Makalah Karya Ilmiah (kanker payudara)

BAB I. PENDAHULUAN

1. Latar Belakang Masalah

Kanker payudara merupakan salah satu keganasan yang paling sering

ditemukan pada wanita. Di Amerika Serikat, insiden kanker payudara invasif pada

wanita mencapai 232.340 kasus baru di tahun 2013 dan diperkirakan 39. 620 wanita

meninggal karena kanker payudara di tahun 2013 (Alteri, 2013).

Terjadinya kanker payudara pada seseorang dipengaruhi oleh banyak faktor.

Faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah umur, umur saat menarche dan

menopause,umur saat hamil pertama,riwayat tumor jinak payudara, riwayat

radiasi,hormonal,diet dan riwayat penyakit yang sama dalam keluarga.

Terlepas dari ketersediaan terapi lanjutan seperti operasi, kemoterapi dan

radioterapi , kematian akibat penyakit ini cukup tinggi dan insiden kegagalan

pengobatan karena resistensi tumor juga semakin tinggi. Hal ini telah mendorong

pencarian faktor – faktor yang memicu terjadinya kanker payudara dan kegagalan

pengobatan. Prolaktin diduga menjadi salah satu faktor pemicu tersebut. Konsep

prolaktin sebagai faktor penyebab pada kanker payudara bukanlah hal baru.

Tingginya angka kegagalan pengobatan menyebabkan sejumlah studi epidemiologi

terbaru telah kembali menggeser perhatian pada prolaktin. Studi-studi terbaru

memberikan konsep mengenai peranan prolaktin pada kanker payudara (Sethi dkk,

2012).

1

Prolaktin (PRL) merupakan suatu hormon peptida yang disekresi oleh

kelenjar hipofisis anterior dan sekian lama hanya dibatasi perannya dalam hal laktasi

dan infertilitas. Telah lama diduga adanya hubungan antara prolaktin dan kanker

payudara tetapi tidak pernah terbukti secara meyakinkan. Penelitian terbaru telah

menekankan peran prolaktin dan reseptornya (PRLR) yang sangat penting pada

kanker payudara dan prostat dan juga pada berbagai kanker lainnya. Prolaktin

pertama kali diakui sebagai suatu hormon yang memberikan kontribusi dalam

patogenesis dan progresi kanker payudara tikus pada tahun 1970 (Cianfrocca,2004;

Muthuswamy, 2012; Pedrini, 2011).

Prolaktin juga dihasilkan oleh tumor serta berbagai jaringan normal . Plasenta

adalah sumber terkaya prolaktin extrahipofise. Desidua memegang peranan atas

tingginya konsentrasi prolaktin dalam cairan ketuban manusia. Otak , rahim ,

fibroblas dermal dan sistem kekebalan tubuh semua menghasilkan prolaktin.

Beberapa laboratorium telah menunjukkan bahwa prolaktin juga dihasilkan oleh sel

– sel epitel payudara normal dan ganas dan menjadi faktor autokrin / parakrin untuk

jaringan ini (Mujagic, 2009).

Beberapa studi epidemiologi melaporkan bahwa prolaktin mempunyai

peranan pada kejadian kanker payudara. Pada tahun 2006, Tworoger dkk

melaporkan ada korelasi antara kadar prolaktin serum dan risiko kanker payudara.

Elliassen dkk, 2007, dalam penelitiannya juga melaporkan adanya peningkatan kadar

prolaktin serum pada wanita premenopause dengan kanker payudara. Kesamaan

2

prolaktin dengan growth hormon dan kerjanya melalui promosi pertumbuhan jalur

JAK / STAT menunjukkan efek promoting tumornya (Jacobson dkk, 2013).

Terdapat bukti kuat bahwa prolaktin memainkan peran pada kanker

payudara. Insiden hiperprolaktinemia secara signifikan lebih tinggi pada pasien

dengan kanker payudara metastasis dibandingkan pada pasien dengan kanker

payudara non metastasis. Hiperprolaktinemia hampir selalu ditemukan pada

pasien dengan kanker payudara lanjut selama perjalanan penyakitnya. Hasil

penelitian menunjukkan kemungkinan hubungan hiperprolaktinemia dan

overekspresi p53 dengan progresivitas tumor, relaps penyakit yang dini atau

metastasis dan buruknya overall survival pada pasien kanker payudara dengan

node – negatif. Pasien hiperprolaktinemia secara signifikan memiliki risiko lebih

tinggi mengalami rekurensi atau metastasis (Alteri, 2013 ;Jacobson dkk, 2013) .

2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat

dirumuskan beberapa pertanyaan penelitian sebagai berikut :

1. Bagaimana kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara

premenopause dan postmenopause ?

2. Bagaimana kadar prolaktin serum pada penderita kanker payudara

stadium dini dan stadium lanjut

3

Tujuan Penelitian

Tujuan Umum : Mengetahui kadar prolaktin serum penderita kanker

payudara.

Tujuan Khusus :

1. Menilai kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause

dan post menopause.

2. Menilai kadar prolaktin serum penderita kanker payudara stadium dini

dan stadium lanjut.

3. Manfaat Penelitian

A. Manfaat klinis

a. Memperoleh data mengenai kadar prolaktin serum pada kanker

payudara.

b. Sebagai faktor prognostik

B. Pengembangan Ilmu

a. Penelitian ini dapat menjadi dasar untuk penelitian prolaktin

selanjutnya.

4

4. Hipotesis Penelitian

a. Tidak ada perbedaan kadar prolaktin serum pada penderita kanker

payudara premenopause dan postmenopause.

b. Tidak ada perbedaan kadar prolaktin serum pada penderita kanker

payudara stadium dini dan stadium lanjut.

5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

Epidemiologi

Kanker payudara (KPD) adalah keganasan yang paling sering terjadi pada

perempuan di seluruh dunia (WHO,2008) dan mencakup 23% dari jenis kanker pada

perempuan. Menurut data dari Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)

National Cancer Institute di Amerika Serikat, usia rata-rata penderita KPD adalah 61

tahun dengan angka insidensi 124,3 per 100.000 perempuan per tahun, sedang usia

rata-rata kematian penderita KPD adalah 68 tahun dengan angka mortalitas 23,0 per

100.000 penduduk (Howlader dkk, 2011).

Anatomi Payudara

Payudara adalah kumpulan kelenjar yang merupakan derivate epidermis dan

terletak di atas fascia yang merupakan derivate dermis. Puting susu merupakan

proliferasi dari stratum spinosum epidermis (Skandalakis, 1979).

Payudara normal batas atasnya costa 2, batas bawahnya costa 6 atau 7, batas

medialnya tepi lateral sternum dan batas lateralnya linea axillaris media di tepi medial

m. latissimus dorsi. Jaringan anterior payudara terletak antara lemak subkutan, fascia

pektoralis mayor dan m. serratus (Skandalakis, 1979).

Terdapat 3 sumber utama arteri yang memperdarahi payudara yaitu arteri

thoracica interna (a. mammaria interna), yang terutama memperdarahi sisi medial

6

payudara; cabang-cabang arteri axillaris terutama a. thoracalis lateralis memperdarahi

sisi lateral payudara; arteri intercostalis. Aliran vena mengikuti jalannya arteri. Vena-

vena di bagian medial akan bergabung dengan vena brachiocephalica dan masuk ke

vena thoracica interna. Vena axillaris merupakan gabungan dari vena basilica dan

vena brachialis, vena ini jug menerima aliran dari cabang vena pectoralis yang berasal

dari payudara. Vena-vena interkostal dibagian posterior bergabung dengan sistem

vena dari tulang belakang dan bermuara ke vena azygos lalu masuk ke vena cava

superior. Oleh adanya sistem vena ini maka metastase kanker payudara dapat

mencapai paru, hati, tulang belakang dan sistem saraf pusat (Skandalakis, 1979).

Drinase limfatik dari payudara,75% melewati nodus axillaris dan 25%

melewati nodus thorasika interna. Penyebaran kanker payudara 50% secara

hematogen, 30% secara limfatik dan 20% secara infiltrasi lokal.

KANKER PAYUDARA

Kanker payudara adalah suatu bentuk keganasan pada payudara yang dapat

terjadi pada sistem duktal,lobular dan stromal payudara, serta dapat menyebar secara

infiltrative melalui aliran limfe dan aliran darah (Desen, 2008).

Peningkatan kasus kanker payudara berkaitan erat dengan adanya faktor

resiko,yang dibagi menjadi :

7

a. Faktor resiko mayor : usia lanjut, riwayat kanker payudara sebelumnya,

riwayat ibu menderita kanker payudara.

b. Faktor resiko intermediate : pemberian hormone replacement therapy, riwayat

radiasi di daerah dada dan leher, riwayat kelainan atipik pada payudara

c. Faktor resiko minor : cepat menarche, lambat menopause, nullipara.

Etiopatologi kanker payudara sampai saat ini belum jelas, tetapi data

menunjukkan adanya hubungan yang erat antara lingkungan dengan agen penyebab

dan penderita itu sendiri. ± 5% kasus kanker payudara diturunkan secara herediter

( Neal dkk, 2003). 10-20% kanker payudara mempunyai riwayat keluarga menderita

kanker payudara, dan sekitar 50 % penderita kanker payudara tidak diketahui faktor

resikonya (Hamdani, 2004)

Kanker disebabkan oleh adanya genom yang abnormal, yang terjadi karena adanya

kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, gen pengatur ini

disebut protoonkogen dan suppressor gen. Banyak faktor yang menyebabkan

perubahan gen, sehingga kanker dapat disebabkan oleh :

1. Kelainan kongenital

2. Adanya zat karsinogen

3. Lingkungan hidup (Sukardja, 2000).

Secara makroskopis, kanker payudara diklasifikasikan menjadi tipe lobular dan

tipe duktal. Secara histologi, terdapat 5 tipe kanker payudara yang paling sering

dtemukan :

1. Duktal karsinoma, ± 75% dari semua kasus kanker payudara

8

2. Lobular karsinoma, ± 5-10% dari semua kasus kanker payudara

3. Tubular karsinoma, ± 2% dari semua kasus kanker payudara

4. Medulare karsinoma, ± 5-7% dari semua kasus kanker payudara

5. Mucinous atau koloid karsinoma, ± 3% dari semua kanker payudara (Zager

dkk, 2006).

9

Manifestasi Klinik

Sebagian besar kanker payudara bermanifestasi sebagai massa di payudara

yang awalnya tidak nyeri, seringkali ditemukan secara tidak sengaja. Lokasi tumor

kebanyakan di kuadran lateral atas, umumnya lesi soliter, konsistensi keras, batas

tidak tegas, permukaan tidak licin, terfiksir. Massa tumor cenderung bertambah

besar dengan cepat. Pada penderita kanker payudara ditemukan perubahan pada kulit

berupa dimpling, peau d’ orange, nodul satelit, ulserasi kulit dan perubahan

inflamatorik. Perubahan pada papilla mamma berupa retaksi, discharge/secret dan

perubahan eksematoid (Desen, 2008).

10

Pemeriksaan Penunjang

1. Mammografi :dapat memperlihatkan adanya nodul yang tidak teraba pada

pemeriksaan fisik dan adanya mikrokalsifikasi. Ketepatan diagnosis sekitar

80%.

2. USG mamma : dapat membedakan tumor kistik atau padat serta dapat

sebagai panduan pemeriksaan FNA.

3. Fine-needle aspiration biopsy (FNA) : akurasi 90%

4. Patologi anatomi

Penatalaksanaan

Modalitas terapi untuk kanker payudara yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi,

hormonal terapi dan imunoterapi.

11

Prolaktin

Prolaktin merupakan hormon peptida yang disintesis dan disekresi oleh sel –

sel khusus pada kelenjar hipofisis anterior yang disebut lactotrophs. Prolaktin

merupakan rantai polipeptida yang terdiri dari 199 asam amino dengan berat

molecular 23.000 Daltons. Strukturnya mirip dengan growth hormone dan placental

lactogen. Sekarang diketahui bahwa prolaktin memiliki lebih dari 300 aktivitas

biologis,diantaranya keseimbangan air dan garam, pertumbuhan dan perkembangan,

endokrin dan metabolism, reproduksi dan regulasi sistem imun. Sekresi prolaktin di

hipofise diatur oleh neuro endokrin di hipotalamus, yaitu oleh neuron

tuberoinfundibulum (TIDA) dari nucleus arkuatus. Neuron ini mensekresi dopamine,

yg kemudian bekerja pada reseptor D2 laktotrop sehingga menyebabkan

penghambatan sekresi prolaktin. Thyrotropin releasing hormone bekerja

menstimulasi pelepasan prolaktin. Telah diketahui pula bahwa sintesis dan sekresi

prolaktin tidak hanya terbatas pada kelenjar hipofisis anterior tetapi beberapa organ

lain juga memiliki kemampuan ini. Prolaktin disekresikan dari kelenjar hipofisis

sebagai respon terhadap proses ingesti, pembuahan, pengobatan estrogen, dan ovulasi.

(Bole dkk, 1998).

12

Prolaktin dianggap sebagai salah satu faktor yang memegang peranan dalam

terjadinya tumor payudara . Pada beberapa studi, dilaporkan adanya hubungan antara

kadar prolaktin serum dengan kanker payudara tetapi studi lain mengatakan tidak

terdapat hubungan antara keduanya . Pemberian PRL pada tikus meninggikan

insidens terjadinya tumor payudara. Menariknya, peningkatan kadar prolaktin serum

terdapat pada anggota keluarga dengan risiko tinggi kanker payudara sehingga diduga

kadar prolaktin serum penting pada populasi tersebut. Hiperprolaktinemia dapat

menjadi indikator progresifitas penyakit yang didukung oleh fakta bahwa kadar

prolaktin serum menurun jika ukuran tumor mengecil .

13

Beberapa kasus karsinoma payudara dalam kaitannya dengan prolaktinoma

telah dilaporkan . Peningkatan kadar PRL akibat tumor hipofise anterior yang

disertai dengan penghambatan ovulasi, galaktore dan amenore sekunder dapat

diatasi dengan pemberian bromokriptin atau L-dopa.

Pada perempuan dengan risiko kanker payudara familial , kadar serum basal

prolaktin secara signifikan meningkat. Dalam suatu studi, hiperprolaktinemia

ditemukan sebagai indikator penting dari buruknya prognosis pada pasien kanker

payudara dengan node positif ( Bhatavdekar dkk, 1990). Dalam studi lain,

hiperprolaktinemia dan perubahan kadar p53 dikaitkan dengan agresivitas tumor,

rekurensi penyakit yang lebih dini atau metastasis dan overall survival yang rendah

pada pasien dengan kanker payudara node - negatif. Selama hampir 20 tahun

ditemukan bahwa lebih dari 70 % hasil biopsi payudara manusia memberikan hasil

positif untuk reseptor prolaktin , sekitar 80 % dari sel-sel kanker payudara pada kultur

berespon terhadap sinyal mitogenik prolaktin ini (Wennbo dkk, 2000; Alhaj, 2012).

Belum diketahui dengan jelas, apakah peningkatan circulating prolactin ini berasal

dari hipofise atau merupakan produk dari sel – sel tumor. Yang masih harus

diklarifikasi adalah apakah hiperprolaktinemia adalah hasil atau penyebab kanker

payudara. Kenyataan bahwa obat anti hiperprolaktinemia sangat efektif dalam

menurunkan circulating prolactin, tetapi tidak efektif dalam pengendalian

pertumbuhan kanker payudara. Ini mendukung hipotesis bahwa prolaktin autokrin

dan endokrin keduanya terlibat dalam karsinogenesis payudara. Mungkin penjelasan

14

yang terbaik adalah prolaktin endokrin berperan dalam inisiasi dan prolaktin autokrin

berperan dalam mempertahankan proses karsinogenesis (Mujagic dkk, 2009).

The autocrine/paracrine action of PRL in the mammary gland.

Untuk memberikan pengaruhnya pada payudara, prolaktin memerlukan

reseptor yang disebut Prolactin Receptor (PRLR). Reseptor ini memiliki tiga

domain : extracellular ligand binding domain, hydrophobic transmembrane domain,

intracellular proline-rich domain. Setidaknya ada tiga isoform reseptor prolaktin

( PRLR ) yaitu isoform panjang (90 kDA), menengah dan pendek (40 kDA).

Pengaturan PRLR dikode oleh gen PRLR yang terletak pada kromosom 5p13.2

15

( GeneCards ). Ketiga isoform mempromosikan mitosis. Pada sel payudara normal

dan malignan terdapat isoform panjang dan pendek sedangkan bentuk intermediate

ditemukan dalam sel –sel limfoma . Ikatan antara prolaktin dan reseptornya

menginduksi dimerisasi reseptor, yang kemudian mengaktifkan sitoplasmic tirosin

kinase JAK2. Selanjutnya memberikan signal transducer dan aktivasi transkripsi

(STAT) 5a dan 5b. STAT 5a dan 5b menuju ke inti sel.

Kemajuan dalam immunohistokimia, hibridisasi insitu dan RT - PCR

memungkinkan peningkatan estimasi PRLR pada kanker payudara. Hasil dari

beberapa penelitian mengungkapkan bahwa PRLR diekspresikan sampai 98 % pada

semua kanker payudara (Mujagic dkk, 2009)

PRL menjadi penyebab kanker payudara dengan cara meningkatkan

proliferasi sel dan menghambat apoptosis ( Clevenger dkk, 2003). Pada percobaan

dengan tikus, didapatkan bahwa prolaktin meningkatkan tumorigenesis,

meningkatkan motilitas sel, metastasis dan vaskularisasi tumor.

16

Kadar prolaktin normal dalam darah sekitar 5-25 ng/ml. Kadar prolaktin

bervariasi berdasarkan usia, jenis kelamin, siklus menstruasi dan kehamilan. Prolaktin

bertanggung jawab terhadap pertumbuhan dan perkembangan payudara selama

kehamilan dan pembentukan ASI. Sekresi hormone prolaktin meningkat pada masa

hamil, stress fisik dan mental, hipoglikemia dan pemberian estrogen dosis tinggi.

Sekresi PRL dapat dirangsang oleh estrogen, fenotiazin dan transkuilizer seperti

reserpin, imipramin dan amitriptilin. Sekresi PRL dihambat oleh derivate ergot dan

L-dopa. Apabila kadar prolaktin diatas 50 ng/ml, waspada terhadap kemungkinan

adanya tumor di hipofise (prolaktinoma).

Tamoxifen yang merupakan lini pertama terapi kanker payudara ER (+) pre

dan postmenopause ternyata mempunyai efek antiprolaktin atau antilaktogen

(Wennbo dkk, 2000) . Dalam beberapa laporan, tamoxifen terbukti efektif pada

sejumlah kecil pasien kanker payudara ER-negatif (Hawkins dkk, 1980; Furr &

Jordan, 1984). Das dkk 1993, telah menunjukkan bahwa aktivitas antilaktogenik

tamoxifen merupakan hasil interaksi dengan anti lactogenik binding site ( ALBS )

yang berlokasi pada reseptor PRL ( Clevenger dkk, 2003; Wennbo dkk, 2000).

17

BAB III. KERANGKA TEORI DAN KONSEP

1. Kerangka Teori

18

Prolaktin serum

PRL Hypofis

e

PRL Extra hypofise :

- Mammae- Otak- Endometrium- Plasenta- Prostat- Sistem imun

Reseptor Prolaktin payudara

Sel kanker payudara

- Motilitas ↗- Proliferasi ↗- Apoptosis ↙

2.Kerangka Konsep

: variable dependent

: variable independen

19

: : variable independent

Prolactin serum

Penderita kanker payudara

- Status premenopause dan post menopause

- Stadium dini dan stadium lanjut

PRL hipofise

PRL extrahipofise lain

2. Alur Penelitian

20

Penderita Kanker Payudara

Premenopause

Post menopause

Ambil Sampel Darah

Pemeriksaan Chemiluminiscence

Prolaktin Serum

Pengumpulan data

Stadium dini

Stadium lanjut

Pengolahan data

BAB IV. METODE PENELITIAN

1. Desain Penelitian

Penelitian ini bersifat Analitik

2. Tempat dan Waktu Penelitian

- Tempat penelitian : RS. DR. Wahidin Sudirohusodo Makassar

- Waktu penelitian : Januari 2015 – sampel terpenuhi

3. Populasi Target, Populasi Terjangkau dan Sampel

- Populasi Target : Semua penderita kanker payudara

- Populasi Terjangkau : Penderita kanker payudara yang berobat ke

RSWS, periode 2015 sampai sampel tercukupi

- Besaran sampel : Dengan perkiraan jumlah kasus baru 10 orang

perbulan, maka dengan menggunakan tabel

Isaac Michael besaran sampel 36 orang dengan

tingkat kesalahan 5 %.

4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi

a. Kriteria inklusi

- Penderita KPD yang bersedia ikut dalam penelitian

21

b. Kriteria ekslusi

- Telah mendapat terapi hormonal

- Penderita KPD yang sedang hamil atau menyusui

- Mengkonsumsi obat – obatan yang mempengaruhi kadar prolaktin

5. Prosedur kerja :

Pemeriksaan Prolaktin Serum

1. Persiapan pasien : Puasa

2. Alat & Bahan :

- Tabung clot activator ( tutup merah ) / SST ( tutup kuning ) 6 cc

- Jarum untuk mengambil sampel darah

- Styrofoam / cooler box

3. Cara Pengambilan & Pengiriman Sampel

- Pengambilan darah sebaiknya dilakukan sebelum pukul 10.00 pagi

hari

- Lengkapi formulir pemeriksaan

- Lakukan pengambilan sampel dengan menggunakan tabung clot

activator / SST

- Beri identitas pada tabung : nama pasien, jam dan tanggal

pengambilan sampel, kode sampel.

22

- Masukkan tabung – tabung yang berisi sampel darah di rak tabung

dan simpan dalam termos / Styrofoam / cooler box yang berisi es

batu untuk menjaga kisaran suhu 2-8 0C. Usahakan agar tabung

yang bersisi sampel darah tidak bersentuhan langsung dengan es

batu.

- Sampel segera dikirim ke lab. Prodia. Dalam proses pengiriman,

sampel harus selalu berada pada suhu 2 - 8 0C.

6. Identifikasi Variabel

- Variabel dependent : prolaktin serum

- Variabel independent : kanker payudara

7. Definisi dan kriteria operasional

- Hiperprolaktinemia : suatu keadaan yang ditandai dengan peningkatan

prolaktin dalam darah.

pada wanita non gravid :

premenopause, nilai prolaktin serum > 29,2 ng/ml

postmenopause, nilai prolakin serum > 20,3 ng/ml (lab. Prodia)

- Menopause : berhentinya secara fisiologis  siklus menstruasi yang

berkaitan dengan tingkat lanjut usia perempuan.

23

- Premenopause : masa menuju menopause, dimana kadar hormon

reproduktif menurun.

Kadar prolaktin normal : 2,8 – 29,2 ng/ml ( lab. Prodia)

Kadar prolaktin rendah : < 16 ng/ml

Kadar prolaktin tinggi : > 16 ng/ml

- Postmenopause : menunjukkan periode waktu dimana perempuan telah

mengalami menopause > 1 tahun.

Kadar prolaktin : 1,8 – 20,3

Kadar prolaktin rendah : < 11,05 ng/ml

Kadar prolaktin tinggi : > 11,05 ng/ml

- Stadium tumor dinilai berdasarkan sistem TNM menurut AJCC 2002:

Stadium dini : T1, T2, N0, N1 stadium I dan II

Stadium lanjut : T3, T4, N2, N3, M1 stadium III dan IV (PERABOI)

- Metode chemiluminescence : emisi atau pancaran cahaya oleh produk

yang di stimulus oleh suatu reaksi kimia atau suatu kompleks

cahaya,selanjutnya membentuk kompleks antigen-antibodi yang akan

menempel pada streptavidin-coated microparticle.

8. Rancangan Analisis Data

- Uji chi square

- Uji statistik lainnya yang sesuai

24

BAB V. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil penelitian

Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar selama

periode Januari 2015 sampai April 2015. Diperoleh 37 sampel yang memenuhi

kriteria penelitian. Sampel penderita karsinoma mamma di kelompokkan berdasarkan

status menopause dan stadium tumor. Hasil pemeriksaan histopatologi 37 sampel

adalah invasive ductal carcinoma mamma

Tabel 1. Karakteristik umum subyek penelitian

Kanker payudaraVariabel status menopause stadium tumor

Premenopausepost

menopausestadium

dini stadium lanjut

(n) (%) (n) (%) (n) (%)Lokal

(n) (%)Metastase (n) (%)

umur32 – 40 (4) (44,44) (0) (0) (2) (22,2) (2) (11,8) (2) (18,2)41 – 50 (5) (55,56) (7) (25,0) (3) (33,3) (6) (35,3) (7) (63,6)51 – 60 (0) (0) (18) (64,3) (3) (33,3) (9) (52,9) (2) (18,2)61 – 70 (0) (0) (3) (10,7) (1) (11,1) (0) (0) (0) (0)

Total (9) (100) (28) (100) (9) (99,9) (17) (100) (11) (100) Sumber : data primer

Keterangan : n = jumlah sampel

25

Rentang umur terbanyak penderita kanker payudara premenopause adalah

pada usia 41- 50 tahun, sedangkan pada post menopause, terbanyak pada usia 51-

60 tahun. Penderita kanker payudara stadium dini hampir tersebar merata pada

semua kelompok umur , sedang pada stadium lanjut lokal terbanyak pada

kelompok usia 51- 60 dan stadium lanjut metastase terbanyak pada kelompok

umur 41-50 tahun.

Table 2. Kadar prolaktin serum penderita kanker payudara berdasarkan status menopause

Prolaktin status menopausepremenopause (%)

post menopause (%)

Rendah 5 55,56 17 60,72Tinggi 4 44,44 11 39,28

Total 9 100 28 100Sumber : Data primer

Dari 37 subyek penelitian, didapatkan 9 orang penderita kanker payudara yang

premenopause dan 28 orang yang post menopause. Dari 9 orang penderita kanker

payudara premenopause, 44,44 % dengan kadar prolaktin tinggi (> 16 ng/ml) dan

55,56 % dengan kadar prolaktin rendah (< 16ng/ml). Dari 28 orang penderita kanker

payudara yang post menopause; 39,28 % pasien dengan kadar prolaktin tinggi (>

11,05 ng/ml) dan 60,72% dengan kadar prolaktin rendah (< 11,05 ng/ml).

26

Tabel 3. Analisis statistik antara kadar prolaktin serum dengan status menopause

ANALISISPRL * STATUSHAID Crosstabulation

STATUSHAID

TotalPostmenopause Premenopause

ANALISISPRL R Count 17 5 22

% of Total 45.9% 13.5% 59.5%

T Count 11 4 15

% of Total 29.7% 10.8% 40.5%

Total Count 28 9 37

% of Total 75.7% 24.3% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)

Pearson Chi-Square .075a 1 .784

Continuity Correctionb .000 1 1.000

Likelihood Ratio .075 1 .785

Fisher's Exact Test 1.000 .541

N of Valid Cases 37

a. 1 cells (25.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3.65.

b. Computed only for a 2x2 table

Dari hasil analisa statistik didapatkan , tidak ada perbedaan antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara premenopause dan post menopause( P > 0,05)

27

Tabel 4. Kadar prolaktin serum penderita kanker payudara berdasarkan

stadium tumor.

stadium tumor stadium dini (%) stadium lanjut (%)

Rendah 5 55,56 17 60,72Tinggi 4 44,44 11 39,28

total 9 100 28 100

prolaktin

Kadar prolaktin

Stadium tumor

Nilai P

IIA % IIB % IIIA % IIIB % IIIC % IV % total

Rendah 2 9,0 3 113, 6 3 13,6 5 22,7 3 13,6 6 27,2 22

0,920Tinggi 1 6,67 3 20 3 20 2 13,33 1 6,67 5 33,3

315

Sumber : data primer

Dari 37 subyek penelitian, didapatkan 9 orang penderita kanker payudara yang berada

pada stadium dini dan 28 orang yang stadium lanjut. Dari 9 orang penderita kanker

payudara stadium dini terdapat 55,56% dengan kadar prolaktin rendah dan 44,44%

dengan kadar prolaktin tinggi. Dari 28 orang pada stadium lanjut didapatkan 60,72%

dengan kadar prolaktin rendah; 39,28% dengan kadar prolaktin tinggi.

Dari hasil analisa statistik, nilai P > 0,05

B . Pembahasan

28

Kanker payudara merupakan salah satu keganasan yang paling sering

ditemukan pada wanita. Kematian akibat penyakit ini cukup tinggi dan

insiden kegagalan pengobatan karena resistensi tumor juga semakin tinggi,

menyebabkan sejumlah studi epidemiologi terbaru telah kembali menggeser

perhatian pada prolaktin . Prolaktin (PRL) merupakan suatu hormon peptida

yang disekresi oleh hipofise anterior. Disamping itu prolaktin juga dihasilkan

oleh extrahipofise, salah satunya adalah payudara. Prolaktin dihasilkan oleh

sel tumor maupun jaringan normal. Prolaktin memiliki lebih dari 300 aktivitas

biologis, diantaranya keseimbangan air dan garam, pertumbuhan dan perkembangan,

endokrin dan metabolism, reproduksi dan regulasi system imun. Prolaktin berperan

dalam karsinogenesis melalui proliferasi dan diferensiasi sel, meningkatkan

vaskularisasi sel tumor, menurunkan apoptosis, meningkatkan motilitas sel tumor

Beberapa penelitian menyatakan prolaktin berperan dalam kejadian

kanker payudara . Hal ini dikaitkan dengan fungsi prolaktin dalam pertumbuhan

dan diferensiasi kelenjar payudara, dalam proses angiogenesis dan anti

apoptosis. Kurangnya data mengenai kadar prolaktin serum pada penderita kanker

payudara, khususnya di kota Makassar yang mendorong dilakukannya penelitian

ini. Penelitian ini bertujuan melihat kadar prolaktin serum penderita kanker

puyudara berdasarkan status menopause dan berdasarkan stadium tumor di RS

DR. Wahidin Sudirohusosdo, Makassar.

Pengambilan sampel prolaktin serum pada subyek penelitian dilakukan

pada pagi hari yaitu pukul 8 sampai 10 pagi, hal ini dilakukan karena sekresi

prolaktin dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti aktifitas fisik dan tidur.

Kanker payudara dapat terjadi pada berbagai usia, kira-kira 7% wanita

terdiagnosa kanker payudara sebelum berusia 40 tahun. Mereka memiliki

survival rate yang lebih buruk dibanding wanita dengan usia yang lebih tua,

29

dengan kanker payudara. Oleh karena itu usia muda menjadi prediktor

independen terhadap perburukan outcome (Anders dkk, 2009). Dari penelitian

terhadap 37 subyek yang dilakukan di RS Dr. Wahidin Sudirohusodo, didapatkan 9

orang penderita kanker payudara premenopause dengan rentang usia 32 - 50 tahun,

didapatkan pula 28 orang penderita kanker payudara post menopause dengan rentang

usia 45-69 tahun. Penelitian sebelumnya yaitu NHS (Nurses Health Study) pada

tahun 1989-1990, rentang usia subyek penelitian yaitu 43-70 tahun, dan NHS II

tahun 1996-1999, rentang usia subyek penelitian yaitu 32-54 tahun. Berdasarkan

data dari SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Result), maka risiko untuk

mendapatkan kanker payudara 10 tahun ke depan yaitu saat usia 30 tahun sebesar

0,44%, usia 40 tahun sebesar 1,47%, usia 50 tahun sebesar 2,38% (National Cancer

Institute, 2012). Dari data terlihat, dengan pertambahan usia terdapat

kecenderungan stadium tumor makin lanjut.

Keseluruhan subyek penelitian adalah penderita kanker payudara yang

didukung dengan hasil pemeriksaan histopatologi yaitu invasive ductal

carcinoma mamma. Secara makroskopis, kanker payudara diklasifikasikan menjadi

tipe lobular dan tipe duktal. Secara histologi, terdapat 5 tipe kanker payudara yang

paling sering ditemukan yaitu ductal karsinoma, ± 75% dari semua kasus kanker

payudara, lobular karsinoma, ± 5-10% dari semua kasus kanker payudara, tubular

karsinoma, ± 2% dari semua kasus kanker payudara, medulare karsinoma, ± 5-7%

dari semua kasus kanker payudara, mucinous atau koloid karsinoma, ± 3% dari

semua kanker payudara. ( 14 ) Hasil penelitian yang dilakukan oleh Ni made Dian

Hartaningsih dan I wayan Sudarsa di RS Sanglah, Denpasar, yaitu 81,9 % (163

kasus) dengan tipe karsinoma ductal invasive.

30

Pengukuran kadar prolaktin pada penelitian ini menggunakan tehnik

chemiluminescence immunoassay, tehnik ini juga dipakai pada penelitian

Tworoger, 1990-2010, dan beberapa penelitian lainnya.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang

bermakna secara statistik antara kadar prolaktin serum penderita kanker

payudara premenopause dan post menopause. Hasil penelitian dari NHS

(Nurses’ Health Study) I dan II menemukan bahwa peningkatan kadar prolaktin

berkaitan dengan peningkatan risiko kanker payudara, terlepas dari status menopause

(Faupel dkk, 2010). Hasil penelitian Tikk, dkk tidak mendapatkan signifikansi

antara kadar prolaktin dengan risiko kanker payudara pada wanita

premenopause dan post menopause. PRLR diekspresikan sampai 98 % pada

semua kanker payudara. Sekresi hormone prolaktin meningkat pada masa

hamil, stress fisik dan mental, hipoglikemia, siklus menstruasi dan pemberian

estrogen dosis tinggi. Sekresi PRL dapat dirangsang oleh estrogen, fenotiazin

dan transkuilizer seperti reserpin, imipramin dan amitriptilin . Sekresi PRL

dihambat oleh derivate ergot dan L-dopa. Kadar prolaktin cenderung turun pada

wanita premenopause dengan parous dibanding nullipara. Peningkatan kadar

prolaktin pada wanita postmenopause dikaitkan dengan peningkatan densitas

jaringan payudara (Mujagic, 2009).

Pada case control study, dari 6 penelitian kanker payudara premenopause

dengan kadar prolaktin, 3 penelitian menyatakan hubungan yang signifikan, 1

penelitian menyatakan non signifikan dan 2 penelitian menyatakan tidak ada

hubungan signifikan; dan dari 5 penelitian kanker payudara post menopause dengan

kadar prolaktin, 2 penelitian menyatakan ada hubungan signifikan, 2 penelitian

menyatakan tidak ada hubungan signifikan dan 1 penelitian menyatakan

hubungan signifikan terbalik.

31

Pada prospective study, 71 kasus kanker payudara dari 2596 wanita

premenopause yang di follow up selama 22 tahun, didapatkan hasil tidak ada

hubungan yang signifikan antara kadar prolaktin dengan risiko kanker payudara

premenopause. Wang et al, dari 40 kasus kanker payudara pada 1180 pasien wanita

post menopause yang di follow up selama 22 tahun, didapatkan hubungan yang non

signifikan antara kadar prolaktin dan risiko kanker payudara pada post menopause

Dari tabel 2 didapatkan hasil 9 orang dengan stadium dini kanker

payudara dan 28 orang dengan stadium lanjut kanker payudara. Ini berarti bahwa

lebih dari 50% pasien dengan kanker payudara yang dirawat sudah pada

stadium lanjut. Secara statistik didapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna

antara kadar prolaktin serum penderita kanker payudara stadium dini dan stadium

lanjut. Tetapi dari data terdapat kecenderungan peningkatan hiperprolaktinemia

pada stadium lanjut. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang

mengatakan bahwa prolaktin sebagai salah satu indikator terhadap progresifitas

penyakit. Dari data didapatkan, 3 (27,3%) pasien dari 11 orang dengan kanker

payudara stadium lanjut metastase dengan hiperprolaktinemia, ini tidak sesuai

dengan penelitian sebelumnya yang mengatakan bahwa hiperprolaktinemia secara

signifikan meningkat pada kanker payudara dengan metastase. Holtkamp et al

menyatakan 44% pasien dengan penyakit payudara metastase terjadi

hiperprolaktinemia. Patel et al menyatakan hiperprolaktinemia dan kadar p53

berhubungan dengan agresifitas tumor, rekurensi dini dari penyakit atau

metastase, rendahnya ketahanan hidup pasien kanker payudara tanpa pembesaran

kelenjar getah bening.

32

33

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan

1. Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara kadar prolaktin serum

penderita kanker payudara premenopause dan post menopause.

2. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kadar prolaktin serum penderita

kanker payudara stadium dini dan stadium lanjut

Saran

1. Perlu penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan sampel

kontrol untuk mendapatkan hasil yang lebih baik.

2. Perlunya seleksi yang ketat terhadap faktor-faktor yang dapat mempengaruhi

pelepasan dan penghambatan prolaktin, untuk mencegah bias pada hasil

penelitian.

34

DAFTAR PUSTAKA

Anders C.K, Johnson R, Bleyer A. Breast Cancer Before Age 40 Years.

Seminar in Oncology. 2009. 36(3) : 237-249.

Arendt LM, Rugowski DE, et al. Prolactin-induced mouse mammary carcinomas

model estrogen resistant luminal breast cancer. Breast Cancer Research 2011,13 :

R11. Available from : http://breast-cancer-research.com/content/13/1/R11 .

Alhaj A. Serum prolactin level in Yemeni females with breast cancer.

Yemeni journal for medical sciences (2012). Available from

:http://www.med.ust.edu.ye/YJMS/.

Alteri R, et al. Breast Cancer Facts and Figures 2013-2014. American Cancer

Society. Atlanta. p 4-18.

Bhatavdekar JM, Shah NG, Balar DB, et al.Plasma prolactin as an indicator of

disease progression in advanced breast cancer. 1990; 65 : 2028- 32.

Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, et al. Prolactin (PRL) and its receptor:

actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor

knockout mice. Endocrin Reviews. 1998 (3) : 225- 68.

Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA. The role of prolactin in

mammary carcinoma. Endocrine reviews, February 1, 2003; vol 24; no.1; 1-27

Cianfrocca M. Prognostic and predictive factors in early stage breast cancer. The

oncologist, Vol.9. 2004

35

Desen W. Buku ajar onkologi klinis. Edisi II. FKUI. Jakarta, 2008; hal : 365- 83.

Devi YS, Shehu A, Halperin J, et al. Prolactin signaling through the sort isoform

of the mouse prolactin receptor regulates DNA binding of specific transcription

factors, often with opposite effects in different reproductive issues. Reproductive

Biology and Endocrinology 2009,7:87.

Faupel JM-Badger, Sherman ME, Gaecia M- Closas, et al. Prolaktin serum level

and breast cancer : Relatioanships with risk factor and tumour characteristics

among pre- and postmenopausal women in a population-based case-control study

from Poland. British journal of Cancer (2010) 103, 1097-1102.

Howlader N, Noone AM, Krapcho M,et all. SEER Cancer Statistics review, 1975-

2009. National Cancer Institute. Bethesda, MD, http ://seer.cancer.gov/csr/1975-

2009, based on November 2011, posted to the SEER web site,2012.

Hamdani William. Profil Gena HER -2/Neu pada penderita kanker payudara di

Makassar. Karya akhir pendidikan spesialisasi bedah onkologi FK UNHAS.

Makassar, 2004.

Howell SJ, Anderson E, Hunter T, et al. Prolactin receptor antagonism reduces

the clonogenic capacity of breast cancer cells and potentiates doxorubicin and

paclitaxel cytotoxicity. Breast cancer research 2008, 10:R68. Available from:

http://breast-cancer-research.com/content/10/4/R68.

Jacobson EM, Hugo ER, Borcherding DC, Jonathan NB. Prolactin in breast and

prostate cancer. Discovery medicine, October 22, 2013

36

Mujagic Z, Srabovic N, Mujagic H. The role of prolactin in human breast cancer.

Biochemia medica 2009; 19(3): 236-49

Muthuswamy SK. Autocrine prolactin : An emerging market for homegound

( prolactin ) despite the imports. Genes and development 2012; 26: 2253-8

Neal Anthony J; Hoskin Peter J. Breast cancer in clinical oncology basic

principles and practice. Third edition. London,2003 ; p : 68-85.

National cancer institute.2012. Breast cancer risk in Americam women.

Available from : http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast/risk-fact.

Nitze LM, Galsgaard ED, et al. Reevaluation of the proposed autocrine

proliverative function of prolactin in breast cancer. Breast Cancer Res Treat

(2013) 142 : 31-44.

Pedrini JL, Savaris RF, Schorr MC, Cambruzi E, Grudzinski M, Zettler CG. The

effect of neoadjuvant chemotherapy on hormone receptor status, HER2/neu and

prolactin in breast cancer. Tumori 2011; 97: 704-10

Skandalakis Jhon E; Gray Stephen W; Rowe Joseph R Jr. Anatomical

complication in general surgery. Mc. Graw-Hill Book Company, 1979; 37-48.

Sethi BK, Chanukya GV, Nagesh VS. Prolactin and cancer : Has the orphan

finally found the home ?. Indian journal of endocrinology and metabolism 2012.

Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603025/.

Sukardja I Gede Dewa. Etiologi kanker dalam onkologi klinik. Edisi II. Airlangga

university press. Surabaya ,2000; hal : 113- 25.

37

Suyatno, dkk. Kanker payudara dalam : Bedah onkologi diagnosis dan terapi.

Edisi II. CV Sagung Seto. Jakarta. 2014. p : 39-63.

Tran TH, Utama FE, Lin J, et al. Prolactin inhibits expression of the proto-

oncogene BCL6 in breast cancer through a Stat5a dependent mechanism. NIH

Public Access. 2010; 70(4) : 1711.

Tikk K, Sookthai D, Johnson T. Circulating prolactin and breast cancer risk

among pre- and postmenopausal women in the EPIC cohort. Oxford annals of

oncology. Annonc. Oxfordjournals.org.2014

Vonderhaar BK. Prolactin involvement in breast cancer. Endocrin related cancer

(1999)6 389-404

Wennbo H, Tornell J. The role of prolactin and growth hormone in breast

cancer. Oncogene (2000) 19, 1072

Zager Jonathan S, et al. Invasive breast cancer in MD Anderson surgical

oncology handbook. 4th edition. Lappincot Williams & Wilkins. Los Angeles,

2006; p: 24-59.

38