINIQUE CAS CLINIQUE ELISAELISA

.

…

Clinique Clinique

►► NNéée le 2/01/2000e le 2/01/2000►► AntAntéénatal:natal:

�� Retard de croissance intraRetard de croissance intra--ututéérin rin ►►microcmicrocééphalie BIP et PC phalie BIP et PC àà--3DS3DS►►DAT au10DAT au10ééme pme p►►FFéémur au 5mur au 5éémeme

�� IRM fIRM fœœtal : pas dtal : pas d’’anomalie significative mais anomalie significative mais éétat de la tat de la gyrationgyration en rapport avec la taille de len rapport avec la taille de l’’encencééphalephale

►► NNéée e àà terme: 2650g, 46cm, PC:29,5cmterme: 2650g, 46cm, PC:29,5cm

Clinique Clinique

►► DDééficit complet dficit complet d’’hormone de croissance avec hormone de croissance avec àà ll’’IRM IRM un syndrome dun syndrome d’’interruption de la tige pituitaireinterruption de la tige pituitaire

►► Traitement par lTraitement par l’’hormone de croissance hormone de croissance àà 5ans. 5ans. ►► 6ans une taille 6ans une taille àà--3DS et un PC 3DS et un PC àà 5DS( 42cm)5DS( 42cm)

►► Quelques Quelques ééllééments dysmorphiques :ments dysmorphiques :�� ClinodactylieClinodactylie bilatbilatééralerale�� 55éémes doigts trmes doigts trèès courtss courts�� Aspect particulier du nez Aspect particulier du nez

►► Retard psychomoteur avec: QI Retard psychomoteur avec: QI àà 6565--7070

►► 9ans, d9ans, déébut de pubertbut de pubertéé avancavancééee

Biologique Biologique

►►Caryotype antCaryotype antéénatal:46,XXnatal:46,XX►►Caryotype postnatal:46,XX avec un taux de Caryotype postnatal:46,XX avec un taux de cassures spontancassures spontanéées :50%es :50%

►►Bilan de cassures : 100 mBilan de cassures : 100 méétaphasestaphases�� Caryolysine(1microgr par ml):16% de cassure pour un Caryolysine(1microgr par ml):16% de cassure pour un ttéémoin moin àà 9%9%

�� DEPB(0,01microgr par ml):14% de cassures pour un tDEPB(0,01microgr par ml):14% de cassures pour un téémoin moin àà 3%3%

Anomalie de rAnomalie de rééparation paration de lde l’’ADN ?ADN ?

FANCONI ? FANCONI ?

ATAXIE TELANGIECTASIE ATAXIE TELANGIECTASIE

►►Maladie rare 1/100 000Maladie rare 1/100 000

►►RRéécessive autosomique cessive autosomique

►►De gravitDe gravitéé variable variable

►►Progressive Progressive

AT : Signes cliniques AT : Signes cliniques

►►Signes neurologiques Signes neurologiques �� Atteinte du cervelet : trouble de lAtteinte du cervelet : trouble de l’é’équilibre vers quilibre vers 11--2 ans2 ans►►Progressive Progressive ►►Mouvements de la tête Mouvements de la tête ►►Trouble du mouvement oculaire Trouble du mouvement oculaire ►►Trouble de la prononciationTrouble de la prononciation►►Mauvaise coordination Mauvaise coordination ►►Tremblements Tremblements

Signes neurologiquesSignes neurologiques

�� Force musculaire Force musculaire normale mais aide normale mais aide nnéécessaire pour cessaire pour ss’’habiller, manger, se habiller, manger, se laver et marcher puis laver et marcher puis ll’’aggravation fait quaggravation fait qu’’un un fauteuil roulant est fauteuil roulant est nnéécessaire vers 10 ans cessaire vers 10 ans

�� 30% ont des difficult30% ont des difficultéés s dd’’apprentissage ou un apprentissage ou un retard mental lretard mental léégerger

AT: Signes cliniques AT: Signes cliniques

►► Signes cutanSignes cutanéés: s: ttéélangiectasieslangiectasies�� Dilatations des petits Dilatations des petits

vaisseauxvaisseaux�� DDéébutent vers 3butent vers 3--6 ans 6 ans �� LocalisLocaliséées sur les es sur les

conjonctives conjonctives ►► PaupiPaupièères res ►► Oreilles Oreilles ►► Pli du coude Pli du coude –– genoux genoux

►► Retard de croissance Retard de croissance

AT : cliniqueAT : clinique

►► DDééficit de lficit de l’’immunitimmunitéé

�� DDééficit mixte mais qui ficit mixte mais qui prpréédomine sur domine sur ll’’immunitimmunitéé humorale humorale

�� Infections Infections àà rrééppéétition tition

AT : cliniqueAT : clinique►► Augmentation du Augmentation du risque de cancerrisque de cancer�� 1010--35%35%�� Chez lChez l’’enfant :LALenfant :LAL�� Chez lChez l’’adulte: tumeurs adulte: tumeurs solide: sein, thyrosolide: sein, thyroïïde de

AT diagnostic biologique AT diagnostic biologique

►►Augmentation de lAugmentation de l’’alphaalpha--foetoproteinefoetoproteine

►►Etude cytogEtude cytogéénnéétique : mise en tique : mise en éévidence de vidence de remaniements chromosomiques impliquant remaniements chromosomiques impliquant les rles réégions des gions des ggéénesnes des immunoglobulines des immunoglobulines dans environ 5 dans environ 5 àà 10 %. Chromosomes 7,14 10 %. Chromosomes 7,14 et 2 , 22 et 2 , 22 àà type de translocation, inversiontype de translocation, inversion……

AT GAT Géénnéétique tique

►►Du Du àà la prla préésence de deux mutations du sence de deux mutations du ggèène ATM ne ATM

►►GGèène ubiquitaire ne ubiquitaire

►►Plus de 500 mutations diffPlus de 500 mutations difféérentes sont rentes sont rrééparties le long du gparties le long du gèène avec comme ne avec comme consconsééquence une absence de protquence une absence de protééine ine

AT GAT Géénnéétiquetique►► Code pour une kinase qui contrôle la rCode pour une kinase qui contrôle la rééparation des cassures double paration des cassures double

brin de lbrin de l’’ADN ADN

►► LL’’absence de protabsence de protééine ATM entraine ine ATM entraine �� un arrêt du cycle cellulaireun arrêt du cycle cellulaire�� Mort cellulaire Mort cellulaire �� Vieillissement prVieillissement préématurmaturéé

Syndrome de Syndrome de NijmegenNijmegen

►►Variant de lVariant de l’’AT AT

►►70 cas d70 cas déécrit crit

►►Clinique: Clinique: �� retard de croissance retard de croissance �� Retard mental Retard mental �� MicrocMicrocééphalie + Dysmorphie faciale phalie + Dysmorphie faciale


►►Pas dPas d’’ataxieataxie

►►DDééficit immunitaireficit immunitaire

►►PrPréédisposition aux lymphome Bdisposition aux lymphome B


►►GGèène NBS1 localisne NBS1 localiséé en 8q21en 8q21

►►AssociAssociéé àà rad 50 impliqurad 50 impliquéé dans la rdans la rééparation paration de lde l’’ADN ADN

Ataxie Ataxie ––TTéélangiectasie, Syndrome de langiectasie, Syndrome de NijmegenNijmegen::bon de demande dbon de demande d’’examen examen

DDééveloppement staturoveloppement staturo--pondpondééral et psychomoteurral et psychomoteurHypotrophie nHypotrophie nééoo--natale natale Retard staturoRetard staturo--pondpondééralralRetard psychomoteurRetard psychomoteur

Morphologie facialeMorphologie facialeDysmorphie facialeDysmorphie facialeMicrocMicrocééphaliephalie

Appareil gAppareil géénitalnitalMalformationMalformationHypogonadismeHypogonadismeInfertilitInfertilitéé

PeauPeauAnomalie de la pigmentation Anomalie de la pigmentation

Aspect de vieillissement prAspect de vieillissement préématurmaturéé

Examen neurologique Examen neurologique Existence dExistence d’’une ataxie une ataxie Mouvement anormauxMouvement anormauxFaiblesse musculaire Faiblesse musculaire Marche possible Marche possible Existence dExistence d’’une dysarthrie une dysarthrie

Examen ophtalmologiqueExamen ophtalmologiquePrPréésence de tsence de téélangiectasieslangiectasiesAnomalie du mouvement oculaireAnomalie du mouvement oculaire

Signes dSignes d’’immunodimmunodééficienceficienceInfections respiratoiresInfections respiratoiresInfections digestives Infections digestives

Survenue de cancersSurvenue de cancersLeucLeucéémiemieLymphomeLymphomeHodgkinHodgkinTumeur solide Tumeur solide ToxicitToxicitéé àà la chimiothla chimiothéérapie rapie HyperHyper--radiosensibilitradiosensibilitééChimio et/ou radiothChimio et/ou radiothéérapie avant lrapie avant l’’examenexamenDDéélai depuis la fin du traitementlai depuis la fin du traitement

Syndrome de Bloom Syndrome de Bloom

►►Maladie trMaladie trèès rare s rare �� sauf dans la population juive sauf dans la population juive AskenazeAskenaze

►►1/48 000 (effet fondateur)1/48 000 (effet fondateur)►►1% de la population est h1% de la population est hééttéérozygote rozygote

►►DDéécrite en 1954 par David Bloomcrite en 1954 par David Bloom

►►RRéécessive autosomique cessive autosomique

BlBl clinique clinique

►► Retard de croissance Retard de croissance prpréé et post natal et post natal �� 138cm/147cm138cm/147cm

►► Anomalies cutanAnomalies cutanéée:e:�� TTéélangiectasies faciales langiectasies faciales �� PhotosensibilitPhotosensibilitéé: : rrééaction+++ au niveau action+++ au niveau de la facede la face

�� Hypo/hyperpigmentatioHypo/hyperpigmentation(taches cafn(taches caféé au lait) au lait)

BlBl cliniqueclinique

►► variantsvariants morphologiques:morphologiques:�� Face Face éétroite troite �� Nez proNez proééminent minent �� Hypoplasie du malaire Hypoplasie du malaire

►► Voix de Mickey mouseVoix de Mickey mouse►► DDééficit immunitaire: infections pulmonaires et ficit immunitaire: infections pulmonaires et digestives digestives

►► SusceptibilitSusceptibilitéé au cancer:au cancer:�� âge moyen dâge moyen d’’apparition 24,7 ans apparition 24,7 ans �� 40% plus de 2 cancers, leuc40% plus de 2 cancers, leucéémies et tumeurs rares mies et tumeurs rares

BlBl diagnosticdiagnostic

►►CytogCytogéénnéétique :tique :�� Augmentation du taux de SCE par culture avec Augmentation du taux de SCE par culture avec un analogue de la un analogue de la thymidinethymidine : le : le BrdUBrdU►►Cellule normale: 0,24 SCE par chromosome Cellule normale: 0,24 SCE par chromosome ►►Cellule BLM: 2,12 SCE par chromosome Cellule BLM: 2,12 SCE par chromosome

►►Recherche de mutation 21 exons Recherche de mutation 21 exons �� Surtout dans la population Surtout dans la population AskenaseAskenase ::

►►1 mutation =61 mutation =6--p dp déélléétion et 7tion et 7--p insertion en position p insertion en position 2281:2281:blmAshblmAsh mutation effet fondateur mutation effet fondateur

SCE SCE normal BLMnormal BLM

BlBl ggèène ne

►►GGèène BLMne BLM►►SituSituéé en 15q26.1en 15q26.1►►Code pour une protCode pour une protééine nucline nuclééaire de aire de 159kDa 159kDa àà action action hhéélicaselicase

►►Interagit avec de nombreuses autres Interagit avec de nombreuses autres protprotééines impliquines impliquéées dans la maintenance es dans la maintenance de lde l’’intintéégritgritéé du gdu géénomenome�� BRCA1,ATM,NBS1,MRE11,BRCA1,ATM,NBS1,MRE11,

Maladies Cassantes cours...Anomalies cutan ées: taches café au lait Malformations rénales FA Clinique Anomalies osseuses : aplasie radiale et / malformation du pouce ...

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