Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson y la Demencia con cuerpos de Lewy Javier Ruiz-Martínez Servicio de Neurología Hospitla Donostia (Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa) Barcelona, 23 de Octubre de 2009 Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG
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Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson y la Demencia con cuerpos de Lewy Javier Ruiz-Martínez Servicio de Neurología Hospitla.
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Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson
Características de la demencia asociada a la EP y la DCL
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28
EP y DCL
¿ Son una misma enfermedad ?
- Síntomas comunes- Igual marcador Neuropatológíco
¿ Cual es la diferencia ?
- Síntomas comunes con diferente momento de aparición- Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
1. Depósito de formas activas de hierro férrico- No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales.
2. Estrés oxidativo:- Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra- Aumento de superóxido dismutasa (SOD1)- Aumento de productos resultantes de daño oxidativo
3. Disfunción mitocondrial: - Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra,
pero no en otras regiones- Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias.- No se han demostrado mutaciones mitocondriales
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
4. Autofagia:- Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la sustancia negra en la EP
5. Apoptosis:- Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ
del ADN fragmentado - Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem- Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de
marcadores de la vía apoptótica
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
5. Sistema Ubiquitin-proteasoma
- Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP- Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1,cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no claro en esporádica)- Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal
Reducción neuronal y gliosis de s. nigraLRRK2/dardarina
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
¿Casualidad o causalidad?
Cuerpos de Lewy
Diferente solubilidad.Mayor capacidad para formar agregados(Krishnan, 2003)
Engloban y neutralizan efectos citotóxicos de la alfasinucleína anormal
alfainucleína configuración anormal
CL perjudiciales e interfieren en función normal de la célula
Estrategia de la célula para aislary eliminar la proteína anormal
Causalidad:
- Densidad de CL en c. parahipocámpica correlacionado con deterioro en DCL (Harding y Halliday 2001)
- CL temporal y cingular correlaciona con deterioro en DCL y EP-demencia (Matilla y cols 2000)
- Correlación entre cuerpos y neuritas de Lewy corticales ydemencia en EP(Gomez- Tortosa 2000)(Hurting 2002)
Casualidad:
- Gran densidad de CL en ancianos cognitivamente intactos (Colossimo y cols. 2003)
- Neuritas en CA2 no se asocian con gravedad de demencia ni de parkinsonismo (Harding y Halliday 2001)
- Densidad de CL no se asocia necesariamente con duración o gravedad de enfermedad (McKeith 2000)
Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA
Causalidad:
- Alucinaciones relacionadas con CL temporales y amígdala (Harding 2002)
Casualidad:
No diferencias entre pacientes:- con y sin fluctuaciones- alucinaciones, ilusiones- caídas- parkinsonismo (Gomez- Tortosa 2000)
No predice los síntomas noExtrapiramidales, ni la demencia(Parkkinen,2005)
Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS
Nature Medicine 14, 504 - 506 (2008)
Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's diseaseJeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman & C Warren Olanow
- Necropsia a los 14 años de trasplante de células fetales (región ventral mesencefálica) - Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas, características de CL
Nature Medicine 14, 501 - 503 (2008)
Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagationJia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell, Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund, Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin
- Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales - CL alfasinucleina (+) en las células implantadas.
¿ Un nuevo escenario ?
- Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a otras estirpes celulares.
La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma, también afecta a las células implantadas
- Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”.Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000)
- Mecanismo “prion-like”: Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a lascélulas implantadas
Neurology2009;72:S2-S11
The Parkinson chimeraAndrew J. Lees
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.
Conclusiones
1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy:- Ambos procesos son parte de la misma enfermedad, difiriendo en la evolución temporal y espacial
2. EP de base genética: - Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en presencia de CL
3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL- Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina anómala
4. Presencia de C Lewy en células implantadas:Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso degenerativo. Mecanismo “prion-like”
¿qué hago aquí?
Sinucleinopatias
Movement DisordersVol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306
Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD PathologicChanges: A Second Case ReportJeffrey H. Kordower, Yaping Chu,Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman
Neurology2009;72:S2-S11
The Parkinson chimeraAndrew J. Lees, FRCP
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.