Makrolidler : Antiinflamatuvar özellikleri var mı?

Makrolidler: Antiinflamatuvar Makrolidler: Antiinflamatuvar özellikleri var mı?özellikleri var mı?

Prof Dr Füsun YıldızKocaeli Üniversitesi Tıp FakültesiGöğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Türk Toraks Derneği 10. Yıllık Kongresi 25-29 Nisan 2007

MakrolidlerMakrolidler

Halka yapısı İsim

14 üyeli Eritromisin, klaritromisin, roksitromisin, diritromisin

15 üyeli Azitromisin

16 üyeli Josamisin, spiramisin

14 üyeli makrolid halka yapısı14 üyeli makrolid halka yapısı

Makrolidlerin kronik havayolu Makrolidlerin kronik havayolu

hastalıklarındaki etkilerihastalıklarındaki etkileri Antibakteriyel Solunum infeksiyonları

Antibakteriyel olmayan

Antiinflamatuvar

KemotaksisSitokin üretimiROS üretimiAdezyon molekül ekspresyonu

Antisekretuvar Mukus sekresyonu

Kronik havayolu inflamasyonu Kronik havayolu hipersekresyonu

Hastalığın seyrini değiştiren etkiler

Makrolidler ve inflamasyonMakrolidler ve inflamasyon

Labro MT Antimicrob Chemother 1998;41:37-46

Uzun süreli oral klaritromisin tedavisi ile Uzun süreli oral klaritromisin tedavisi ile kronik bronşit, bronşektazi veya DPB tanılı kronik bronşit, bronşektazi veya DPB tanılı hastalarda oluşan balgam volüm değişikliğihastalarda oluşan balgam volüm değişikliği

Tamaoki et al, Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1688-

1690

Diffüz panbronşiyolit (DPB) Kistik fibrozis (CF) Bronşektazi KOAH Astım

Makrolidlerin etkilediği kronik Makrolidlerin etkilediği kronik inflamatuvar havayolu hastalıklarıinflamatuvar havayolu hastalıkları

Pseudomonas aeruginosa ile Pseudomonas aeruginosa ile oluşan kronik havayolu oluşan kronik havayolu

inflamasyonuinflamasyonu• Hastalar sıklıkla infeksiyöz ataklardan zarar

görürler• Başlangıç infeksiyonları tekrarlayan toplum

kökenli patojenlerele oluşabilir• İnfeksiyonları takiben gelişen bronş hasarı

gelişen gittikçe daha kötü ve uzun seyreder• Sonuç olarak kişiler sürekli olarak P.

Aeruginosa ile infekte veya kolonize olur. Bu kolonizasyon ise kronik inflamasyona ve kötüleşmeye neden olur

Makrolidlerin P. aeruginosaya Makrolidlerin P. aeruginosaya karşı etkinliğikarşı etkinliği

•P.aeruginosa’ya karşı bakteriostatik veya bakterisidal etkisi yoktur

•Sub-MIC etki ile direk olarak P.aeruginosa’ya ait virulans faktörlerinin aktivite veya üretimini azaltır (ör salgılanmış virulans faktörler, hareketlilik ve biyofilm oluşumu)

Eritromisin in vitro Eritromisin in vitro olarak olarak P. P. aaeruginosaeruginosa’nın’nın Tip 4 Tip 4 bazal membran bazal membran kollagenine kollagenine bağlanmasını inhibe bağlanmasını inhibe edereder

a. a. EritromisinsizEritromisinsiz; ; b. b. EritromisinliEritromisinli

Tsang et al, Eur Respir J 2003;21:401-6

Bronşiyollerde Bronşiyollerde PP. aeruginosa . aeruginosa biyofilminin gelişimi biyofilminin gelişimi

P. aeruginosanın alginate oluşturması P. aeruginosanın alginate oluşturması üzerine makrolidlerin etkisiüzerine makrolidlerin etkisi

Nagino and Kobayashi, Clin Microb Infect 1997;3:432-9

PseudomonasPseudomonas aalginate: lginate: oluşumoluşum

P aeruginosanın alkalen fosfataz ortamında 14 günlük uzun süreli kültür sonunda mukoid görünümü

Alginate oluşumu ile ortamın vizkozitesi farkedilir derecede artmış

Bunun tersine ortama 10 µg/mL azitromisin eklenmiş olan kültürde bu vizkozite artışı izlenmiyor

Kobayashi, Am J Med 1995;99:26S-30S

AzitAzitromisiromisin n biyofilm oluşumunu hücreden biyofilm oluşumunu hücreden hücreye sinyalleşmeyi azaltarak inhibe hücreye sinyalleşmeyi azaltarak inhibe

edereder

Favre-Bonte et al, J Antimicrob Chemother 2003;52:598-604

Kronik hava yolu hastalıklarında nötrofiller inflamatuvar cevabın Kronik hava yolu hastalıklarında nötrofiller inflamatuvar cevabın anahtar hücreleridir. İnflamatuvar olay makrolidlerin hedefi olan anahtar hücreleridir. İnflamatuvar olay makrolidlerin hedefi olan

sitokinler, kemokinler, oksijen radikalleri ve kimyasal sitokinler, kemokinler, oksijen radikalleri ve kimyasal mediyatörler tarafından oluşturulurmediyatörler tarafından oluşturulur

Özet:Makrolidlerin solunum yollarında Özet:Makrolidlerin solunum yollarında inflamasyon üzerine etkileriinflamasyon üzerine etkileri

• Proinflamatuvar sitokinlerin sentez ve/veya sekresyonunu inhibe eder

• Nötrofiller üzerine etkilidir • Nötrofillerden oksidatif açığa çıkışını azaltır• Nötrofillerin inflamatuvar bölgelere göçünü

(Kemotaksis) inhibe eder• Nötrofil apopitozunu arttırır• Nötrofil degranülasyonuna neden olur• Nötrofil adezyonunu inhibe eder• Fagositozu inhibe eder• Eozinofilik inflamasyonu azaltır• Mukosilier transportu arttırır• Goblet hücre sekresyonunu azaltır• Bronkokonstriksiyonu azaltır (endotelin-1 salınımını

azaltır, hava yolu düz kaslarının kolinerjik yanıtını inhibe eder)

Diffüz panbronşiyolit Kistik fibrozis Bronşektazi KOAH Astım


Diffüz Panbronşiolit (DPB)Diffüz Panbronşiolit (DPB)• İdiopatik inflamatuvar bir hastalıktır• Daha çok Japonlarda ve Korelilerde görülür• Respiratuvar bronşiyollerde progressif,

süpüratif ve ciddi obstrüktif solunumsal bozukluk oluşur

• Eğer tedavi edilmez ise DPB sonrasında bronşektazi, respiratuvar yetmezlik ve ölüm gelişir

• Tanı koydurucu en önemli özellikleri eşlik eden sinüzit ve balgamda izole edile H. influenza ve P. aeruginosadır

DPB için tanı kriterleriDPB için tanı kriterleri

Kriter Tanımlama

1-Semptomlar Kronik öksürük, balgam ve egzersiz dispnesi

2- FM bulguları Kaba raller ve ronküs

3-Radyoloji Hiperinflasyon, özellikle alt zonlarda bilateral nodüler gölgeler

4-SFT ve kan gazı FEV1<%70 ve PaO2<80 mmHg

5-Seroloji Soğuk hemaglitüninde artış

6-KBB muayenesi Öyküde veya o anda eşlik eden kronik pansinüzit

7-Bronkoskopik biyopsi

Transbronşiyal materyalde respiratuvar bronşiyollerde lenfosit,plazma ve histiyosit infiltrasyonu ile kalınlaşma ve bronşektazi

DPB de gözlenen histopatolojik değişiklikler

Poletti V etal Eur Respir J 2006;28:862-71

DPB radyolojik değişikliklerDPB radyolojik değişiklikler

Poletti V etal Eur Respir J 2006;28:862-71

DPB tedavisinde makrolidlerin etki DPB tedavisinde makrolidlerin etki mekanizmalarımekanizmaları

EM: eritromisin

DPB tanılı ve 4 yıl boyunca oral klaritromisin (200 DPB tanılı ve 4 yıl boyunca oral klaritromisin (200 mg/gün) kullanan hastaların solunum fonksiyon mg/gün) kullanan hastaların solunum fonksiyon

testlerinin seri analizitestlerinin seri analizi

Kadota et al, Respir Med 2003;97:844-850

Kemik iliği transplantasyonu sonrası BO gelişen Kemik iliği transplantasyonu sonrası BO gelişen hastalarda akciğer fonksiyonlarını düzeltmede hastalarda akciğer fonksiyonlarını düzeltmede

azitromisinin olumlu rolüazitromisinin olumlu rolü

Khalid et al, Eur Respir J 2005;25:490-3

0

0,5

1

1,5

2

2,5

FVC FEV1

Ortalama tedavi öncesideğer L

Ortalama tedavi sonrasıdeğer L

P=0.0052

P=0.0067

DPB ve Küçük hava yolu hastalığında (CAD) makrolid DPB ve Küçük hava yolu hastalığında (CAD) makrolid tedavisini takiben BAL da görülen total hücre (A) ve tedavisini takiben BAL da görülen total hücre (A) ve

nötrofil (B) oran değişimlerinötrofil (B) oran değişimleri

Kadota et al, Intern Med 2005;44:200-6

DBP tanılı hastalarda düşük doz eritromisin DBP tanılı hastalarda düşük doz eritromisin tedavisinin sağ kalım üzerine sağladığı tedavisinin sağ kalım üzerine sağladığı

düzelmelerdüzelmeler

Kudoh et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;157,1829-32

Makrolid tedavisi BAL da IL-8 düzeyini Makrolid tedavisi BAL da IL-8 düzeyini azaltırazaltır

Sakito O etal, Respiration 1996;63:42-48

Sonuç: DPB ve MakrolidlerSonuç: DPB ve Makrolidler

Makrolid antibiyotik kullanan DPB tanılı hastalar için yayınlanan tüm çalışmalarda pulmoner fonksiyonlarda dramatik düzelmeler bildirilmiştir

Makrolidlerin bu hastalığın tedavisine girmeden önce 10 yıllık sağ kalım oranları %12-50 arasında değişirken, bu ilaçların kullanımı ile bu oranlar %90’ın üzerine çıkmıştır

Diffüz panbronşiyolitKistik fibrozis Bronşektazi KOAH Astım


CF – ana patoloji iyon kanal defekti

GRO, ENA-78,C3a, C5a, etc.

CF hava yolunda inflamasyon siklusu

Kistik Fibrozis (CF)Kistik Fibrozis (CF)

DPB ve CF birbirine benzeyen iki hastalık olduğundan makrolid antibiyotikler CF tedavisinde de immün modülatör olarak kullanılmıştır

Schoni M Swiss Med Wkly 2003;133:297-301 Peckham DG Thorax 2002;5:189-190

Pilot bir çalışmada CF tanılı ve P.aeruginosa infeksiyonu olan 6-17 yaş arasındaki 7 çocuğa 3-12 ay süre ile azitromisin verilmiş çalışma sonunda FVC beklenen %62.8 den %70.3 e (%11.3 artış p<0.03) ve FEV1 beklenen sonuçta %11 artış göstermiştir (p<0.03)

Jaffe A et al Lancet 1998;351-420

Equi A et al Lancet 2002;360:978-984

Makrolidler ve CFMakrolidler ve CF

Makrolidler ve CFMakrolidler ve CF

Equi A et al Lancet 2002;360:978-984

FEVFEV11 deki rölatif değişikliklere göre kombine verileri deki rölatif değişikliklere göre kombine verileri içeren 3 randomize kontrollü çalışmanın içeren 3 randomize kontrollü çalışmanın

karşılaştırmasıkarşılaştırması

Southern and Barker, Eur Respir J 2004; 24:834-838

Erişkin CF tanılılarda azitromisin çalışmasıErişkin CF tanılılarda azitromisin çalışması

AZM kolu 20 erkek Yaş 28.1 (7.3) yıl Ağırlık 65.1 (12.7) kg Boy 171 (8) cm BMI 22.5 (3.1) FEV1 %62.3 (24.8) FVC %77.5 (19.9)

Plasebo kolu 9 erkek Yaş 27.7 (5.6) yıl Ağırlık 56.6 (9.9) kg Boy 166 (7) cm BMI 20.6 (2.7) FEV1 %50.9 (18.3) FVC %67.3 (19.0)

Wolter J et al Thorax 2002; 57: 212-6

Hastalığa bağlı ataklar:Hastalığa bağlı ataklar: CF tanılı hastalarda 3 ay süre CF tanılı hastalarda 3 ay süre ile 250 mg/gün azitromisin ve plasebo kullananlarda ile 250 mg/gün azitromisin ve plasebo kullananlarda

antibiyotik ve hastane başvurularıantibiyotik ve hastane başvuruları

Wolter et al. Thorax 2002; 57:212-216

CF tanılı hastalarda 3 ay 250 mg/gün azitromisin ile CF tanılı hastalarda 3 ay 250 mg/gün azitromisin ile tedavi CRP düzeylerinde zamana bağlı önemli tedavi CRP düzeylerinde zamana bağlı önemli

etkiler oluşturduetkiler oluşturdu


Erişkin CF tanılılarda azitromisin Erişkin CF tanılılarda azitromisin çalışmasıçalışması SFT sonuçlarıSFT sonuçları

Akciğer fonksiyonları: 3 aylık tedavi sonrasında AZM ve plasebo grupları karşılaştırıldığında FEV1 (p=0.047) ve FVC (p=0.001) değerlerinde önemli değişiklikler vardı.

Plasebo grubunda AZM grubuna göre FEV1 % 3.62 (1.78), FVC %5.73 (1.66) daha düşüktü


05

1015

2025

AzithromycinPlacebo

168168 Günde Beklenen Günde Beklenen % % FEVFEV11 de rölatif değişikliklerde rölatif değişiklikler%

Katı

lımcı

lar

<-1

5%-1

5% to

–10%

-10%

to

–5%

-5%

to

0%0%

to

5%5%

to

10%

10%

to

–15%

15%

Çalışma günü0 28 84 168 196

0.0

0.5

1.0

1.5

Ortalama Ağırlık DeğişimiOrtalama Ağırlık Değişimi (kg) (kg)168. Günde AZM grubunda plasebo grubuna göre 0.8 kg daha fazla artış oldu (p=0.0145)

Azitromisin

Plasebo

Kronik Kronik Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa infe infeksiyonu olan ksiyonu olan kistik fibroz tanılı hastalarda uzun süreli AZM (1 yıl kistik fibroz tanılı hastalarda uzun süreli AZM (1 yıl

250 mg/gün) tedavisi250 mg/gün) tedavisi

Hansen et al, J Cystic Fibros 2005;4:35-40

Balgamda mukoid P. aeruginosa prevalansı

76

78

80

82

84

86

88

90

92

Med

ian

, %

Tedavi öncesi dönem

Tedavi dönemi

P = 0.003

Sonuç: CF ve MakrolidlerSonuç: CF ve Makrolidler

Yapılan çalışma verileri makrolid antibiyotiklerin akciğer fonksiyonları ve inflamasyon göstergeleri üzerine olumlu etkileri bulunduğunu göstermekle birlikte bu hastalarda makrolidlerin rutin kullanılabilmesi için bu verileri destekleyecek daha çok olgu içeren randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır

Ferrara et al, Respir Med 2005:99:1-10

Diffüz panbronşiyolit Kistik fibrozisBronşektazi KOAH Astım


AZM başlanmadan 4 ay önce ve başlandıktan 5 ay AZM başlanmadan 4 ay önce ve başlandıktan 5 ay sonra ssonra spiral CTpiral CT görüntüleri görüntüleri

Kalp akciğer transplantasyonu geçirmiş ciddi allograft Kalp akciğer transplantasyonu geçirmiş ciddi allograft disfonksiyonu ve bronşektazisi olan bir hastada disfonksiyonu ve bronşektazisi olan bir hastada FEVFEV1 1 in in operasyon sonrası en iyi değeri ile AZM başlandığı ve operasyon sonrası en iyi değeri ile AZM başlandığı ve

tedavi süresince ulaştığı en yüksek verilerin tedavi süresince ulaştığı en yüksek verilerin değerlendirilmesideğerlendirilmesi

Verleden et al, J Heart Lung Transplant 2005;24:1155-8

Roksitromisin bronşektazili ve hava yolu duyarlılığı artmış Roksitromisin bronşektazili ve hava yolu duyarlılığı artmış hastalarda hava yolu duyarlılığının derecesini azaltabilir hastalarda hava yolu duyarlılığının derecesini azaltabilir

: as: astımlı hastalartımlı hastalar; ; : : atopik ama astımlı olmayanlaratopik ama astımlı olmayanlar; ; ::atopik olmayan ve astımı atopik olmayan ve astımı olmayanlar olmayanlar

Koh et al, Eur Respir J 1997; 10: 994–999

Bronşektazi tanılı çocuklarda Bronşektazi tanılı çocuklarda klaritromisinin inflamatuvar ve klinik klaritromisinin inflamatuvar ve klinik

parametrelere etkisiparametrelere etkisi

17 bronşektazi tanılı hastaya 3 ay süre ile klaritromisin ve diğer gruba ise sadece destekleyici tedavi uygulandı

Klaritromisin alan grupta IL-8 düzeyi, total hücre sayıları, BAL nötrofil oranları ve total günlük balgam miktarında azalma saptandı

SFT de önemli değişiklikler saptanmadı Yalçın E etal J of Clin Pharm Ther 2006;31(1):49-55

Diffüz panbronşiyolit Kistik fibrozis BronşektaziKOAH Astım


KOAH ve MakrolidlerKOAH ve Makrolidler

KOAH zararlı gaz ve partiküllere karşı oluşmuş akciğerin anormal inflamatuvar yanıtı ile karakterize ilerleyici hava yolu kısıtlamasıdır

İnflamasyonun KOAH patofizyolojisindeki rolü öne çıktıkça İKS tedavide kullanılmaya başlamıştır

Bu arada makrolidlerin inflamatuvar komponenti bulunan solunum sistemi hastalıklarında etkisinin gözlenmesi KOAH tedavisinde de kullanılabileceğini düşündürmüştür

Orta-ciddi KOAH tanılı hastalarda 3 ay süre ile Orta-ciddi KOAH tanılı hastalarda 3 ay süre ile günde bir kez kullanılan oral klaritromisinin günde bir kez kullanılan oral klaritromisinin plasebo ile karşılaştırmalı yapılmış çift kör plasebo ile karşılaştırmalı yapılmış çift kör

randomize kontrollü çalışma sonuçlarırandomize kontrollü çalışma sonuçları

• Klaritromisin SGRQ sadece semptom skorunda düzelme sağlamıştır. Diğer SGRQ verilerinde düzelme olmamıştır

• Plasebo ile karşılaştırıldığında klaritromisin ile yürüme mesafesi, spirometre veya CRP düzeylerinde önemli düzelmeler gözlenmemiştir

• Klaritromisin balgam bakteriyolojisi veya atak sıklığını önemli oranda etkilememiştir

Banerjee et al, Respir Med 2005;99:208-15

KOAH’da KOAH’da TNF-TNF-αα veve IL-8 IL-8

Alveoler makrofaj

Sigara dumanı

Epitel hücreleri

Nötrofiller

IL-8

TNF-α

IL-8

TNF-α

NF-κB

IL-8 gene

IL-8

Klaritromisin Plasebo

n 15 15

Ortalama yaş (yıl) 69.8 ± 8.5 67.7 ± 5.3

Hastalık süresi (yıl 10 ± 3.9 11 ± 4

Sigara içim süresi (paket yıl) 53.6 ± 20.3 58 ± 20

FEV1 (%beklenen) 37.6 ± 13.6 35 ± 5

FVC (%beklenen) 65.5 ± 16.2 60.7 ± 8.7

FEV1/FVC % 40.7 ± 8.4 38 ± 9

PO2 (mmHg) 70.6 ± 10.3 68.9 ± 10.8

PCO2 (mmHg) 44.5 ± 8.1 46.4 ± 10.8

SO2 (%) 94.4 ± 2.2 93.7 ± 5.2

pH 7.41 ± 0.04 7.39 ± 0.03

Çalışma popülasyonunun klinik karakteristikleri

Basyigit et al, Ann Pharmacother 2004; 38: 1400-5

KLARİTROMİSİN PLASEBO

TÖ TS p TÖ TS p

Total hücre sayısı (x106/gr)

2.6 ± 0.9 1.16 ± 0.2

0.01*

2.9 ± 0.7 2.4 ± 0.9 0.1

Eosinophil (%)

13.7 ± 5.3 10.8 ± 3.8

0.07 13.4 ± 5.8 11.3 ± 2.5

0.4

Nötrofil (%) 63.6 ± 15.7

66.4 ± 13.4

0.2 70.2 ± 13.7

69 ± 13.5

0.6

IL-8 (IS) 1606 ± 367.3

882 ± 143.6

0.001*

1635 ± 414.8

1484 ± 167

0.06

TNF- α (IS) 638.2 ± 287.5

390 ± 235

0.001*

581 ± 319 414 ± 190

0.06

LTB4 (IS) 32.6 ± 12.6

34.4 ± 6.4

0.5 27.8 ± 5.8 30.4 ± 3.2

0.2

IL-8 (S) 602 ± 185 319 ± 90 0.001*

582.9 ± 128

568.7 ± 84

0.06

TNF- α (S) 370.5 ± 54.6

135.2 ± 85

0.001*

311.4 ± 109.8

291.3 ± 96

0.06

LTB4 (S) 10.3 ± 2.5 8.5 ± 2.4 0.06 8.1 ± 1.6 9.7 ± 1.5 0.06

Tedavi öncesi ve sonrası klaritromisin ve plasebo gruplarındaki indükte balgam hücre ve inflamatuvar belirteç düzeylerinin karşılaştırılması


0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

IL-8 TNF-alpha LTB4

pg/m

l BT

AT

*

*

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

IL-8 TNF-alpha LTB4

pg/m

l BT

AT

plasebo klaritromisin

Klaritromisin ve plasebonun KOAH lı bireylerde Klaritromisin ve plasebonun KOAH lı bireylerde inflamatuvar belirteçlere etkisiinflamatuvar belirteçlere etkisi


Sonuç: KOAH ve MakrolidlerSonuç: KOAH ve Makrolidler

Kronik hava yolu inflamasyonu bulunan hastalarda makrolidlerin immünmodülatör etkilerine bağlı tedavi edici özellikleri bulunabilir

Ön veriler KOAH da makrolidlerin kullanımının cesaret verici olduğunu göstermekle birlikte kesin rolleri halen tartışmalıdır ve araştırılmalıdır

Diffüz panbronşiyolit Kistik fibrozis Bronşektazi KOAHAstım


Astım ve makrolidlerAstım ve makrolidler

Toplumun %5’ini etkileyen astım uzun sürede artmış mortalite ve morbidite riski ile ilişkilidir

Bu hastalığın ana özelliği olan kronik inflamasyon sonucu hava yolu duyarlılığı ve tekrarlayan hava yolu obstrüksiyonu gelişir

İnflamasyondan dolayı antiinflamatuvar ajanlar tedavinin ana elemanıdır

Son yıllarda makrolidlerin antiinflamatuvar özellikleri nedeniyle astımdaki belirti ve bulguları azalttığı bildirilmektedir

Steroid tedavisi almayan 23 astımlı hasta 10 haftalık düşük doz eritromisin tedavisi sonrasında değerlendirilmiş ve BHR azalma bildirilmiştir

Miyateke H et al Chest 1991;99:670-673

Başka bir çalışmada 8 haftalık 200 mg/gün klaritromisin kullanımı ile 17 astımlı hastanın semptomları, kan ve balgam eozinofil sayıları, balgam ECP düzeyleri ve BHR plasebo grubuna göre belirgin düzeyde azalmıştır

Amayasu H et al Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:594-598

Klaritromisinin Astımda Etkisi

Tedavi öncesi

Tedavi sonrası

p değeri

FEV1 1.6 ± 0.58 1.85 ± 0.76 0.07

FVC 2.7 ± 0.9 3.0 ± 1 0.0038

Göğüste baskı 0.7 ± 0.8 0.5 ± 0.7 0.02

Gece nefes darlığı 3.20 ± 2.15 2.51 ± 2.16 0.051

Sosyal sorunlar 3.6 ± 2.6 3.0 ± 2.6 0.048

Gotfried MH et al J Antimicrob Chemother 1999;44(suppl) 100

3 aylık a3 aylık azitzitromisin romisin (600 mg(600 mg/3 gün:2x100mg/gün /3 gün:2x100mg/gün dozu takiben 600 mg/hafta, 5 hafta süreyle)dozu takiben 600 mg/hafta, 5 hafta süreyle) tedavisi tedavisi sonrasında astım semptomlarında belirgin azalma sonrasında astım semptomlarında belirgin azalma

saptanmıştırsaptanmıştır

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

Azitromisin Plasebo

Ast

ım s

em

pto

m s

kala

sı

Bazalizleme

Hahn et al, ATS meeting 2004

Serolojik olarak Serolojik olarak Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae infeksiyonu infeksiyonu olan astımlı bireylerde roksitromisin kullanımıolan astımlı bireylerde roksitromisin kullanımı

340

350

360

370

380

390

400

Bazall EOT EOT + 3ay

EOT + 6ay

PEF

(L/d

k)

Roksitromisin Plasebo

340

350

360

370

380

390

400

Bazal EOT EOT + 3ay

EOT + 6ay

PEF

(L/d

k)

Roksitromisin Plasebo

Sabah PEF Akşam PEF

*

Black et al, Am J Respir Crit Care Med 2001;164:536-41

M pneumoniaeM pneumoniae veyaveya C pneumoniaeC pneumoniae için PCR (+ )veya için PCR (+ )veya PCR (-) olan hastalarda klaritromisin tedavisi öncesinde PCR (-) olan hastalarda klaritromisin tedavisi öncesinde

ve sonrasında ve sonrasında FEVFEV11 değerlerideğerleri

Kraft et al, Chest 2002;121:1782-1788

2

2,5

3

Bazal Klaritromisin

FEV

1,

L

PCR+PCR-

Sonuç: Astım ve MakrolidlerSonuç: Astım ve Makrolidler

Kronik hava yolu inflamasyonu bulunan hastalarda makrolidler immünmodülatör özelliklere sahip olduklarından hastalığı tedavi edici özellikler gösterebilirler

Uzun süreli tedavi inflamatuvar kronik bir hastalık olan astımda da yarar sağlayabilir

Uzun süreli plasebo kontrollü çalışmalar gereklidir

Makrolidlerle ilgili önemli noktalarMakrolidlerle ilgili önemli noktalar

• Son çalışmalar düşük doz ve uzun süreli makrolid tedavisinin hava yollarının kronik inflamatuvar hastalıklarında önerilebileceğini göstermiştir

• Makrolidlerin uzun süreli kullanımı biyofilm oluşturan Gram (–) mikro organizmalarda etkili olabilir

• Bu antibiyotikler biyofilmleri bozarak birlikte uygulanan antibiyotiklerin etkinliğini arttırabilir

Makrolidlerle ilgili önemli Makrolidlerle ilgili önemli noktalarnoktalar

• Uzun süreli düşük doz makrolid tedavisinin yan etkileri minimaldir ve GIS yan etkileri azitromisin ve klaritromisin kullanılarak en aza indirilebilir

• Makrolidlerin uzun süreli kullanım ile, bakteriler bu ilaçlara karşı akış pompalarını aktive ederek düşük düzeyde rezistans veya ribozomal bağlanma bölgelerini değiştirerek yüksek düzeyde rezistans geliştirirler

Gelecekte MakrolidlerGelecekte Makrolidler

• Hangi hasta grubunun, hangi süre ve dozda makrolid tedavisinden fayda göreceğini belirleyen klinik çalışmaların yapılması gereklidir

• Makrolidlerin inflamatuvar olayın birçok basamağını etkilediğini bildiren çalışmalar vardır ama bu etkileri oluşturan mekanizmaların halen araştırılması gerekmektedir

• Bu grup antibiyotiklerin kullanımı ile gelişebilecek herhangi bir bakteriyel direnci önleyebilmek için antibakteriyel özelliği bulunmayan daha potent immünmodülatör etkileri bulunan makrolidlerin geliştirilmesi gereklidir

Cochrane review ne diyor?

Daha çok araştırma gerekliymiş gibi görünüyor

Makrolidler : Antiinflamatuvar özellikleri var mı?

Documents