Lo studio del genoma del cane rivela in che modo ...download.kataweb.it/mediaweb/pdf/espresso/scienze/2008_473_5.pdf · geneità quasi perfetta all'interno di ogni ... barbone taglia

www.lescienze.it70 LE SCIENZE 473 gennaio 2008

Le milleforme de

canedi Elaine A. Ostrander

3Midm

U

n pechinese pesa un chilo, mentreun San Bernardo può pesarne an-che 90. Ma, nonostante le differen-

ze di aspetto, appartengono tutti e due allastessa specie: Canis familiaris. Come possaesistere una variabilità così alta tra le diver-se razze canine, e allo stesso tempo un'omo-geneità quasi perfetta all'interno di ognirazza è un argomento che ha sempre affa-scinato sia gli allevatori sia i semplici ap-passionati. Negli ultimi anni, a loro si sonoaggiunti i genetisti, che hanno cominciato astudiare scientificamente la questione.

Il «progetto genoma canino» fu lanciatonei primi anni novanta con l'obiettivo di in-dividuare i geni responsabili delle malattieche colpiscono i cani di razza. La maggiorparte delle razze esiste solo da pochi seco-li, e ha una scarsa diversità genetica perchédiscende in genere da un ristretto numero dicapostipiti, nati a loro volta da incroci traindividui con un alto grado di consangui-neità. Questo fa sì che le malattie genetichesono più diffuse tra i cani di razza che tra imeticci. Gli scienziati hanno scelto di stu-diare il cane nella speranza di individuare i

GENETICA

Lo studio del genoma del cane rivela in che modo piccolissimicambiamenti genetici riescono a produrre enormivariazioni di taglia e di forma all'interno di un'unica specie

I MIBOXER DI RIFERIMENTO. Questa

femmina di boxer, di nome Tasha, ha

fornito il campione di sangue da cui è

stata ottenuta la prima sequenza

completa del genoma canino, oggi

usata dai ricercatori come sequenza

di riferimento.

I -

I -i _

- -

Volpe articaVolpe pigmea americana

Volpe corsacVolpe di Riippel

Volpe rossa comuneVolpe del Capo

Volpe di BlanfordFennec

Cane viverrinoOtocione

Cane dalle orecchie corteVolpe dei boschi

Volpe di SechuraVolpe delle Ande

Volpe delle pampasZorro grigio

Volpe di DarwinVolpe canuta

CrisocioneSpeoto

Sciacallo striatoSciacallo dalla gualdrappa

Sciacallo doratoCaneLupo grigio Coyote

CaberùCuon

LicaoneVolpe grigia

Urocione delle Channel lslandsOrso nero

Panda giganteElefante marino del nord

Tricheco

10 7,4

4milioni milioni

milionidi anni fa di anni fa

di anni fa

geni che causano le stesse malattie nell'uomo, peresempio il cancro, la sordità, l'epilessia, il diabete,la cataratta e le malattie cardiache. In questo mo-do si può aiutare allo stesso tempo sia l'uomo sia ilsuo migliore amico.

Dopo alcune fasi preliminari, nel 2003 da unbarbone taglia standard è stata ottenuta una se-quenza comprendente quasi 1'80 per cento dei 2,5miliardi di coppie di basi che compongono il ge-noma del cane. In seguito è stato effettuato il se-quenziamento completo del genoma del boxer, cheoggi è la sequenza di riferimento per il cane.

A che cosa hanno portato queste ricerche? Neifatti, la disponibilità di una sequenza di alta qua-lità del genoma canino ha rivoluzionato il mododi operare dei genetisti. In precedenza si usava unapproccio detto del »gene candidato», mediante ilquale si cercava di indovinare quale gene fosse re-sponsabile di una data malattia o tratto. I meto-di basati sul gene candidato, tuttavia, spesso sonolenti e hanno costi elevati. I genetisti animali stan-no perciò orientandosi verso i metodi più sofisti-cati, resi possibili proprio dal sequenziamento delgenoma canino.

Al centro dell'uso delle nuove tecniche vi sonola comprensione della struttura delle razze, i puntidi forza e i limiti delle attuali risorse molecolari e lacapacità di individuare quali tratti si prestano me-glio a essere mappati con esse. Vediamo anzituttoche cosa intendono oggi gli scienziati per »razza».

Il concetto di razzaSi ritiene che il cane domestico sia la specie

evolutivamente più recente della famiglia dei cani-di, all'interno della quale si distinguono tre gruppifilogenetici, o dadi: il cane domestico appartieneallo stesso clade in cui si trovano il lupo grigio, ilcoyote e gli sciacalli. Si pensa che il cane sia com-parso circa 40.000 anni fa, e che i primi passi dellasua domesticazione si siano avuti in Asia orienta-le. La maggior parte delle razze domestiche che co-nosciamo oggi, tuttavia, è il risultato della selezio-ne compiuta dall'uomo negli ultimi due o tre seco-li. Molte delle razze moderne più diffuse sono statecreate in Europa nel XIX secolo. Alcune delle raz-ze già presenti nel mondo antico, come il levrieroe il cane dei faraoni, sono particolarmente interes-santi perché non è chiaro se si tratti di ricostruzio-ni moderne di razze scomparse o se gli esempla-ri attuali discendano effettivamente da capostipi-ti vissuti migliaia di anni fa

Ma che cosa definisce una razza? L'AmericanKennel Club (AKC) oggi riconosce circa 155 raz-ze canine, e definisce l'appartenenza di un indi-viduo all'una o all'altra in base alla sua genealo-

DIVISI PER QUATTRO. Basandosi su un confronto fra le sequenze geniche, le specie di canidi possono

essere suddivise in quattro gruppi filogenetici, o cladi: canidi simili alla volpe rossa (banda rosa);canidi del Sud America (verde); canidi simili al lupo (blu); volpe grigia e urocione delle Channel Islands

(viola). In basso è mostrata la relazione evolutiva con taxa che si sono separati dai canidi più

di 10 milioni di anni fa (banda grigia). Per tre dei nodi dell'albero è fornita la data stimata di divergenza

(linee bianche) . Le linee tratteggiate indicano una classificazione con basi statistiche incerte.

gia: perché un cane sia registrato in una razza sia isuoi genitori sia i nonni devono essere membri re-gistrati della stessa razza. Di conseguenza le razzesono in genere popolazioni chiuse con poche pos-sibilità di introdurre nuovi alleli (variazioni del ge-noma). Dal punto di vista genomico i cani di razzasono quindi caratterizzati da livelli ridotti di etero-geneità genetica rispetto ai meticci.

Recentemente vari gruppi, compreso il mio,hanno iniziato a usare strumenti genetici come imarcatori per cercare di definire il concetto di raz-za. Un marcatore genetico è un punto del genomain cui c'è una variabilità della sequenza ereditatasecondo le regole della genetica classica. Due tipi

diffusi di marcatori sono i microsatelliti, in cui lavariazione deriva dal numero di volte che un ele-mento è ripetuto in una data posizione del cromo-soma, e i polimorfismi a singolo nucleotide (Sin-gle-Nucleotide Polymorphism, o SNP), in cui unnucleotide in una data sequenza è diverso nei duecromosomi omologhi di un individuo.

Queste alterazioni si stanno rivelando utilissi-me per capire il ruolo delle variazioni genetichesia all'interno delle singole razze sia nella relazio-ne tra di esse. Poiché gli alleli dei marcatori sonotrasmessi dal genitore al figlio in maniera mende-liana, possono essere usati per ricostruire la tra-smissione di regioni adiacenti di DNA attraverso levarie generazioni di una famiglia. All'interno delgenoma canino ci sono migliaia di microsatelliti emilioni di SNP, distribuiti in maniera casuale.

Per stabilire il grado di precisione con cui un ca-ne può essere assegnato a un certo gruppo di raz-ze affini, abbiamo studiato 414 cani di 85 razze di-verse, usando i dati relativi a 96 microsatelliti di-stribuiti su tutti i 38 autosomi. Abbiamo così sco-perto che usando strumenti statistici detti algorit-mi di raggruppamento (clustering), quasi tutti i canierano assegnati al gruppo corretto. Questi algoritmicercano le somiglianze nella frequenza e nella di-stribuzione degli aneli all'interno del campione. Leeccezioni riguardano gli individui di sei coppie dirazze fortemente imparentate (per esempio masti-no inglese-bullmastiff), che sono stati assegnati al-la razza giusta solo analizzandoli isolatamente.

Abbiamo poi dimostrato che la variazione tra lerazze è molto più ampia di quella all'interno di ognirazza: secondo i nostri calcoli è del 27,5 per cento.A confronto, la variazione all'interno della popola-zione umana è solo del 5,4 per cento. Nel caso deicani, dunque, il concetto di razza è molto concreto.

Per scoprire le relazioni ancestrali tra le va-rie razze, i dati provenienti dallo stesso gruppo dicani dell'esperimento precedente sono stati ana-lizzati con un software sviluppato da JonathanPritchard, dell'Università di Chicago, che identifi-ca all'interno di ogni gruppo le sottopopolazionigeneticamente diverse basandosi sulle diverse di-stribuzioni di frequenze alleliche, presumibilmen-te derivate dallo stesso pool ancestrale.

Il programma ha suddiviso le 85 razze in quat-tro gruppi, creando così un nuovo schema di clas-sificazione dei cani. Il Gruppo 1 comprende i canidi origine asiatica e africana (appartenenti in teoriaa linee di discendenza più antiche) e il lupo grigio.Il Gruppo 2 include i molossoidi, con testa grandee squadrata e corpo grande e robusto. Il Gruppo 3comprende cani da pastore e levrieri, mentre nelGruppo 4 trovano posto i cani da caccia.

Questi dati sono molto utili per mappare i ge-ni responsabili di malattie. In alcuni casi, infatti,i cani dello stesso gruppo di razze possono essereanalizzati simultaneamente per aumentare il pote-re statistico dello studio, facilitando l'identificazio-ne delle regioni del genoma in cui risiedono queigeni. Quando la regione è ben definita, è possibileiniziare a selezionare i geni candidati in cui cerca-re eventuali mutazioni.

Sequenziare il genoma di FidoLa prima sequenza del genoma del cane è sta-

ta pubblicata nel 2003 da Ewen Kirkness dell'In-stitute for Genome Research. I genomi sono in ge-nere sequenziati suddividendoli in migliaia di seg-menti contigui parzialmente sovrapposti e, per es-sere sicuri che tutto il genoma sia registrato alme-no una volta, sono necessari sette o otto passaggi(o »letture»). La sequenza del 2003 non era defini-tiva perché il materiale genetico era stato sequen-ziato solo 1,5 volte e i dati finali coprivano appe-na 1'80 per cento del genoma. Poco dopo KerstinLindblad-Toh del Broad Institute ha pubblicato la

prima versione del genoma del boxer, effettuata auna densità di 7,5 volte, che copriva quasi il 99 percento del genoma dell'animale.

Entrambi questi strumenti si sono dimostratimolto utili. La sequenza del 2003 ha fornito unaprima descrizione dell'organizzazione del genomacanino, del numero dei geni e dell'organizzazio-ne degli elementi ripetuti. Con una certa sorpresa,abbiamo rilevato un'elevata presenza di corti ele-menti nucleari interspersi (SINE, short interspersednuclear element) un po' in tutto il genoma, a voltesituati in posizioni da cui potrebbero influire sul-l'espressione dei geni. Per esempio l'inserimento diun SINE nel gene che codifica per il recettore del-

72 LE SCIENZE

473 gennaio 2008

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LE SCIENZE 73

L'AUTORE

ELAINE A. OSTRANDER lavora alNational Human Genome Research

Institute dei National Institutes of

Health, dove dirige il Cancer

Genetics Branch. Nel 1981 ha

conseguito un Ph.D. alla Oregon

Health Sciences University; si è poi

trasferita all'Università della

California a Berkeley, dove ha

iniziato a lavorare al progetto

genoma canino; ha trascorso un

periodo al Lawrence Berkeley

National Laboratory, dove ha

partecipato al Progetto genoma

umano. Nel 1993 si è trasferita al

Fred Hutchinson Cancer Research

Center, dove ha lavorato come

docente e come direttrice del

Genetics Program.

M

KomondorWhippet

Barbone taglia standardBichon frisé

KeeshondManchester terrier

Norsk ElghundKuvasz

AlanoWelsh springer spaniel

DobermannSchnauzer medio

Piccolo levriero italianoBobtail

American water spanielSchnauzer nano

Australian terrierCocker spaniel inglese

Setter irlandeseWest Highland white terrier

PointerBasset hound

Cavalier King Charles spanielSchnauzer gigante

Cane dei faraoniGolden retriever

BeagleCane di Sant'Uberto

Airdale terrierCocker spaniel americano

Terrier americano senza peloChesapeake Bay retriever

Cairn TerrierCào de agua

Pointer tedesco a pelo cortoBorder collie

Bedlington terrierClumber spaniel

Levriero delle BaleariRhodesian ridgeback

Bassotto tedescoPastore australiano

ChihuahuaKerry blue terrier

SchipperkeIrish terrier

Flat-coated retrieverSoft coated wheaten terrier

Volpino di PomeraniaLabrador retriever

Perro de presa canarioRottweilerBullmastiffTerranova

Pastore tedescoBouledogue franceseBull terrier miniature

BulldogBoxer

Mastino ingleseBovaro del Bernese

Grande bovaro svizzero

Shiba InuChow chow

Alaskan MalamuteBasenji

Shar PeiSiberian HuskyLevriero afgano

SalukiTibetan terrier

Lhasa ApsoSamoiedoPechinese

Shih Tzulrish wolfhound

San BernardoLevriero inglese

Pastore belgaTervuren

Borzoia Collie

Pastore delle ShetlandCarlino

I

BASANDOSI SULLA FREQUENZA DI ALCUNI ALLELI, le variazioni all'interno del genoma, l'autrice ha usato un software per suddividere un gruppo di 85 razze insottopopolazioni geneticamente diverse. Le razze sono state suddivise in quattro gruppi in base alla dominanza di un particolare gruppo di alleli (banda verticale). Il

primo gruppo comprende i cani di origine asiatica e africana, che si ritiene appartengano a linee di discendenza più antiche (in giallo). Nel secondo gruppo si trovano i

cani da pastore e i levrieri (in verde), mentre nel terzo ci sono i moderni cani da caccia come i terrier, i segugi e i cani da ferma, da riporto e da cerca (in arancione). Il

quarto gruppo comprende in gran parte cani molossoidi con testa grande e squadrata e corpo massiccio (in blu). Le razze contrassegnate da un pallino corrispondono,dall'alto in basso, alle fotografie sulla destra. Nella foto qui sotto, un volpino di Pomerania durante la competizione annuale del Westminster Kennel Club a New York.

l'ipocretina (un ormone neuropeptidico che si tro-va nell'ipotalamo) provoca la narcolessia nel do-bermann. Analogamente, l'inserimento di un ele-mento SINE nel gene SILV, che si sa collegato al-la pigmentazione, è responsabile di una particolarecolorazione a chiazze detta merle.

La sequenza del 2005 comprende circa 2,4 mi-liardi di basi e ha rivelato l'esistenza di circa 19.000geni. Per circa il 75 per cento di essi, l'omologia(la somiglianza derivante da materiale ancestralecondiviso) tra il cane, l'uomo e il topo è molto alta.Dallo studio è inoltre emerso che la maggior partedei geni non ha interruzioni nella propria sequen-za, il che avvantaggerà l'indagine della correlazio-ne tra un determinato gene e una malattia.

Durante la sua evoluzione, il genoma del ca-ne ha accumulato più di due milioni di SNP; que-sti marcatori si stanno rivelando fondamentali percapire il ruolo della variabilità genetica all'inter-no di una razza e in razze diverse. Gli SNP, analiz-zati per mezzo di microarray a DNA o di bead ar-ray, daranno un importante contributo agli studiassociativi che mirano a identificare i geni respon-sabili di tratti complessi nel cane. Al momento èdisponibile un microarray con circa 127.000 SNP,che permetterà di consultare il genoma del cane si-multaneamente in diverse migliaia di punti. Con-frontando i dati provenienti da cani con una certamalattia con quelli di individui sani, sarà possibileindividuare rapidamente le regioni del genoma incui è più probabile che risiedano i geni responsabi-li della malattia.

La forma delle coseLe razze canine non differiscono solo nelle di-

mensioni complessive del corpo, ma anche nellalunghezza delle zampe, nella forma della testa ein molte altre caratteristiche controllate, almeno inparte, dal DNA. Si ritiene che la variabilità morfo-logica del cane sia superiore a quella di qualunquealtro mammifero terrestre vivente.

Il primo importante studio molecolare sugliaspetti genetici della morfologia del cane è statocondotto all'Università dello Utah da Gordon Larke Kevin Chase. Detto Georgie Project (in memoriadi un cane a cui i due erano affezionati), lo studiosi è concentrato sul cào de agua, il cane da acquaportoghese, ideale per questo tipo di studi perchédiscende da un ristretto numero di capostipiti.

Fino a oggi, il progetto ha raccolto il DNA di piùdi mille cani e ha completato la scansione del ge-noma di quasi 500 di essi usando più di 500 mar-catori microsatellitari. Per questi animali, oltre al-le informazioni genealogiche e ai dati medici, sonodisponibili più di 90 misure anatomiche, ottenu-

te da una serie di cinque radiografie effettuate suogni esemplare durante la prima fase dello studio.In base all'analisi di questi dati sono stati indivi-duati quattro componenti principali (CP) primari,ovvero un insieme di tratti correlati che definisco-no morfologicamente il cào de agua. È importantericordare che i CP non sono geni, ma tratti, e pos-sono perciò essere sottoposti ad analisi genetica.

Un'analisi delle scansioni del genoma e dellequattro CP ha evidenziato 44 QTL putativi (quan-titative trait loci, loci associati a un particolare ca-rattere quantitativo) su 22 cromosomi che han-no un ruolo importante nell'ereditarietà dei feno-tipi scheletrici del cào de agua. I QTL si individua-no per mezzo di una complicata analisi statistica,e indicano le regioni del genoma che contribuisco-no in maniera coordinata all'espressione di un cer-to tratto. Di particolare interesse per noi era un lo-cus sul cromosoma 15 (CFA15) che mostrava unaforte associazione con le dimensioni complessivedel corpo. Sebbene fosse solo uno dei sette loci chesi pensava influissero sulla taglia, lo scegliemmocome punto di partenza per la vicinanza a un geneche ci interessava particolarmente.

Per trovare il gene su CFA15 abbiamo indivi-duato gli SNP in una regione di 15 milioni di cop-pie di basi e abbiamo poi genotipizzato il risultan-te set di marcatori in tutti i cào de agua di cui era-no note le dimensioni. La distribuzione di questimarcatori ha mostrato un unico picco vicino al ge-ne IGF 1 (insuline-like growth factor-1), che codi-

fica per il fattore di crescita insulino-simile e che ènoto per influenzare le dimensioni corporee nel-l'uomo e nel topo. Abbiamo analizzato in dettaglioIGF 1, scoprendo che nel cào de agua sono presen-ti solo due specifiche combinazioni di alleli (det-te aplotipi) e che una di esse è presente nel 96 percento della popolazione. L'aplotipo associato al-le dimensioni ridotte è stato chiamato B, mentrequello associato alle dimensioni maggiori è statochiamato I. I cani omozigoti per l'aplotipo B (conB su entrambi i cromosomi omologhi) avevano di-mensioni medie dello scheletro più piccole, men-tre i cani omozigoti per I erano più grossi. I canieterozigoti (quelli con un aplotipo diverso su ognicromosoma) presentavano una taglia intermedia.

Per studiare il ruolo dell'/GF/ nella differenzia-zione della taglia nelle varie razze abbiamo esa-minato 353 cani, appartenenti a 14 razze piccolee nove giganti, analizzando la variabilità geneticaassociata a 122 SNP localizzati in un intervallo di34-49 milioni di coppie di basi sul cromosoma 15.Abbiamo riscontrato diversi elementi che portanoa ritenere che, nel cane, IGF 1 sia il gene responsa-bile delle piccole dimensioni. In particolare abbia-mo osservato nelle razze piccole una drastica ridu-zione del numero di individui eterozigoti rispetto aIGFI. Questo dimostra che c'è stata una pressioneselettiva in questa regione. Inoltre la dominanzadi uno specifico aplotipo all'interno di tante razzepiccole non imparentate fra loro, e la sua assenzaquasi totale nelle razze giganti, indica che la mu-tazione è antica, e si è probabilmente diffusa findall'inizio dell'evoluzione del cane domestico.

Dimorfismo sessualeIl Georgie Project è importante per il numero di

loci scoperti. Oltre ai loci relativi alla forma del-la testa, alle dimensioni del corpo, alla lunghezzadelle gambe e a molti altri tratti, sono stati scopertiloci che probabilmente controllano le differenze ditaglia tra i due sessi, il cosiddetto dimorfismo ses-suale. Questo dimorfismo si osserva in quasi tutti imammiferi, ma i suoi meccanismi non sono anco-ra del tutto noti. Lo studio del cào de agua ha for-nito qualche tessera in più del puzzle.

È stato infatti osservato che c'è un locus sul cro-mosoma 15 che interagisce con altri geni per ren-dere i maschi più grandi e le femmine più piccole.

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LE SCIENZE 75

Peso

Levriero italiano

Levriero inglese

Levriero delle Baleari

San Bernardo

Bulldog

Mastino

PER DEFINIRE UNA RAllA secondo le caratteristiche fisiche si usa spesso il rapporto tra altezza media al garrese e peso medio dei maschi, che rappresenta un

compromesso tra velocità e forza: i cani con un rapporto altezza-peso più alto (in blu) tendono ad avere zampe lunghe e sottili, mentre i più pesanti hanno un'ossatura

più robusta (in verde). Questo rapporto è una delle componenti principali usate per studiare il rapporto tra geni e variabilità morfologica nelle varie razze.

In media le femmine del c'ào de agua sono più pic-cole dei maschi del 15 per cento. Chase e Lark han-no notato che nelle femmine domina un particola-re aplotipo, che è in relazione con la taglia ridotta,mentre nei maschi domina un altro aplotipo, asso-ciato a dimensioni più grandi. Il locus su CFA15 in-teragisce con un altro locus sul cromosoma X cheè noto per non essere soggetto a inattivazione. Diconseguenza entrambe le copie dei geni presenti inquesta regione vengono attivate.

Le femmine omozigote sia per il locus sul cro-mosoma X sia per l'aplotipo su CFA15 (responsabi-le delle maggiori dimensioni) hanno, in media, di-mensioni analoghe ai maschi più grandi. Al con-trario, tutte le femmine eterozigote per il marcatoresul cromosoma X sono piccole, indipendentemen-te dall'aplotipo su CFA15. Queste osservazioni per-mettono di avanzare varie ipotesi su come le inte-razioni tra i geni influenzino l'espressione di im-portanti tratti complessi, come le dimensioni cor-poree, e su come funzioni il dimorfismo sessuale.

Di due osservazioni in particolare si deve tene-re conto al momento di spiegare il dimorfismo ses-suale nel cane: l'inversione degli aplotipi domi-nanti associati al locus su CFA15 e l'interazionetra CFA15 e i loci sul cromosoma X. Per quanto ri-guarda il primo punto, Chase ipotizza che esistaun altro fattore sesso-specifico. Per esempio il lo-cus su CFA15 potrebbe ospitare due geni associa-ti a due aplotipi diversi; l'aplotipo A agirebbe sianei maschi sia nelle femmine e farebbe aumenta-re le dimensioni, mentre l'aplotipo B e gli alleli aesso associati conterrebbero un gene che soppri-

me il gene responsabile dell'aumento delle dimen-sioni. Il secondo fenomeno, l'interazione osserva-ta nei soggetti eterozigoti, potrebbe essere spiega-to ipotizzando che l'attivazione del gene responsa-bile dell'aumento di dimensioni presente nell'aplo-tipo A richieda l'interazione con una proteina pro-dotta dal cromosoma X.

I dati di Chase e Lark sono in accordo con l'ipo-tesi che il dimorfismo sessuale si verifichi quan-do le femmine, dopo aver subito gli stessi aumentidi dimensione dei maschi, tornano alle dimensioniottimali dal punto di vista della selezione naturale.La riduzione delle dimensioni nelle femmine av-verrebbe attraverso l'inibizione di alcuni geni chefavoriscono la crescita, come quelli su CFA15.

Un cane più veloceStudi come quelli citati sono utili per capire il

funzionamento di tratti complessi, o multigeni-ci. Ci sono però casi in cui un tratto importantesembra dipendere da un singolo gene. Un esempioè quello del whippet e di una mutazione del ge-ne MST1V, che codifica la miostatina, un fattore dicrescita che limita l'accumulo di tessuto muscola-re. Il nostro gruppo ha scoperto una nuova muta-zione di MSTN che produce un whippet con massamuscolare doppia, il bully.

Il whippet standard è un cane di taglia media,simile al levriero e con un peso di circa nove chi-logrammi. La corporatura è agile, con collo lungoe testa piccola dal muso appuntito. I whippet bully,invece, hanno un torace ampio e una muscolatu-ra delle zampe e del collo eccezionalmente svilup-

473 gennaio 2008

pata. Usando l'approccio del gene candidato, ab-biamo scoperto che gli individui con fenotipo bul-ly presentano, su entrambi i cromosomi, una dele-zione di due coppie di basi nel terzo esone (la re-gione di un gene che viene trascritta e che producela proteina) di MSTN. A causa di queste delezioni,la proteina prodotta è troncata, o mutante.

Abbiamo inoltre osservato che gli individui conuna sola copia della mutazione sono, in media, piùmuscolosi degli individui standard. Secondo le no-stre stime le mutazioni della miostatina sono re-sponsabili solo per il 60 per cento circa della va-riazione del rapporto peso-altezza e della circon-ferenza del collo, e per il 31 per cento della varia-zione delle dimensioni del torace. Inoltre abbiamoosservato che gli individui con una sola copia del-l'allele variante erano più muscolosi degli indivi-dui standard, ma non tanto quanto i bully.

Ci siamo perciò chiesti se gli individui con unasola copia della mutazione non fossero per casocorridori più veloci: il loro successo li avrebbe por-tati a essere usati più spesso come riproduttori, ilche a sua volta avrebbe prodotto individui bullyquando si accoppiavano due genitori con geni re-cessivi. Da un'attenta analisi è emersa un'associa-zione tra la presenza di una copia della mutazionedi MSTN e la velocità: i cani più veloci (classe A)avevano maggiori probabilità di recare la muta-zione rispetto ai cani più lenti (classi B, C e D).

Abbiamo pensato che questo fosse spiegabileesclusivamente con il fatto che i corridori di classeA tendono a essere accoppiati più spesso con ca-ni della stessa classe, il che avrebbe comportato unlivello significativo di sottostruttura della popola-zione tra i corridori di classe A. Tuttavia, benchéabbiamo rilevato un certo livello di sottostruttu-razione, abbiamo potuto dimostrare che essa non

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può essere l'unico fattore responsabile dell'eccessi-va presenza di cani di classe A portatori della mio-statina mutante (pari al 50 per cento dei corridoriA testati) rispetto a quelli di tutte le altre classi.

Restare selettiviNegli ultimi tre anni si sono compiuti enormi

progressi nella genetica del cane, e nel prossimofuturo sarà certamente mappata una grande quan-tità di geni associati alle malattie. Gli aspetti gene-tici del cancro, delle malattie cardiache, della di-splasia dell'anca e dei problemi di vista e udito nelcane sono sempre stati oggetto di intenso studio,e i progressi qui descritti consentiranno ulterioriconquiste. Gli studi associativi sull'intero genomapermetteranno di individuare i geni associati allemalattie, ma anche quelli associati ai tratti morfo-logici e comportamentali.

Come saranno usate queste nuove informazio-ni? La mappatura dei geni associati alle malattieporterà, si spera, alla produzione di nuovi test ge-netici e a programmi di selezione più avveduti, cheprodurranno cani più sani e longevi. Sarà più faci-le selezionare tratti fisici specifici, come la taglia oil colore del mantello, non solo perché saranno no-ti i meccanismi genetici che li determinano, ma an-che perché ogni nuovo studio consentirà di produr-re un nuovo test genetico. Infine, forse si riuscirà acapire quali geni sono responsabili dei comporta-menti tipici di ogni razza: per esempio, perché i ca-ni da tana scavano e i cani da riporto riportano?

Molto meno chiaro è se riusciremo a capire checosa rende il cane domestico, tra tutte le specie dimammiferi, così speciale per l'uomo. Dipende daigeni del cane, da quelli dell'uomo o da entrambi?Probabilmente nessuno studio troverà mai una ri-sposta. E forse è meglio così.

IL WHIPPET è un cane slanciato

e asciutto (a sinistra), ma ne esiste

una variante, detta bully, in cui

la muscolatura è ipersviluppata (adestra). Il gruppo di ricerca diretto

dall'autrice ha scoperto che

responsabile di questo fenotipo

è una mutazione del gene che codifica

per la miostatina, un fattore di

crescita che limita l'accumulo di

tessuto muscolare. Gli individui che

recano due copie della mutazione

diventano bully, mentre quelli che ne

hanno solo una sono soltanto

leggermente più muscolosi dello

standard e sono, spesso, corridori

più veloci.

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LE SCIENZE 77

I progressidelle ricerchesulla geneticadei cani potrannoessere usatiper elaborareprogrammi diselezione piùavveduti, cheprodurrannocani più sanie più longevi

76 LE SCIENZE