Makalah Pertautan Sel

1

INTERAKSI SEL

Suatu jaringan (kumpulan sel yang sama secara struktural dan fungsional) terbentuk

dari perlekatan antara sel-selnya. Demikian pula antar jaringan yang berbeda juga terdapat

perlekatan antar sel-sel yang berbeda tersebut. Adhesi di antara sel-sel bertanggungjawab

terhadap pemeliharaan bentuk dan struktur tubuh hewan. Perlekatan ini terbentuk sejak

embrio dan bertahan sepanjang hidup individu.

Adhesi sel adalah proses biologi di mana sel tunggal membentuk jaringan sel-sel di

dalam tubuh seperti pada pipa saluran darah (vaskulatur). Adhesi sel penting untuk

menetapkan morfologi sel, mitosis, pergerakan sel, dan agregasi sel di dalam tubuh. Proses

adhesi sel mempunyai banyak peranan dalam penyakit yang berbeda termasuk, kanker,

penyakit autoimmune (diabetes mellitus tipe 1, artritis, sklerosis multipel), dan trombosis.

Ada dua kategori dari adhesi sel:

1. Adhesi sel ke matriks ekstraselular. Sel-sel di dalam suatu jaringan yang sebagian

besar tidak berkontak secara langsung dengan sel-sel tetangganya disatukan oleh matriks

ekstrasel, yaitu suatu jalinan substansi berair mirip gel yang tersusun dari karbohidrat kompleks.

Terdapat 3 jenis serat protein utama di dalam gel ini yaitu: kolagen, elastin, dan fibronektin.

2. Adhesi sel ke sel-sel lain. Adhesi sel bisa dengan sel yang sejenis (homotipik) dan sel

yang berbeda jenis (heterotipik). Contoh adhesi sel yang sejenis (homotipik adhesi sel)

bisa ditemukan di jaringan sel pada pipa saluran darah (vaskular endothelial) dan lapisan

sel epithelium di intestin. Adhesi sel secara heterotipik bisa ditemukan pada interaksi sel

T dengan sel presentasi antigen ataupun adhesi sel T ke vaskular endothelial.

Pengamatan terhadap sayatan organ hewan yang tersusun dari berbagai macam sel

menunjukkan bahwa adanya suatu mekanisme yang berperan dalam pengaturan interaksi sel.

Pada pengamatan terlihat adanya interaksi selektif yang terjadi antara sel-sel yang sejenis,

serta antara sel-sel yang tidak sejenis. Hal ini menunjukkan adanya kemampuan sel dalam

mengenali, berinteraksi dan mengabaikan sel lain.

Untuk melihat bagaimana terjadinya adhesi sel, dilakukan percobaan dengan

mengambil embrio ayam atau ampfibi yang sedang mengalami perkembangan organ. Dalam

percobaan ini, sel-sel dari dua organ berbeda yang sedang mengalami perkembangan

dipisahkan, dan kemudian dicampurkan. Awalnya sel-sel tersebut akan bergabung

membentuk suatu campuran. Namun kemudian, sel-sel akan segera bergerak dan akhirnya

“memilah diri” sehingga setiap sel hanya akan melekat dengan sel-sel yang sejenis. Setelah

2

dipisahkan menjadi kelompok yang homogen, sel-sel embrio berdiferensiasi menjadi

berbagai struktur dan akan terbentuk sebagai embrio utuh.

Saat ini puluhan protein berbeda yang terlibat dalam adhesi sel telah diidentifikasi.

Susunan yang berbeda dari molekul-molekul pada permukaan berbagai jenis sel berpengaruh

terhadap interaksi spesifik antara sel-sel dalam jaringan yang kompleks. Empat macam

molekul dari protein membran integral yang memainkan peran utama dalam adhesi sel-sel:

(1) selectin, (2) imunoglobulin (IgSF), (3) integrin khusus, dan (4) cadherin.

Selectin

Tahun 1960, ditemukan bahwa limfosit yang telah dipisahkan dari kelenjar getah

bening perifer, berlabel radioaktif, dan disuntikkan kembali ke dalam tubuh akan kembali ke

situs dari mana mereka awalnya berasal, fenomena ini disebut lymphocyte homing.

Kemudian diketahui bahwa peristiwa homing dapat dipelajari secara in vitro dengan

memungkinkan limfosit untuk melekat pada bagian organ limfoid yang beku. Dalam kondisi

eksperimental, limfosit secara selektif akan melekat pada lapisan endotel dari venula

(pembuluh darah terkecil) dari kelenjar getah bening perifer. Pengikatan limfosit kepada

venula dapat dihalangi oleh antibodi yang terikat dengan glikoprotein yang spesifik pada

permukaan limfosit. Glikoprotein limfosit ini dinamakan LEU-CAM1 dan L-selectin.

Selectin terdiri dari kelompok glikoprotein membran integral yang mengenali dan

mengikat gula tertentu dalam oligosakarida yang dibentuk dari permukaan sel lainnya. Nama

reseptor permukaan sel ini berasal dari kata “lektin”, istilah umum untuk suatu senyawa yang

mengikat kelompok karbohidrat khusus. Selectin memiliki daerah sitoplasmik kecil, daerah

membran tunggal, dan segmen ekstraseluler besar yang terdiri dari sejumlah ruang/modul

yang terpisah, termasuk domain terluar yang bertindak sebagai lektin. Selectin merupakan

jenis molekul protein dengan sifat adhesi sel heterofilik (protein pengikat yang berikatan

dengan tipe sel yang berlainan). Ada tiga macam Selectin: E-selectin, terdapat pada sel

endotel, P-selectin, terdapat pada trombosit dan sel endotel, dan L-selectin, terdapat pada

leukosit (sel darah putih). Ketiga Selectin ini mengenali kelompok gula tertentu yang

ditemukan di ujung rantai karbohidrat dari glikoprotein kompleks tertentu. Pelekatan Selectin

ke ligan karbohidratnya membutuhkan kalsium. Selectin menjadi perantara interaksi

sementara (transient) antara leukosit yang beredar dengan dinding pembuluh di daerah

peradangan dalam proses pembekuan. Mengikat leukosit adalah tugas yang berat karena sel-

sel ini mengalir melalui aliran darah yang cukup laju. Selectin sangat cocok untuk fungsi ini

karena ikatan yang dibentuk dengan ligannya menjadi lebih kuat ketika interaksi terjadi di

3

bawah tekanan mekanik, seperti yang terjadi ketika leukosit sedang menarik diri dari situs

tertentu pada dinding pembuluh darah.

Peradangan adalah salah satu respon utama terhadap infeksi. Jika salah satu bagian

dari tubuh terkontaminasi oleh bakteri, seperti yang mungkin terjadi pada luka di kulit,

daerah yang cedera akan menjadi magnet bagi sel darah putih. Sel darah putih (leukosit) yang

biasanya akan tetap dalam aliran darah dirangsang untuk melintasi lapisan endotel yang

melapisi pembuluh darah terkecil (venula) di wilayah tersebut dan memasuki jaringan.

Setelah di jaringan, leukosit bergerak menanggapi sinyal kimia terhadap mikroorganisme,

yang akan mereka cerna/makan. Meskipun peradangan adalah respon protektif, namun juga

akan menimbulkan efek samping yang merugikan, seperti demam, pembengkakan karena

akumulasi cairan, kemerahan, dan nyeri.

Peradangan juga dapat memicu ketidaktepatan. Misalnya, kerusakan pada jaringan

jantung atau otak dapat terjadi ketika aliran darah ke organ-organ terhambat selama serangan

jantung atau stroke. Ketika aliran darah ke organ dipulihkan, peredaran leukosit akan

menyerang jaringan yang rusak, menyebabkan kondisi yang dikenal sebagai kerusakan

reperfusi. Respon inflamasi berlebihan juga dapat menyebabkan asma, toxic shock

syndrome, dan sindrom gangguan pernapasan.

Rantai kejadian yang telah dijelaskan yang terjadi selama peradangan akut

ditunjukkan pada Gambar 1. Langkah pertama dimulai ketika dinding venula menjadi aktif

dalam menanggapi sinyal kimia dari jaringan yang rusak di dekatnya. Sel endotel yang

melapisi venula tersebut menjadi lebih rekat ke neutrofil yang beredar, jenis leukosit fagositik

yang keluar dengan cepat, melakukan serangan nonspesifik pada patogen yang menyerang.

Perubahan dalam adhesi dimediasi oleh kehadiran sementara dari P- dan E-Selectin pada

permukaan sel-sel endotel yang diaktifkan di daerah yang rusak (langkah 2, Gambar 1).

Ketika neutrofil bertemu dengan Selectin, mereka membentuk pelekatan sementara yang

secara dramatis memperlambat gerakan mereka ketika melalui pembuluh. Pada tahap ini,

neutrofil terlihat "bergulir" perlahan-lahan di sepanjang pembuluh. Sejumlah perusahaan

bioteknologi berusaha untuk mengembangkan obat anti-inflamasi yang bekerja dengan

mengganggu pengikatan ligan kepada E- dan P-Selectin. Antibodi anti-selectin mencegah

neutrofil bergulir pada permukaan yang dilapisi selectin in vitro dan menekan peradangan

dan kerusakan reperfusi pada hewan. Cara pencegahan efek telah diperoleh dengan

menggunakan karbohidrat sintetis (misalnya, efomycines) yang mengikat E- dan P-selectin,

sehingga bersaing dengan ligan karbohidrat pada permukaan neutrofil.

4

Ketika neutrofil berinteraksi dengan endotelium venule yang mengalami peradangan,

terjadi interaksi antara molekul lain pada permukaan dari dua jenis sel. Salah satu molekul

yang tampak pada permukaan sel endotel adalah fosfolipid yang disebut platelet activating

factor (PAF). PAF berikatan dengan reseptor pada permukaan neutrofil yang mengirimkan

sinyal ke neutrofil yang mengarah ke peningkatan aktivitas pengikatan integrin tertentu

(misalnya, αLβ2 dan α4β1) sudah terletak pada permukaan neutrofil (langkah 3, Gambar 1). Ini

adalah contoh dari jenis inside-out signal yang diilustrasikan pada Gambar 7.14. Integrin

yang sudah diaktifkan kemudian berikatan kepada molekul IgSF (misalnya, ICAM-1 dan

VCAM-1) dengan afinitas/daya tarik-menarik yang tinggi pada permukaan sel-sel endotel,

menyebabkan neutrofil berhenti bergulir dan membeku/menempel pada dinding pembuluh

(langkah 4). Kemudian Neutrofil yang terikat berubah bentuk dan menyelip melewati sel-sel

endotel yang berdekatan dan masuk ke dalam jaringan yang rusak (langkah 5). Penyerangan

neutrofil tampak mampu membongkar hubungan pengikat yang membentuk penghalang

utama antara sel-sel dinding pembuluh darah. Kejadian ini, melibatkan beberapa jenis

molekul adhesi sel, memastikan bahwa penempelan sel darah ke dinding pembuluh darah dan

penetrasi berikutnya hanya akan terjadi di lokasi di mana invasi leukosit diperlukan.

Pentingnya integrin dalam respon inflamasi ditunjukkan oleh penyakit langka yang

disebut defisiensi adhesi leukosit (LAD). Orang dengan penyakit ini tidak dapat

menghasilkan subunit sebagai bagian dari sejumlah integrin leukosit. Akibatnya, leukosit dari

individu ini tidak memiliki kemampuan untuk menempel pada lapisan endotel venula,

langkah yang diperlukan untuk menghentikan aliran darah mereka. Pasien-pasien ini

menderita infeksi bakteri yang terus berulang dan membahayakan jiwa. Penyakit ini

sebaiknya ditangani dengan transplantasi sumsum tulang, yang menyediakan sel induk yang

mampu membentuk leukosit normal pada pasien. Pengenalan antibodi terhadap subunit

menyerupai efek dari LAD, menghalangi pergerakan neutrofil dan leukosit lainnya keluar

Gambar 1

5

dari pembuluh darah. Antibodi tersebut terbukti bermanfaat dalam mencegah respon

inflamasi yang terkait dengan penyakit seperti asma dan rheumatoid arthritis atau dengan

reperfusi.

Kanker adalah penyakit di mana sel-sel lepas dari mekanisme yang mengontrol

pertumbuhan tubuh normal dan berkembang biak secara tidak terkendali. Sel-sel ganas tetap

berada dalam massa tunggal, seperti yang sering terjadi pada beberapa jenis kanker kulit atau

kanker tiroid, kanker yang paling akan mudah disembuhkan dengan operasi pengangkatan

jaringan yang sakit. Tumor ganas, menelurkan/menghasilkan sel yang mampu meninggalkan

massa tumor primer dan memasuki aliran darah atau saluran limfatik, dan memulai

pertumbuhan tumor sekunder di bagian lain dari tubuh. Penyebaran tumor dalam tubuh

disebut metastasis dan merupakan kanker alasannya adalah suatu penyakit yang merusak.

Sel-sel metastatik (sel kanker yang mampu untuk memulai pembentukan tumor sekunder)

memiliki sifat permukaan sel khusus yang tidak dimiliki oleh kebanyakan sel lain pada

tumor. Sebagai contoh:

1. Sel-sel metastatik harus kurang perekat dari sel-sel lain untuk membebaskan diri dari

massa tumor.

2. Mereka harus mampu menembus banyak hambatan, seperti matriks ekstraselular sekitar

jaringan ikat dan membran basement yang mendasari epitel dan lapisan pembuluh darah

yang membawa mereka ke tempat yang jauh.

3. Mereka harus mampu menyerang jaringan normal jika mereka membentuk koloni

sekunder.

Mekanisme yang digunakan oleh sel kanker untuk menembus matriks ekstraselular

yang kurang dipahami karena peristiwa tersebut hampir tidak mungkin diteliti dalam jaringan

dari hewan yang hidup. Diperkirakan bahwa gerakan melalui membran basement dicapai

terutama oleh enzim pencerna ECM, terutama metaloproteinase matriks (MMPs). Enzim ini

dianggap menurunkan protein dan proteoglikan yang terdapat di jalan migrasi sel kanker.

Selain itu, pembelahan protein tertentu dari ECM oleh MMPs menghasilkan fragmen protein

aktif yang bertindak kembali pada sel-sel kanker untuk merangsang pertumbuhan dan invasif

karakter. Karena peran jelas mereka dalam perkembangan tumor ganas, MMPs menjadi

target utama dari industri farmasi. Setelah itu menunjukkan bahwa inhibitor MMP sintetik

mampu mengurangi metastasis pada tikus, beberapa uji klinis obat ini dilakukan pada pasien

dengan berbagai tindak lanjut, kanker dioperasi. Sayangnya, kecil kemungkinan inhibitor

berhasil dalam upaya menghentikan tahap akhir perkembangan tumor dan, dalam beberapa

6

kasus, telah menyebabkan kerusakan sendi. Untuk saat ini, disetujui FDA MMP inhibitor

(Periostat) hanya digunakan untuk mengobati penyakit periodontal.

Perubahan dalam jumlah dan jenis dari berbagai molekul adhesi sel dan kemampuan

sel untuk melekat pada sel lain atau matriks ekstraseluler juga terkait dengan metastasis.

Penelitian difokuskan pada E-chaderin, yang merupakan molekul adhesi sel dominan dari

hubungan pengikat sel-sel epitel dalam lembaran kohesif. Hilangnya E-chaderin dari sel

epitel selama tahapan tertentu dalam perkembangan embrio dikaitkan dengan konversi sel

menjadi kurang perekat, lebih motil, fenotip mesenchymal. Sebuah transisi epithelial-

mesenchymal terjadi selama pertumbuhan dan perkembangan tumor sebagai sel ganas

terpisah dari massa tumor primer dan menyerang jaringan normal yang berdekatan. Ini

merupakan langkah penting dalam proses metastasis. Survei dari berbagai tumor sel epitel

(misalnya, payudara, prostat, dan kanker usus besar) mengkonfirmasi bahwa sel-sel ganas

sangat mengurangi tingkat E-chaderin, semakin rendah tingkat ekspresi E-chaderin, potensi

metastasis sel menjadi lebih besar. Sebaliknya, ketika sel-sel ganas dipaksa untuk

mengekspresikan salinan tambahan dari gen E-chaderin, sel-sel menjadi kurang mampu

menyebabkan tumor saat disuntikkan ke hewan inang. Kehadiran E-chaderin diperkirakan

mendukung adhesi sel satu sama lain dan menekan penyebaran sel tumor ke tempat yang

jauh. E-cadherin juga dapat menghambat jalur sinyal dalam sel yang menyebabkan invasi

jaringan dan metastasis. Pentingnya E-chaderin terbukti dari sebuah penelitian dari keluarga

asal Selandia Baru yang telah kehilangan 25 anggota karena kanker perut selama periode 30-

tahun. Analisis DNA dari anggota keluarga telah mengungkapkan bahwa individu yang

rentan membawa mutasi dalam pengkodean gen E-chaderin.

Immunoglobulin

Penjelasan struktur molekul antibodi darah pada tahun 1960 adalah salah satu tonggak

pemahaman mangenai respon kekebalan. Antibodi, yang merupakan jenis protein yang

disebut imunoglobulin (atau Ig), terdiri dari rantai polipeptida yang tersusun atas sejumlah

domain yang sama. Masing-masing domain Ig, terdiri dari 70-110 asam amino yang diatur

dalam struktur yang dilipat erat, seperti yang ditunjukkan dalam Gambar2. Genom manusia

mengkode 765 domain Ig yang berbeda, sehingga domain ini yang paling melimpah di

protein manusia. IgSF adalah salah satu kelompok Ig. Kelompok IgSF banyak terlibat dalam

berbagai aspek fungsi kekebalan tubuh, namun beberapa protein memperantarai pelepasan

kalsium dalam adhesi sel-sel. Padahal, penemuan Ig-seperti domain dalam reseptor adhesi sel

pada hewan invertebrata yang tidak memiliki sistem kekebalan menunjukkan bahwa Ig-

7

seperti protein awalnya berkembang sebagai perantara adhesi sel dan hanya berfungsi sebagai

efektor dari sistem kekebalan tubuh vertebrata.

Kebanyakan IgSF molekul adhesi sel memediasi interaksi spesifik dari limfosit

dengan sel yang diperlukan untuk respon kekebalan (misalnya, makrofag, limfosit lain, dan

sel target). Namun, beberapa anggota IgSF, seperti VCAM (molekul adhesi sel vaskular),

NCAM (molekul adhesi sel saraf), dan L1, memediasi adhesi antara sel-sel nonimmune.

NCAM dan L1, misalnya, memainkan peran penting dalam perkembangan saraf,

pembentukan sinaps, dan peristiwa lainnya selama pengembangan sistem saraf. Seperti

fibronektin dan banyak protein lain terlibat dalam adhesi sel, molekul adhesi sel IgSF

memiliki konstruksi modular (Gambar2) dan terdiri dari domain individu yang strukturnya

mirip dengan domain protein lainnya.

Pentingnya L1 dalam perkembangan saraf telah dinyatakan dalam beberapa cara.

Pada manusia, mutasi pada gen L1 dapat menimbulkan konsekuensi yang menghancurkan.

Dalam kasus ekstrim, bayi lahir dengan kondisi fatal hidrosefalus ("cairan di otak"). Anak-

anak dengan mutasi ringan/tidak trlalu parah biasanya menunjukkan retardasi mental dan

kesulitan dalam mengendalikan gerakan anggota badan (kelenturan). Otopsi pada pasien yang

telah meninggal karena penyakit defisiensi L1 menunjukkan kondisi luar biasa: mereka

Gambar 2

8

sering kehilangan dua saluran saraf besar, salah satu yang terbentang antara kedua bagian

otak dan lainnya yang berada di antara otak dan sumsum tulang belakang. Tidak adanya

saluran saraf tersebut menunjukkan bahwa L1 terlibat dalam pertumbuhan akson pada sistem

saraf embrio.

Berbagai jenis protein berfungsi sebagai ligan untuk molekul permukaan sel IgSF.

Seperti dijelaskan sebelumnya, sebagian besar integrin memfasilitasi adhesi sel untuk

substratum mereka, tetapi beberapa integrin memediasi adhesi sel-sel dengan mengikat

protein pada sel lain. Misalnya, integrin pada permukaan leukosit mengikat VCAM, sebuah

protein IgSF pada lapisan endotel pembuluh darah tertentu.

Integrin

Sel sangat dipengaruhi oleh protein matriks, karena adanya glikogen lintas membran

yang dinamakan integrin. Integrin merupakan reseptor matriks ekstraselular yang mempunyai

afinitas selektif bagi protein matriks tertentu. Integrin berikan dengan afinitas rendah

sehingga memungkinkan sel mengeksplorasi lingkungannya. Pengikatan integrin bergantung

pada kalsium dan magnesium, bagian ekstraselular dilengkapi ligand bagi matriks. Bagiana

intraseluler berasosiasi dengan protein sitoskeleton aktin (talin dan alpha aktinin), beberapa

integrin berikatan dengan filamen intermediet. Integrin memiliki subunit alpha dan beta

(heterodimer). Kekhususan perikatan bergantung pada kombinasi subunit alpha dan beta.

Contoh pengikatan sel kepada integrin khusus adalah pada sel darah putih mempunyai alpha

1 dan beta 2 integrin yang mengikat sel endothelial. Makrofag memiliki alpha dan beta

2integrin yang juga berikatan dengan sel endothelial. Platelet punya subunit beta 3 di dalam

integrin yang menyebabkan kemampuan untuk mengikat fibrinogen pada saat penggumpulan

darah.

Manusia dengan penyakit Glanzmann’s merupakan penderita defisiensi genetic pada

integrin dengan beta 3. Penderita ini akan mengalami pendarahan yang parah. Sel-sel dengan

alpha 5 dan beta 1 integrin mengikat fibrinogen pada matriks ekstrasel.

Chaderin

Cadherin adalah kelompok glikoprotein yang memperantarai adhesi sel-sel yang

bergantung pada Ca2+ dan mengirimkan sinyal dari ECM ke sitoplasma. Cadherin biasanya

bergabung dengan tipe sel yang mirip satu sama lain, yaitu dengan mengikat chaderin lain

yang sama pada permukaan sel tetangga. Cadherin pertama kali ditunjukkan oleh sel-sel

rekayasa genetik yang secara normal bersifat nonadhesive untuk mengekspresikan salah satu

9

dari berbagai Cadherin yang berbeda. Sel-sel itu kemudian dicampur dalam berbagai

kombinasi dan interaksi mereka dipantau. Ditemukan bahwa sel-sel mengekspresikan satu

spesies chaderin istimewa yang melekat pada sel lain dengan chaderin yang sama.

Seperti selectins dan molekul IgSF, Cadherin memiliki konstruksi modular. Jenis

Cadherin yang ditemukan adalah E-cadherin (epitel), N-cadherin (saraf), dan P-chaderin

(plasenta). Cadherin mengandung segmen ekstraseluler relatif besar yang terdiri dari lima

domain dengan ukuran dan struktur yang hampir sama, segmen transmembran tunggal, dan

domain sitoplasma kecil. Domain sitoplasmik sering dikaitkan dengan kelompok catenin dari

protein sitosol, yang memiliki peran ganda: mereka menambatkan Cadherin ke sitoskeleton,

dan mereka mengirimkan sinyal ke sitoplasma dan inti.

Dalam adhesi chaderin, studi struktural menunjukkan bahwa Cadherin dari

permukaan sel yang sama berasosiasi secara lateral untuk membentuk dimer paralel. Studi ini

juga menjelaskan tentang peran kalsium, yang penting untuk adhesi sel-sel. Seperti yang

ditunjukkan pada, ion kalsium membentuk jembatan antara domain yang berurutan dari

molekul tertentu. Ion-ion kalsium mempertahankan bagian ekstraseluler dari masing-masing

cadherin dalam bentuk kaku yang diperlukan untuk adhesi sel. Adhesi antara hasil sel dari

interaksi antara domain ekstraselular Cadherin dari sel yang berlawanan untuk membentuk

"adhesi sel zipper."

Kontroversi atas sejauh mana Cadherin dari sel-sel yang berlawanan tumpang tindih

antara yang satu dengan lainnya, yang menjadi sebab/dasar beberapa konfigurasi alternatif.

Berbagai jenis sel yang berbeda Cadherin terlibat dalam berbagai jenis interaksi, sehingga

lebih dari satu (atau semua) dari konfigurasi dapat terjadi dalam organisme. Semakin besar

jumlah Cadherin yang berinteraksi dalam sebuah cluster, semakin besar kekuatan adhesi

antara sel yang berlawanan.

Adhesi yang diperantarai Cadherin bertanggung jawab atas kemampuan sel seperti

untuk "memilah-milah" agregat campuran. Bahkan, Cadherin menjadi faktor paling penting

dalam pencetakan/pembentukan sel menjadi jaringan kohesif embrio dan mempertahankan

mereka agar tetap menyatu pada orang dewasa. Hilangnya fungsi chaderin penyebab utama

dalam penyebaran tumor ganas.

Perkembangan embrio ditandai dengan perubahan: perubahan dalam ekspresi gen,

perubahan bentuk sel, perubahan motilitas sel, perubahan dalam adhesi sel, dan sebagainya.

Cadherin diperkirakan memperantarai sebagian besar perubahan dinamis dalam kontak

adhesive/perekat yang diperlukan untuk membangun jaringan dan organ dari embrio, yang

dikenal sebagai proses morfogenesis. Sebagai contoh, sejumlah peristiwa morphogenetic

10

selama perkembangan embrio melibatkan perubahan sekelompok sel dari epitel (berlekatan,

lapisan sel terpolarisasi) ke mesenkim (soliter, nonadhesive, nonpolar, sel migrasi), atau

sebaliknya. Transisi epithelial-mesenchymal (atau EMT) diilustrasikan oleh pembentukan

mesoderm selama gastrulasi pada embrio ayam atau mamalia. Biasanya, sel-sel ini

melepaskan diri dari lapisan epitel kohesif (disebut epiblast) pada permukaan dorsal embrio

awal dan bergerak ke daerah interior sebagai sel mesenchymal (Gambar 34A, b). Sel

mesenchymal ini akhirnya akan membentuk jaringan mesodermal seperti darah, otot, dan

tulang. Sel-sel dari epiblast menunjukkan adanya E-cadherin pada permukaannya, yang

diduga untuk menunjukkan hubungan dekat mereka antar satu sama lain. Sebelum mereka

berpisah dari epiblast tersebut, sel mesodermal berhenti mengekspresikan E-cadherin, yang

diduga untuk menunjukkan pemisahan mereka dari epitel dan transformasi ke dalam sel

mesenchymal (Gambar 34A). Pada tahap perkembangan selanjutnya, peristiwa penting

lainnya, pembentukan sistem saraf primitif, juga ditandai dengan perubahan pada ekspresi

chaderin. Setelah gastrulasi, permukaan dorsal embrio ditutupi oleh lapisan epitel bersel

tunggal, yang akan menjadi jaringan ectodermal hewan (termasuk kulit dan sistem saraf).

Pada tahap ini, sel-sel di daerah pusat dari lapisan ini berhenti mengekspresikan E-cadherin

dan mulai mengekspresikan N-cadherin (Gambar 34c). Pada tahap berikutnya, sel-sel epitel

mengekspresikan N-cadherin yang ke dalam tabung saraf, yang selanjutnya akan menjadi

otak dan sumsum tulang belakang hewan. Diperkirakan bahwa Cadherin (dan molekul adhesi

sel) memainkan peran kunci dalam peristiwa ini dengan mengubah sifat perekat sel. Defek

pada ekspresi gen CDH1:

1. Down regulation gen CDH1 maupun mutasi pada gen CDH1 yang menyebabkan

penurunan ekspresi E-cadherin akan mengganggu integritas adherens junction. Down

regulation gen CDH1 ini dapat diamati pada sel-sel kanker. Terganggunya integritas

adherens junction menyebabkan hubungan antar sel menjadi lemah, hal ini menyebabkan

sel-sel kanker lebih mudah untuk melepaskan diri dari jaringan kanker untuk kemudian

masuk ke dalam pembuluh darah atau pembuluh limfatik dan kemudian metastasis ke

jaringan lain.

2. Mutasi pada gen CDH1 pada masa embrio, yang menyebabkan inaktivasi E-cadherin,

mengakibatkan sel-sel tidak dapat mengalami agregasi untuk membentuk jaringan dan

organ. Akibatnya jaringan dan organ tidak terbentuk atau hanya terbentuk sekumpulan

kecil sel. Mutasi ini biasanya mengakibatkan kematian embrio (bersifat letal) (Alberts,

et.al., 2009).

11

Cadherin biasanya didistribusikan secara difusi di sepanjang permukaan dari dua sel

yang berlekatan/beradhesi, mereka juga berpartisipasi dalam pembentukan sambungan

interselular khusus.

TIGHT JUNCTIONS: sealing extracellular space

Epitel sederhana, seperti lapisan usus atau paru-paru, terdiri dari lapisan sel yang

melekat satu sama lain untuk membentuk lembaran selular tipis. Ahli biologi telah lama

mengetahui bahwa ketika beberapa jenis epitel, seperti kulit katak atau dinding kandung

kemih, yang diletakkan pada dua kompartemen yang mengandung konsentrasi zat terlarut

yang berbeda, hasilnya menunjukkan bahwa sangat sedikit difusi ion atau zat terlarut yang

terjadi di dinding epitel dari satu kompartemen ke lainnya. Mengingat impermeabilitas

membran plasma, tidaklah mengherankan bahwa zat terlarut tidak dapat menyebar secara

bebas melalui sel-sel dari lapisan epitel. Tapi mengapa zat terlarut tidak mampu melewati sel-

sel melalui paracellular pathway (seperti pada Gambar 4a). Jawabannya diketahui dengan

penemuan kontak khusus pada thn 1960, yang disebut dengan tight junction (atau zonulae

occluden), antara sel-sel epitel tetangga.

Gambar 3

12

Tight junction (TJs) terletak pada ujung kompleks junctional antara sel-sel epitel

yang berdekatan. Sebuah mikrograf elektron dari bagian TJs yang telah dipotong untuk

menyatukan membran plasma dari sel-sel yang berdekatan ditunjukkan pada Gambar 4a.

Perbesaran yang lebih tinggi menunjukkan interaksi antara membran dari TJs seperti yg

ditampilkan pada Gambar 4a. Terlihat jelas bahwa membran yg bersebelahan melakukan

kontak pada titik-titik intermiten, bukannya menyatu melalui area permukaan yg luas. Seperti

yang ditunjukkan pada Gambar 4b, titik-titik kontak sel-sel adalah situs di mana protein

integral dari dua membran yang berdekatan bertemu dalam ruang ekstraseluler.

Freeze fraktur, pengamatan terhadap permukaan internal membran, menunjukkan

bahwa membran plasma dari TJs memiliki helaian yg saling berhubungan (Gambar 4c) yang

bergerak hampir sejajar ke bagian lain dan ke permukaan bagian ujung epitel. Helai (atau alur

dalam menghadapi berlawanan dari membran retak) sesuai dengan baris berpasangan selaras

protein membran integral yang digambarkan dalam Gambar 4b . Protein integral dari TJs

membentuk fibril berkelanjutan yang sepenuhnya mengelilingi sel seperti gasket dan

melakukan kontak dengan sel tetangga di semua sisi (Gambar 4d). Akibatnya, TJs berfungsi

sebagai penghalang untuk difusi bebas dari air dan zat terlarut dari kompartemen

ekstraseluler pada sisi lapisan epitel yang satu dengan lainnya. Tight junction juga berfungsi

sebagai "pagar" yang membantu menjaga bentuk sel epitel yg terpolarisasi. Yaitu dengan cara

menghalangi difusi protein integral antara domain apikal membran plasma dan domain yang

lateral dan basal. Seperti situs lain dari adhesi sel, tight junction juga terlibat dalam jalur

sinyal yang mengatur banyak proses seluler.

Tidak semua TJs menunjukkan sifat permeabilitas yang sama. Penjelasannya dapat

dilihat di bawah mikroskop elektron: TJs dengan beberapa helaian paralel (seperti yang pada

Gambar 4c) cenderung membentuk segel yg lebih baik dari pada junction dengan hanya satu

atau beberapa helaian. Tapi ada banyak informasi tentang jumlah helai. Beberapa TJs

permeabel terhadap ion atau zat terlarut tertentu dan beberapa lainnya tidak. Penelitian

beberapa dekade terakhir telah memberikan keterangan yang cukup tentang dasar molekular

permeabilitas TJs.

13

Sampai tahun 1998 diketahui untai TJs terdiri dari satu protein, occludin. Kemudian,

ditemukan bahwa sel kultur yang kekurangan gen untuk occludin, dan dengan demikian tidak

bisa menghasilkan protein, masih mampu membentuk untaian TJs dengan struktur dan fungsi

yg normal. Penelitian selanjutnya oleh Shoichiro Tsukita dan rekan-rekannya di Universitas

Kyoto menemukan kelompok protein yang disebut claudin yang membentuk komponen

struktural utama dari helai TJs. Mikrograf elektron menunjukkan bahwa occludin dan claudin

hadir bersama-sama dalam fibril linear dari TJs. Setidaknya 24 claudin yang berbeda telah

diidentifikasi, dan perbedaan dalam distribusi protein ini menyebabkan perbedaan

permeabilitas selektif dalam TJs. Sebagai contoh, sebagian kecil daerah tubulus ginjal

manusia yang dikenal sebagai thick ascending limb (atau TAL)-memiliki TJs yang permeabel

terhadap ion magnesium (Mg). Diperkirakan bahwa loop dari molekul claudin memanjang ke

dalam ruang ekstraseluler membentuk pori di TAL tersebut yang bersifat selektif permeabel

terhadap ion Mg2+. Konsep ini didukung oleh hasil penelitian yg menyatakan bahwa salah

satu kelompok tertentu dari claudin, yaitu claudin-16, dinyatakan penting di TAL tersebut.

Pentingnya claudin-16 dalam fungsi ginjal itu terungkap dalam studi terhadap pasien yang

Gambar 4

14

menderita penyakit langka yang ditandai dengan kadar ion Mg2+ dalam darah mereka yg

terlalu rendah. Pasien-pasien diketahui mengalami mutasi pada kedua salinan gen claudin-16.

Kadar Mg2+ dalam darahnya rendah karena tight junction mengandung claudin abnormal yg

kedap Mg2+. Akibatnya, ion penting ini gagal diserap kembali dari tubulus dan hanya

diekskresikan ke dalam urin.

Fungsi penting dari tight junction terungkap pada tahun 2002. Diperkirakan bahwa

impermeabilitas kulit mamalia terhadap air adalah hanya pada bagian luar, lapisan cornified

dari kulit, yang berisi filamen protein dan lipid terkait. Ditemukan bahwa tikus yang tidak

memiliki gen untuk claudin-1 mati tak lama setelah lahir sebagai akibat dari dehidrasi.

Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan bahwa sel-sel di salah satu lapisan luar epidermis

yang normal yang terhubung satu sama lain dengan tight junction. Hewan yang tidak

memiliki gen untuk claudin-1 tidak dapat merakit tight junction epidermal yg kedap air dan,

sebagai akibatnya, menderita kehilangan air yang tidak terkendali.

Tight junction juga ditemukan di antara sel-sel endotel yang melapisi dinding kapiler.

Junction ini terlihat sangat jelas dalam otak di mana mereka membantu membentuk blood-

brain barrier, yang mencegah zat yg lewat dari aliran darah ke otak. Meskipun ion kecil dan

bahkan molekul air mungkin tidak dapat menembus blood-brain barrier, sel-sel sistem

kekebalan tubuh mampu melintasi endotelium melalui junction. Sel-sel ini berfungsi untuk

mengirim sinyal yang membuka junction, memungkinkan sel untuk lewat. Ketika melindungi

otak dari zat terlarut yang tidak diinginkan, blood-brain barrier juga mencegah akses obat ke

sistem saraf pusat. Akibatnya, tujuan utama dari industri farmasi adalah untuk

mengembangkan obat yang membuka tight junction otak secara temporal sehingga

memungkinkan senyawa terapeutik dapat masuk.

15

ANCHORING JUNCTION

Ikatan sel dengan filamen aktin

Sel dengan sel

Adherens Junction

Sambungan Adherens ditemukan di berbagai situs dalam tubuh. Mereka sangat umum

terdapat di epitel, seperti lapisan usus, di mana mereka membentuk sebagai "sabuk" (atau

adherens zonulae) yang mengelilingi setiap sel dekat permukaan apikal nya, mengikat bahwa

sel tetangga sekitarnya. Dalam adherens junction, sel-sel yang dibuat bersama oleh kalsium

bergantung hubungan yang terbentuk antara domain ekstraselular dari molekul chaderin yang

menjembatani jarak sekitar 30-nm antara sel-sel tetangga. Seperti diilustrasikan Gambar,

domain sitoplasma ini dihubungkan cadherins dengan α– dan β-catenins ke berbagai protein

sitoplasma, termasuk filamen aktin dari sitoskeleton. Dengan demikian, seperti integrin dari

focal adhesi, yang kelompok chaderin adherens junction (1) menghubungkan lingkungan

eksternal ke sitoskeleton aktin dan (2) memberikan jalur untuk sinyal yang akan dikirim dari

luar sel ke sitoplasma. Untuk memberikan satu contoh, adherens junction terletak di antara

sel endotel yang melapisi dinding pembuluh darah mengirimkan sinyal yang menjamin

kelangsungan hidup sel. Tikus yang kurang memiliki cadherin sel endotel tidak dapat

mengirimkan kelangsungan hidup sinyal ini, dan hewan-hewan mati selama perkembangan

embrio sebagai akibat dari kematian sel-sel yang melapisi dinding pembuluh.

16

Ikatan sel dengan ECM

Focal Adhesi

Jauh lebih mudah untuk mempelajari interaksi sel dibawah kultur dish dibandingkan dengan

dalam matriks ekstraselular sel hewan. Akibatnya, banyak dari pengetahuan kita mengenai

interaksi matriks-sel telah diperoleh dari studi sel melalui berbagai substrat in vitro. Pada

awalnya, sel memiliki morfologi bulat, seperti umumnya bentuk dari sel-sel hewan tersimpan

dalam medium berair. Setelah sel membuat kontak dengan substrat tersebut, ia akan

mengirimkan proyeksi yang membentuk lampiran semakin stabil. Seiiring waktu, sel merata

dan menyebar sendiri keluar pada substrat α tersebut.. Ketika fibroblast atau sel epitel

menyebar ke bagian bawah dari kultur dish, permukaan bawah sel tidak ditekan seragam

terhadap substrat tersebut. Sebaliknya, sel melekat ke permukaan piring dan hanya tersebar,

situs diskrit, disebut focal adhesi. Focal Adhesi bersifat dinamis struktur yang dapat dengan

cepat dibongkar jika sel patuh dirangsang untuk bergerak atau memasuki mitosis. Membran

plasma di wilayah focal adhesi mengandung kelompok besar integrin-seringnya αvβ3,

integrin. Domain sitoplasmik dari integrin yang terhubung oleh adapter berbagai filamen

aktin dari sitoskeleton. Focal Adhesi dapat bertindak sebagai struktur jenis sensorik,

mengumpulkan informasi tentang sifat fisik dan kimia dari lingkungan ekstraseluler dan

transmisi informasi ke interior sel, yang dapat menyebabkan perubahan dalam sel, proliferasi

adhesi atau bertahan hidup. Focal Adhesi juga telah terlibat dalam gerak sel, di mana

integrins mengembangkan interaksi sementara dengan bahan ekstraseluler.

17

Kultur sel ini telah diwarnai dengan antibodi

fluorescent untuk mengungkapkan lokasi dari

aktin filamen (abu-hijau) dan integrin

(merah). Para integrin lokal di patch kecil

yang sesuai dengan situs focal adhesi

Permukaan sitoplasmik dari adhesi focal dari

kultur sel amfibi ditampilkan di sini setelah

permukaan bagian dalam membran tersebut

diolah untuk quick-freeze, deep-etch analisis.

Bundel mikrofilamen terlihat untuk

mengasosiasikan dengan permukaan dalam dari

membran di wilayah suatu fokus adhesi

seperti kolagen dan fibronektin, diperkirakan untuk

menginduksi perubahan konformasi dalam sitoplasma

domain dari integrin yang menyebabkan integrins

menjadi terkait dengan filamen aktin dari sitoskeleton

18

Focal Adhesi mampu menciptakan atau menanggapi kekuatan mekanik, yang mungkin

diharapkan dari struktur yang mengandung aktin dan myosin, dua kontraktil utama sel

protein. Kultur fibroblast melekat pada permukaan gelated yang dapat berubah bentuk oleh

kekuatan lokal. Permukaan sebenarnya mengandung pola grid seragam yang telah terdistorsi

oleh traksi (mencengkeram/menarik) kekuatan yang dihasilkan oleh focal adhesi pada

permukaan bawah sel. Kekuatan yang berperan dalam arah berlawanan, kekuatan mekanik

diterapkan pada permukaan sel yang dapat dikonversi oleh focal adhesi menjadi sinyal

sitoplasmik. Dalam satu studi, misalnya, sel diizinkan untuk mengikat manik-manik yang

telah ditutupi dengan lapisan fibronektin. Ketika membran- manik terikat ditarik oleh penjepit

optik, stimulus mekanik ditransmisikan ke dalam interior sel di mana ia menghasilkan

gelombang aktivasi kinase Src. Aktifasi dari kinase protein, pada gilirannya dapat

mengirimkan sinyal ke seluruh sel, termasuk inti sel, di mana mereka dapat mempromosikan

perubahan ekspresi. Aktivasi Src protein kinase secara dramatis dapat mengubah perilaku sel.

Pentingnya sifat fisik lingkungan sel dalam mempengaruhi perilaku selular digambarkan oleh

sebuah studi stem cells mesenchymal (MSC) yang berasal dari sumsum tulang dewasa

ditumbuhkan pada substrat elastisitas bervariasi (atau kekakuan). Ketika MSC ditumbuhkan

pada substrat, lentur lembut, seperti mungkin dihadapi oleh sel dalam mengembangkan otak,

MSC dibedakan menjadi sel-sel saraf. Ketika tumbuh pada substratum kekakuan yang lebih

besar, sel-sel yang sama dibedakan ke dalam sel otot. Akhirnya, bila ditanam pada substrat

lebih kaku, seperti yang mungkin menjadi rumah bagi sel-sel tumbuh dalam jaringan tulang

seperti tulang rawan atau tulang, MSC dibedakan menjadi osteoblas, yang membentuk sel-sel

tulang.

Berkaitan dengan Filamen Intermediet

Sel dengan Sel

Desmosom (atau adherens maculae) yang berbentuk cakram perekat persimpangan dengan

diameter sekitar 1µm yang ditemukan dalam berbagai jaringan. Desmosom terdapat sangat

banyak pada jaringan yang mengalami tekanan mekanik, seperti otot jantung dan lapisan

epitel kulit dan rahim serviks. Seperti adherens junction, desmosom mengandung cadherins

yang menghubungkan dua sel di seluruh celah sempit ekstraseluler. Para cadherins dari

desmosom memiliki domain yang berbeda, struktur dari cadherins klasik ditemukan di

seperti kolagen dan fibronektin, diperkirakan untuk

menginduksi perubahan konformasi dalam sitoplasma

domain dari integrin yang menyebabkan integrins

menjadi terkait dengan filamen aktin dari sitoskeleton

19

adherens junction dan disebut sebagai desmogleins dan desmocollins. Dense sitoplasma plak

pada permukaan bagian dalam membran plasma berfungsi sebagai situs pelekatan untuk

perulangan antara filamen yang mirip dengan hemidesmosom. Jaringan tiga dimensi antara

filamen (seperti tambang) menyediakan kesinambungan struktural dan kekuatan tarik di

seluruh sel. Filamen intermediet terkait dengan domain sitoplasma dari cadherins

desmosomal dengan tambahan protein. Pentingnya cadherins dalam mempertahankan

integritas struktural suatu epitel digambarkan oleh penyakit autoimun (pemphigus vulgaris) di

mana antibodi yang dihasilkan terhadap salah satu desmogleins. Penyakit ini ditandai dengan

hilangnya adhesi epidermal sel-sel dan berat terik kulit.

Sel dengan ECM

Dalam tubuh, lampiran ketat antara sel dan matriks ekstraseluler yang terlihat di

permukaan basal sel epitel dimana sel-sel yang melekat ke membran dasar yang didasari oleh

struktur perekat khusus disebut hemidesmosome. Hemidesmosom mengandung plak padat

pada permukaan bagian dalam membran plasma dengan filamen mengalir ke luar ke

sitoplasma. Berbeda dengan filamen focal adhesi, yang terdiri dari aktin, filamen dari

hemidesmosome yang lebih tebal dan terdiri dari protein keratin. Keratin mengandung

filamen yang diklasifikasikan sebagai filamen intermediet, yang melayani terutama dalam

fungsi pendukung. Keratin tersebut -filamen hemidesmosome- yang terkait dengan matriks

ekstraseluler dengan membran-mencakup integrin, termasuk α6β4. Seperti lainnya di focal

adhesi, integrin ini juga mengirimkan sinyal dari ECM yang mempengaruhi bentuk dan

aktivitas dari sel-sel epitel yang terpasang.

Pentingnya hemidesmosom terungkap oleh penyakit langka, pemfigoid bulosa, di

mana individu menghasilkan antibodi yang mengikat protein (dengan pemfigoid bulosa

antigen) hadir dalam struktur perekat. Penyakit yang disebabkan oleh produksi antibodi yang

diarahkan terhadap jaringan sendiri (Yaitu, autoantibodi) disebut gangguan autoimun dan

bertanggung jawab untuk berbagai macam kondisi. Dalam hal ini, kehadiran autoantibodi

menyebabkan lapisan bawah epidermis kehilangan lampiran ke ruang bawah yang mendasari

membran (dan dengan demikian ke lapisan jaringan ikat yang mendasari dari dermis).

Kebocoran cairan ke dalam ruang di bawah epidermis menyebabkan terik parah kulit. Hal

serupa mewarisi terik penyakit, bulosa epidermolisis, dapat terjadi pada pasien dengan

perubahan genetik dalam salah satu dari sejumlah protein hemidesmosomal, termasuk subunit

α6 atau β4 integrin, kolagen VII, atau laminin-5.

20

COMMUNICATING JUNCTION

Pertautan celah yang disebut juga neksus, terdapat pada hampir semua sel jaringan

hewan. Pada mikrograf elektron transmisi terlihat sebagai bercak-bercak. Selaput sel dari sel-

sel yang berdampingan dipisahkan oleh celah yang sangat sempit, berukuran sekitar 3 nm

(Reksoatmodjo, 1993).

Terdapat dua peranan pertautan celah di dalam suatu jaringan yaitu: 1. sebagai

perekat antar sel dan 2. sebagai penghubung langsung antar sel. Pertautan celah ini berperan

sebagai jalan permeabilitas berbagai macam molekul antara sel-sel yang berlekatan. Terdapat

dua macam permeabilitas yaitu perangkai metabolik dan perangkai ionik atau elektronik

(Reksoatmodjo, 1993).

Permeabilitas pertautan celah ini dipengaruhi oleh io Ca2+ di dalam sel. Bika kadar

ion Ca2+ di dalam sel tinggi hubungan antar sel pada pertautan celah tertutup, dan akan

terbuka kembali bila kadar Ca2+ kembali ke keadaan normal. Diduga ion Ca2+ mengubah

susunan molekul-molekul koneksin pada konekson (Reksoatmodjo, 1993).

Dengan adanya dinding sel, sulit bagi sel tumbuhan untuk mengadakan hubungan

dan pembagian zat-zat makanan. Namun demikian, sel-sel tumbuhan tetap dapat

berhubungan. Hubungan ini dilakukan lewat saluran-saluran terbuka berdiameter 20 sampai

40 nm, yang disebut plasmodesma. Di tengah-tengah palsmodesma terdapat saluran lain yang

lebih sempit disebut desmotubula yang merupakan kelanjutan dari RE. Di sekeliling

desmotubula terdapat sitosol dari sel-sel yang bertetangga. Plasmodesma ini mulai terbentuk

pada saat sel membelah (Reksoatmodjo, 1993).

1. GAP JUNCTION

Gap junction adalah situs antara sel-sel hewan yang dikhususkan untuk komunikasi

antar sel. Mikroskop electron menunjukkan gap junction menjadi situs dimana membran

plasma yang berdekatan datang sangat dekat satu sama lain (dalam waktu 3 nm) tetapi tidak

melakukan kontak langsung. Sebaliknya, celah antar sel direntang oleh lembaran yang sangat

halus yang benar-benar pipa molekuler yang melewati membran plasma dan membuka ke

dalam sitoplasma sel tetangga.

21

Gap junctions memiliki komposisi molekul yang sederhana. Gap junction seluruhnya

terdiri dari protein membran integral yang disebut connexin. Connexxin disusun dalam

kompleks multisubunit, yang disebut connexons, yang benar-benar mmembran. Setiap

connexon terdiri dari enam subunit connexin berpasangan yang mengelilingi sebuah pusat

pembuka, atau annulus, yang kira-kira berdiameter 1,5 nm dipermukaan ekstraselulernya.

Selama pembentukan gap junction, connexons dalam membran plasma sel apposing

menjadi terkait erat dengan satu sama lain melalui interaksi noncovalent luas dari domain

ekstraselular dari subunit connexin. Setelah segaris, connexons di membran plasma

membentuk saluran interseluler lengkap menghubungkan sitoplasma dari satu sel dengan

sitoplasma tetangganya. Sejumlah besar connexons menjadi bergerombol di daerah tertentu

dari membran, membentuk plak gap-junction yang dapat divisualisasikan saat membran

dibagi di tengah oleh fraktur beku.

Seperti dijelaskan dalam Persiapan Eksperimental (lihat www wiley.com /. College /

Karp), gap junction adalah situs kation komunikasi antara sitoplasma sel yang berdekatan.

Adanya gap-junction komunikasi antar (GJIC) terungkap melalui perjalanan baik arus ionik

atau lowmolecular-berat pewarna, seperti fluorescein, dari satu sel ke sel tetangganya.

Persimpangan kesenjangan mamalia memungkinkan difusi molekul yang memiliki massa

molekul bawah sekitar 1000 dalton. Berbeda dengan saluran ion yang sangat selektif yang

menghubungkan sel ke media eksternal, kesenjangan-persimpangan saluran relatif

nonselektif. Sama seperti saluran ion dapat terbuka atau tertutup, kesenjangan-persimpangan

saluran juga dianggap terjaga keamanannya. Saluran penutupan mungkin dipicu terutama

oleh fosforilasi subunit connexin. Penutupan juga bisa dipicu oleh perubahan tegangan atau

konsentrasi Ca2 abnormal tinggi.

Gap junction dapat menempatkan sejumlah besar sel tisu ke dalam kontak intim

sitoplasma. Hal ini memiliki konsekuensi fisiologis penting karena sejumlah zat peraturan

yang sangat aktif, seperti AMP siklik dan fosfat inositol, yang cukup kecil untuk muat

melalui celah-saluran junction. Akibatnya, kesenjangan persimpangan memiliki potensi untuk

mengintegrasikan kegiatan sel-sel individual dari jaringan ke dalam sebuah unit fungsional.

Jika, misalnya, hanya beberapa sel dekat pembuluh darah tertentu kebetulan dirangsang oleh

hormon, stimulus dapat dengan cepat menular ke semua sel dari jaringan. Sambungan Gap

juga memungkinkan sel untuk bekerja sama metabolik dengan berbagai metabolit utama,

seperti ATP, fosfat gula, asam amino, dan koenzim banyak, yang cukup kecil untuk melewati

saluran ini interselular. Hal ini sangat penting dalam jaringan seperti lensa, yang avaskular

(yaitu, kurangnya pembuluh darah)

22

Connexins (Cx), protein yang dibangun oleh gap junction, adalah anggota dari

keluarga multigene. Sekitar 20 connexins berbeda spesifik dengan jaringan distribusi yang

telah diidentifikasi. Connexons terdiri dari connexins yang berbeda menunjukkan perbedaan

yang ditandai dalam konduktansi, permeabilitas regulasi, dan. dalam beberapa kasus,

connexons dalam sel tetangga yang terdiri dari connexins berbeda dapat dermaga dan

membentuk saluran fungsional, sedangkan dalam kasus lain, mereka tidak. Perbedaan-

perbedaan kompatibilitas mungkin memainkan peran penting dalam mempromosikan baik

atau mencegah komunikasi antara berbagai jenis sel dalam suatu organ. Misalnya, connexons

bergabung dengan sel-sel otot jantung yang terdiri dari connexin Cx43, sedangkan connexons

bergabung dengan sel-sel yang membentuk sistem konduksi listrik jantung yang terdiri dari

Cx40. Karena kedua connexins membentuk connexons kompatibel, dua jenis sel elektrik

terisolasi dari satu sama lain meskipun mereka berada dalam kontak fisik. Sejumlah kelainan

bawaan telah dikaitkan dengan mutasi pada gen yang mengkode connexins. Konsekuensi dari

gangguan ini termasuk ketulian, kebutaan, aritmia jantung, kelainan kulit, atau degenerasi

saraf.

Selama beberapa tahun terakhir jenis baru dari sistem komunikasi telah ditemukan

yang terdiri dari tubulus yang tipis, sangat memanjang mampu melakukan permukaan sel

protein, cytoplasmicvesicles, dan sinyal kalsium dari satu sel ke sel lainnya. Sampai saat ini,

nanotube tunneling, sebagaimana mereka disebut, telah diamati hampir secara eksklusif

antara sel-sel tumbuh dalam budaya, sehingga masih harus dilihat apakah mereka memiliki

peran fisiologis penting dalam tubuh.

2. PLASMODESMATA

Plasmodesmata merupakan hanya junction interseluler dalam tumbuhan. Suatu sel

tumbuhan mungkin memiliki antara 103 dan 105 plasmodesmata yang menghubungkannya

dengan sel-sel yang berdekatan. Di tumbuhan, plasmodesmata melakukan banyak fungsi

yang sama seperti gap junctions. Plasmodesmata berfungsi menghubungkan sel yang satu

dengan sel lainnya melalui retikulum endoplasma dengan celah yang disebut desmotubul;

memberikan suatu rute yang mudah untuk pergerakan ion-ion, molekul-molekul kecil seperti

gula dan asam amino, dan makromolekul seperti RNA antar sel.

Tidak seperti hewan, diman selnya melakukan kontak yang dekatdengan satu sama

lain, sel-sel tumbuhan dipisahkan satu sama lain oleh subsatanssi penghalang-dinding sel. Hal

ini tidak mengherankan, karena itu, bahwa tanaman kekurangan adhesi sel molekul kita telah

membahas dalam bab ini. Meskipun tanaman tidak memiliki sambungan khusus yang

23

ditemukan dalam jaringan hewan, sel tumbuhan yang paling terhubung satu sama lain dengan

plasmodesmata Plasmodesmata (tunggal, plasmodesma) adalah saluran sitoplasma yang

melewati dinding sel sel yang berdekatan.. A (yaitu, tidak bercabang) plasmodesma secara

sederhana ditunjukkan pada. Plasmodesmata yang dibatasi oleh membran plasma dan

biasanya berisi struktur pusat padat, desmotubule tersebut, berasal dari retikulum endoplasma

halus dari dua sel. Seperti gap junctions antara sel-sel hewan, plasmodesmata berfungsi

sebagai situs sel-sel komunikasi, sebagai zat melewati anulus disekitar desmotubule

tersebut.

Itu berpikir selama bertahun-tahun bahwa plasmodesmata yang impermeabel molekul

yang lebih besar dari sekitar 1000 dalton (1 kDa). Kesimpulan ini didasarkan pada studi yang

berbeda-ukuran pewarna fluorescent yang disuntikkan ke dalam sel. Studi terbaru

menunjukkan bahwa plasmodesmata memungkinkan molekul yang lebih besar (sampai 50

kDa) untuk melewati antara sel, karena fakta bahwa pori plasmodesmata mampu mengalami

pelebaran. Wawasan pertama ke dalam properti dinamis diperoleh dari studi pada tahun 1980

pada virus tanaman yang menyebar dari satu sel ke sel lain melalui plasmodesmata.

Ditemukan bahwa virus dikodekan protein gerakan yang berinteraksi dengan dinding

plasmodesmata dan meningkatkan diameter pori-pori. Penelitian selanjutnya mengungkapkan

bahwa sel tanaman menghasilkan protein gerakan mereka sendiri yang mengatur aliran

protein dan RNA dari sel ke sel. Beberapa makromolekul menemukan jalan mereka ke dalam

sistem vaskular tanaman, di mana mereka mengintegrasikan tanaman-lebar kegiatan, seperti

pertumbuhan daun baru dan bunga atau pertahanan terhadap patogen. Pergerakan protein

(diberi label dengan fluoresensi hijau) dari satu jenis jaringan tanaman (prasasti), di mana ia

disintesis, ke jaringan sebelah (endodermis tersebut). Protein terlihat terkonsentrasi di inti

bola dari lapisan tunggal sel endodermal dimana ia bertindak untuk merangsang transkripsi

gen.

Berkaitan dengan Filamen Intermediet

Sel dengan Sel

Desmosom (atau adherens maculae) yang berbentuk cakram perekat persimpangan

dengan diameter sekitar 1µm yang ditemukan dalam berbagai jaringan. Desmosom terdapat

sangat banyak pada jaringan yang mengalami tekanan mekanik, seperti otot jantung dan

lapisan epitel kulit dan rahim serviks. Seperti adherens junction, desmosom mengandung

cadherins yang menghubungkan dua sel di seluruh celah sempit ekstraseluler. Para cadherins

24

dari desmosom memiliki domain yang berbeda, struktur dari cadherins klasik ditemukan di

adherens junction dan disebut sebagai desmogleins dan desmocollins. Dense sitoplasma plak

pada permukaan bagian dalam membran plasma berfungsi sebagai situs pelekatan untuk

perulangan antara filamen yang mirip dengan hemidesmosom. Jaringan tiga dimensi antara

filamen (seperti tambang) menyediakan kesinambungan struktural dan kekuatan tarik di

seluruh sel. Filamen intermediet terkait dengan domain sitoplasma dari cadherins

desmosomal dengan tambahan protein. Pentingnya cadherins dalam mempertahankan

integritas struktural suatu epitel digambarkan oleh penyakit autoimun (pemphigus vulgaris) di

mana antibodi yang dihasilkan terhadap salah satu desmogleins. Penyakit ini ditandai dengan

hilangnya adhesi epidermal sel-sel dan berat terik kulit.

Sel dengan ECM

Dalam tubuh, lampiran ketat antara sel dan matriks ekstraseluler yang terlihat di

permukaan basal sel epitel dimana sel-sel yang melekat ke membran dasar yang didasari oleh

struktur perekat khusus disebut hemidesmosome. Hemidesmosom mengandung plak padat

pada permukaan bagian dalam membran plasma dengan filamen mengalir ke luar ke

sitoplasma. Berbeda dengan filamen focal adhesi, yang terdiri dari aktin, filamen dari

hemidesmosome yang lebih tebal dan terdiri dari protein keratin. Keratin mengandung

filamen yang diklasifikasikan sebagai filamen intermediet, yang melayani terutama dalam

fungsi pendukung. Keratin tersebut -filamen hemidesmosome- yang terkait dengan matriks

ekstraseluler dengan membran-mencakup integrin, termasuk α6β4. Seperti lainnya di focal

adhesi, integrin ini juga mengirimkan sinyal dari ECM yang mempengaruhi bentuk dan

aktivitas dari sel-sel epitel yang terpasang.

Pentingnya hemidesmosom terungkap oleh penyakit langka, pemfigoid bulosa, di

mana individu menghasilkan antibodi yang mengikat protein (dengan pemfigoid bulosa

antigen) hadir dalam struktur perekat. Penyakit yang disebabkan oleh produksi antibodi yang

diarahkan terhadap jaringan sendiri (Yaitu, autoantibodi) disebut gangguan autoimun dan

bertanggung jawab untuk berbagai macam kondisi. Dalam hal ini, kehadiran autoantibodi

menyebabkan lapisan bawah epidermis kehilangan lampiran ke ruang bawah yang mendasari

membran (dan dengan demikian ke lapisan jaringan ikat yang mendasari dari dermis).

Kebocoran cairan ke dalam ruang di bawah epidermis menyebabkan terik parah kulit. Hal

serupa mewarisi terik penyakit, bulosa epidermolisis, dapat terjadi pada pasien dengan

perubahan genetik dalam salah satu dari sejumlah protein hemidesmosomal, termasuk subunit

α6 atau β4 integrin, kolagen VII, atau laminin-5.

25

DAFTAR PUSTAKA

Campbell, reece, mitchell. 2002. Biologi.edisi kedelapan. Jilid 1. Erlangga. Jakarta

Karp, G. 2010. Cell and Molecular Biology 6Ed E-book. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken

Anonim. 2011. Communicating junctions (pertautan penghubung). http://bibiologi.blogspot.com. Diakses 19 oktober 2012

26

Muslim, C. 2003. Biologi Molekuler Sel. Jurusan Biologi Universitas Bengkulu. Bengkulu

Tugas Kelompok

MAKALAH

INTERAKSI SEL

Diajukan untuk memenuhi salah satu tugas pada mata kuliah

Bologi Sel Molekuler

27

Dosen :

Dr. Taufik Rahman, M.Pd

Oleh :

BETRY SAPUTRI ZD

RIFKI SURVANI

RAVINA

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN BIOLOGI

SEKOLAH PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER (S2)

UNIVERSITAS PENDIDIKAN INDONESIA

BANDUNG

2012