1 Lymphomes du sujet âgé Corinne HAIOUN Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor DIU Hématologie et Cancérologie du sujet âgé Mai 2010 Lymphomes • Augmentation de la fréquence des lymphomes non hodgkiniens : • 12.000 nouveaux cas en France en 2000 (x 2,5 sur 20 ans) • 25 - 40% des LNH sont extra-ganglionnaires • Cellules tumorales ressemblent à leurs « contreparties normales » ----> importance architecture, phénotype, anomalie moléculaire • Place de la chirurgie réservée à l’étape diagnostique • Entités reconnues depuis les récentes classifications (REAL, OMS) • Traitement « adapté », basé sur chimiothérapie,… +/- immunothérapie, traitement spécifique, … • Rechutes fréquentes…
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Lymphomes du sujet âgé - Longue Vie et Autonomie · 2014-06-17 · 1 Lymphomes du sujet âgé Corinne HAIOUN Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor DIU Hématologie et
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Lymphomes du sujet âgé
Corinne HAIOUN
Unité Hémopathies Lymphoïdes- CHU Henri Mondor
DIU Hématologie et Cancérologie du sujet âgé
Mai 2010
Lymphomes
• Augmentation de la fréquence des lymphomes non hodgkiniens :
• 12.000 nouveaux cas en France en 2000 (x 2,5 sur 20 ans)
• 25 - 40% des LNH sont extra-ganglionnaires
• Cellules tumorales ressemblent à leurs « contreparties normales » ---->
• Place de la chirurgie réservée à l’étape diagnostique
• Entités reconnues depuis les récentes classifications (REAL, OMS)
• Traitement « adapté », basé sur chimiothérapie,… +/- immunothérapie,
traitement spécifique, …
• Rechutes fréquentes…
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Incidence (1)
• En France, les LNH représentent la 6ème cause de cancers (www.dep-iarc.fr), et l’augmentation constante des taux d’incidence (3-4% par an dans les années 70 et 80, 1-2% dans les années 90), en grande partie inexpliquée, a abouti à un doublement du nombre de cas nouvellement diagnostiqués sur les trente dernières années.
• Dans les pays industrialisés, cette augmentation est plus marquée pour les lymphomes agressifs et chez les sujets de plus de 65 ans. L’incidence des LNH croît de façon exponentielle entre 20 et 79 ans
Incidence (2)
• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.
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lymphomesproliférations monoclonales de cellules
des lignées lymphocytaires B ou Tterritoires lymphoïdes et non lymphoïdes
3 entités:lymphomes de Hodgkinlymphomes non Hodgkiniens indolentslymphomes non Hodgkiniens agressifs
le diagnostic repose toujours sur l ’analyse histolo gique de coupes d’une biopsie
Caractéristiques d’une classification
idéale des lymphomes
Rappaport, 1977
• Reposer sur des critères morphologiquescritères morphologiques précis
• Permettre la classificationclassification de la quasi totalité des cas
• Etre facile à enseignerenseigner et à apprendre
• Etre conforme aux connaissancesconnaissances les plus récentes
• Etre reproductiblereproductible d’un pathologiste à l’autre
• Séparer les lymphomes en soussous--groupesgroupes homogènes de pronostics différents
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Rappaport (1966)WF (1982) Kiel (updated, 1988) Real (94), WHO (01),
WHO (08)________________________________________________
examen clinique (échelle d’activité, signes générau x)bilan biologique (inflammation, LDH sérique)biopsie médullairetomodensitométrie (et selon les cas TEP 18FDG)[ponction lombaire dans les agressifs][autres explorations selon les signes d ’appel ]
Stades I à IV de la classification d ’Ann Arbor(initialement définie pour le Hodgkin)
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans– Mini-allogreffe: 60-65 ans– Autogreffe: 65-70 ans– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans– CHOP: 80-85 ans
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Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge
• L’un des défis majeurs :approcher une définition fonctionnelle de la fragilité permettant de proposer à chaque patient d’âge gériatrique un traitement approprié à sa situation physique, psychique et sociale.
• Sans qu’un outil particulier puisse être recommandé l’utilisation systématique d’une méthode d’évaluation gériatrique globale (comprehensive geriatric assessment) paraît pour les experts devoir être appliquée
Study name and author Randomized Patients Treatment
M39021; Marcus et al. 1 321 FL CVP vs R-CVP
GLSG; Hiddemann et al. 2,3 557 FL CHOP vs R-CHOP *
M39023; Herold et al. 4 358 FL, MCL, LC MCP vs R-MCP **
FL2000; Salles et al. 5 359 FL CHVP IFN vs R-CHVP IFN
* autotransplant or */ ** interferon as consolidati on
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• âge: < 60 vs ≥≥≥≥60
• hémoglobine: 12g/dL vs <12g/dL
• LDH sériques: ≥≥≥≥ 1N
• stade Ann Arbor: I–II vs III–IV
• nombre de ggs atteints: < 4 vs >4
le “Follicular Lymphoma International Prognostic Index” ou “FLIPI”: un modèle à 5 paramètres
The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): Overall survival
Pro
babi
lity
of s
urvi
val
Months
P < 0.0001
Good (0 −−−−1)
Intermediate (2)
Poor (3 −−−−5)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60 72 84
N = 1,795
Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-ye ar (%) Relative risk
Good 0 −−−−1 36 91 71 1.0
Intermediate 2 37 78 51 2.3
Poor ≥≥≥≥ 3 27 53 36 4.3
Solal-Céligny P, et al. Blood 2004; 104:1258−1265.
–AGE < 60 vs. ≥≥≥≥ 60
–HEMOGLOBIN ≥ 12g/dL vs. < 12g/dL
–SERUM LDH LEVEL ≤ ULN vs . > ULN
–ANN ARBOR STAGE I – II vs . III – IV
–NUMBER OF NODAL SITES INVOLVED ≤ 4 vs . > 4
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Traitement des lymphomes folliculaires
• abstention thérapeutique si asymptomatique
• R-CVP si patients âgés symptomatiques, possibilité de recourir à une chimiothérapie orale à type de d’age nts alkylants chez patients très agés ou au rituximab se ul
• R-CHOP si patient plus jeunes (< 80 ans) symptomatique,en règle de forte masse tumorale (programme PRIMA); possibilité de recourir à l’utilisation de la fluda rabine (RFC)
LymphomeLymphome zonezone MarginaleMarginaleLymphome du ManteauLymphome du Manteau °MALT - type ,
°nodal MZL,
°Splenic MZL (?)
LymphomeLymphomeFolliculaire Folliculaire
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LYMPHOME DU MANTEAU• MORPHOLOGIE: - zone du manteau
• Autres présentations (pas de consensus)– Agents alkylants, R seul, R + mini-CHOP…
Homme de 78 ans
• Un homme de 78 ans présentant depuis quelques mois une altération progressive de l’état général vous est adressé pour des adénopathies multiples
• Dans les antécédents, HTA modérée traitée et équilibrée, prothèse totale de hanche il y a 2 ans
• Vit avec sa femme, dans sa maison, était très actif il y a encore 6 mois : jardin, sorties, etc…
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Homme de 78 ans
• A l’interrogatoire :
– 65 kg, amaigrissement de 4 kg, absence de SG
• A l’examen :
– adénopathies dans tous les territoires :
• Cervicales gauches, 2 à 2,5 cm
• axillaires bilatérales, 3 à 4 cm de diamètre
• Inguinales 4 cm à G, 2 cm à dte
– Splénomégalie discrète
Homme de 78 ans
• La biopsie ganglionnaire montre un lymphome folliculaire de grade 1
• La biopsie médullaire montre en envahissement important, paratrabéculaire
• Le scanner TAP montre des adénopathies de 2 à 4 cm dans les régions médiastinales, lombo-aortiques, mésentériques et iliaques, ainsi qu’un épanchement pleural et des nodules spléniques hypodenses
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Homme de 78 ans
• GB : 8,6 G/L, formule sans particularité
• Hb à 10,4 g/dL
• Plaquettes à 175 G/L
• Ionogramme sanguin : RAS
• Créatinine à 103 µmoles/L
• LDH à 365 (N < 450)
• Béta2-microglobuline à 3,2 mg/L
Homme de 78 ans
• Chez ce patient :– Il s’agit d’une forte masse tumorale– Il s’agit d’une faible masse tumorale– Il y a 2 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 3 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 4 critères pronostiques du FLIPI– Il y a 5 critères pronostiques du FLIPI
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Homme de 78 ans
• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie sans progression à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :
– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%
Homme de 78 ans
• Chez ce patient, vous estimez le pourcentage de survie globale à 5 ans après un traitement classique (une seule réponse) :
– > 65%– 50-65%– 35-50%– 20-35%– < 20%
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Homme de 78 ans• Quelles options thérapeutiques discutez-vous de principe ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 8 cures– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– CHOP + anticorps radio-marqué– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois– Fludarabine – endoxan– Fludarabine – endoxan rituximab
Homme de 78 ans
• Quelles sont parmi ces options celles qui ont fait l’objet d’une étude (phase II ou III) publiée dans une population comparable ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois
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Homme de 78 ans
• Quelle stratégie adoptez-vous (en l’absence de CI) (une seule réponse) ?
– Chlorambucil en cure mensuelles pour 1 an– CVP toutes les 3 semaines pour 6 cures puis tous les 2 mois pour 2 ans– CHVP + interféron (1/mois puis 1 / 2 mois sur 18 mois)– CVP + rituximab, 8 cures– CHOP + rituximab, 6 cures– Rituximab, 4 injections tous les 6 mois
Homme de 78 ans
• Quels sont les éléments de surveillance de l’efficacité du traitement que vous allez adoptez ?
– Scanner TAP après 4-6 mois de traitement
– BM après 4-6 mois de traitement
– Recherche de bcl-2 dans le sang tous les 6 mois
– Surveillance uniquement clinique et biologique
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Homme de 78 ans
• Vous avez choisi 6 cures de R-CHOP. Quel est l’EFS connu de ce type de stratégie à 5 ans (tous âges, une seule réponse) :
– 75%-90%– 60-75%– 40-60%– < 40 %
Homme de 78 ans
• Vous avez choisi du R-CHOP. Quels traitement adjuvants adoptez-vous de principe :– Aucun– Erythropoiétine– G-CSF– Interféron
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(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
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48
• It was associated with a good efficacy
• It was easy to use• It gave reproducible results
• But long terms results are insufficient and improvements were needed
CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD
Ove
rall
surv
ival
(%
)
R. Fisher N Engl J Med 1993;328:1002
CHOP-21 was a Gold Standard
0 5 10 15
0
20
40
60
80
100
Years
49
Aggressive lymphoma: International Prognostic Indexoverall survival by IPI risk group
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
54
12–200209–2001
05–200107–2000
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis
LNH-98.5: results have been stable over the years
Years
1.0
0 1 2 3 4 5 6 70.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Eve
nt-f
ree
surv
ival
12–2004
07–2000: Interim analysis (ASH 2000)05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001)09–2001: Analysis at end of study (ASH 2001)12–2002: Current follow-up analysis12–2004: 5 years analysis (Feugier JCO)
317 pts randomisedToxicity: ASH 2006First interim in 2007
* Additional randomisation for darbepoetin prophyla xis
CHOP
Rituximab
Where are we?
• R-CHOP-21 is better than CHOP-21• It is easily feasible• It improves the outcome of good and poor prognosis
patients, both young and elderly• R-CHOP-21 alleviates the need to use other drugs such
as etoposide to improve the outcome
…But we still need to improve the results…
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Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
Formes localisées
R
CHOP«21» X 4
CHOP«21» X 4 + involved field radiotherapy40 Gy (5x1.8 Gy/wk)
patients stratified according to center and bulk ( > 10 cm) at randomization
the LNH93-4 study
60
93-4 study: Event Free Survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4
CHOP*4 + RT
m f-up: 80 mo
P= 0.7
5y EFS: 68% (62-74)
5y EFS: 66% (60-72)
n=277n=299
FR Bonnet C, JCO 2007
93-4 study: Overall Survival(age >> 70)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years
% survival
CHOP*4
CHOP*4 + RT
n=122n=125
5y OS: 70% (62-79)
5y OS: 58% (49-67)
P= 0.2
FR Fillet G, ASH 2005
61
GELA Trial in Elderly
• Combination of rituximab to CHOP allowed to improve all outcomes: response, relapse, EFS, PFS, and OS
• Results improved with time• Improvement higher in low risk patients• A plateau is observed: how many patients are
cured?
Etude de phase II évaluant l’efficacité de Etude de phase II évaluant l’efficacité de
l’association minil’association mini--CHOP plus Rituximab CHOP plus Rituximab
chez des patients de plus de 80 ans non chez des patients de plus de 80 ans non
prépré--traités et porteurs d’un lymphome B traités et porteurs d’un lymphome B
à grandes cellules CD20+à grandes cellules CD20+
LNH 03-7BLNH 03-7B
F.Peyrade, A.Thyss
�Etude de phase II, multicentrique, ouverte non rand omisée
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Objectifs
• OBJECTIF PRIMAIRE
– Efficacité du R-miniCHOP évalué par
la survie globale
• OBJECTIFS SECONDAIRES
– Validité pronostique d’un index
d’activité du sujet âgé
– Survie sans évènement
– Taux de réponse
– Survie sans maladie pour les
répondeurs complets
Aptitude à utiliser le téléphoneAutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Les courses (minimum 3 achats)AutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait
Responsabilité à l’égard de son traitementPrépare et gère ses médicamentsPrend ses médicaments s’ils sont préparésNe prend pas ses médicaments et ne les
prépare pasAptitude à manipuler de l’argent
Autonome: gère ses financesBesoin d’aide pour certaines opérationsNe fait pas N’a jamais fait
Schéma de l’étude 03-7B
3 wks
Response3 weeks after the 3 rd cycle
9 weeks
Consolidation Phase
9 weeks
R-miniCHOP +/- G-CSF
3wks3 wks3 wks 3 wks
Induction Phase
I3 wks
C1 C2 C3
R-miniCHOP +/- G-CSF
C4 C5 C6
Evaluation3 weeks after the 6 th cycle
R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5
Prednisone 40 mg/m² X X X X X
Rituximab 375 mg/m² X
Doxorubicin 25 mg/m² X
Cyclophosphamide 400 mg/m² X
Vincristine 1 mg DT X
74 patients inclus au30/09/07
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LMNH diffus à grandes cellulesPlus de 80 ans
LNHO3-7B et suite
Essai des plus de 80 ans
• Limites liées aux patients– Age– Tares associées…
• Limites liées aux investigateurs– Motivation– Réticence « patient »
• Limites liées aux moyens
64
L NH 03-7B - 5 J anvier 2009 - 147
patients
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
y
Ju
ne
Ju
ly
Au
g
Se
p
Oc
t
No
v
De
c
Ja
n-0
7
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
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Ju
n
Ju
l
Au
g
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Oc
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No
v
De
c
Ja
n-0
8
Fe
b
Ma
r
Ap
r
Ma
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Ju
ne
Ju
ly
Au
g
Se
p
Oc
t
No
v
De
c
inc lus ion réelle
inc lus ionthéorique
LNH O3 7B
• Rapport de tox sur les 74 premiers patients• 11 décès précoces
– 10 à C1– 1 à C2– Et donc aucun après
• 21 décès au total• 11 IADL manquant
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Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small Ofatumumab targets a novel CD20 epitope on the small extracellular loopextracellular loop
• CD20 mAb-binding is dependent on two epitopes on the larger extracellular loop: A170 and P1721,2
• Ofatumumab recognizes residues T159, N163, and N166 on the large loop, and also binds epitopes on the small extracellular loop3
• Stable, high affinity binding to unique CD20 epitope correlates with biological activity of ofatumumab3
1Perosa et al., Blood. 2006; 107: 10702Polyak et al. Blood. 2002; 99: 3256.3Teeling et al., J Immunol. 2006: 177; 362..
Schematic Diagram of the Structure of CD20Schematic Diagram of the Structure of CD20
I
C1 C2
3 w 3 w 3 w
C3 C4 C5 C6
3 w 4 w
FU0
3 months
FU1 FUn
RESPONSE RESPONSE
OncovinPrednisone
O-miniCHOP O-miniCHOP
9 weeks 10 weeks
PRE-PHASE INDUCTION PHASE
(for PS 1,2 patients) CONSOLIDATION PHASE
Clinical evaluation
PS 1,2PS 3,4
1 w
Patient withdrawal
LNH 09-7B> 80 yr, aa-IPI = 1-3
F Peyrade, F Jardin, A Fievet
66
09-7B Sample size calculation
– Primary endpoint: OS
• If we wish to detect a 15% improvement:
– Historical 2y-OS: 25%;
– Assuming that 20% of enrolled patients will have a PS of 3 or 4 and that 25% of these patients will convert into PS 0-2 after prephase,
– 120 patients will be needed to ensure that 100 patients will be treated with O-miniCHOP assuming a drop-out of 5%
– Accrual period = 2.5 y
– Study duration = 3.5 y
The approximate schedule of the final analysis will be 3.5 years after the first patient enrolled.