LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL - seap.es · Falini B et al. 2012 . LINFOMA MANTO ... Morfología, fenotipo, alteraciones citogenéticas, ... leucemias de células peludas.

LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL

EXTRANODALES

Manuela Mollejo

Hospital Virgen de la Salud. Toledo

XXXVI REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANATOMÍA PATOLÓGICA –

DIVISIÓN ESPAÑOLA DE LA ACADEMIA INTERNACIONAL DE PATOLOGÍA

Madrid, 7 y 8 de febrero de 2013

Clasificación de Linfomas OMS

(Swerdlow et al. 2008)

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL, TIPO MALT

Células B zona marginal IgMhigh,IgDlow, CD21high, CD23 low/-

Células B de memoria

Hipermutación somática (Guinamard et al. 2000)

ZONA MARGINAL NORMAL

- Isaacson en 1983: Relación de la histología de linfomas extraganglionares con tejido linfoide

asociado a mucosas

- Es un linfoma morfológicamente heterogéneo constituido por linfocitos B pequeños, células de la

zona marginal (tipo centrocito-like), células tipo monocitoide, plasmáticas y aislados blastos.

- Crecimiento en zona marginal con extensión a la zona interfolicular, colonización folicular

- Presencia de folículos es constante

- Relación con el epitelio, formando lesiones linfoepiteliales.

MALT LINFOMA. DEFINICION

BCL2 MIB1

CD23

LESIONES PRECURSORAS

Suele existir una historia de inflamación crónica, procesos autoinmunes (Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto) que

resultan en el acúmulo de tejido linfoide extraganglionar (MALT)

Bende et al. Haematologica 2009

LESIONES PRECURSORAS

-Localizaciones más frecuentes: tracto gastrointestinal (gástrica), pulmón, cabeza y cuello,

salivar, ocular, piel.

- La mayoría se presentan como lesiones localizadas en estadio clínico I-II

- Afectación de médula ósea es baja (2-20%)

- Afectación varias localizaciones MALT

- Respuesta a terapias conservadoras

CLINICA

kappa lambda

GASTRICA

CD20

CD20

LAMBDA KAPPA CICLINA D1

MIB1 BCL6 BCL2

CD23

- Patrón morfológico de infiltración

- Fenotipo anómalo, CD43 +

- Monoclonalidad: PCR, restricción cadenas ligeras

- Anomalías citogenéticas (citogenética, FISH)

- Integración datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y moleculares.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: LINFOMA vs REACTIVO

CD20

κ λ

Paciente de 40 años con

tumoración parotídea y ganglios

cervicales sospechosos de

proceso linfoproliferativo

AE1AE3

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- HIPERPLASIA MARGINAL ATIPICA

- Linfomas B célula pequeña pueden debutar con infiltración extraganglionar

- Infiltrado linfoide monótono, monomorfo puede simular linfoma del manto

- Colonización folicular masiva puede semejar linfoma folicular

- Pseudofolículos vs. Agregados de células B marginales

- Lesiones linfoepiteliales en otros linfomas B

- Diferenciación marginal en otros linfomas B

- Diferenciación plasmacítica no es sinónimo de linfoplasmacítico

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- LINFOMA B CELULAS PEQUEÑAS

LZM, MALT LLC-B MCL FL

CD10 - - - +

CD5 - + + -

CD23 - + - -

CD43

+ + -

IGD - + + -

BCL2 + + + +

Bcl6 - - - +

Ciclina D1 - - + -

IRTA1 + - - -

Falini B et al. 2012

LINFOMA MANTO

ciclina D1 CD20

LINFOMA FOLICULAR

MIB1

BCL2 BCL6 CD10

CD5

IGD CD23

LLC-B

CD20

Κ

λ

30% linfomas MALT tienen diferenciacion plasmacítica, más

frecuente en no-gastrointestinales, pero no tiene

implicaciones clinicas.

Del 6q21,ganancias 4,del 14q32 en LPL

Mutaciones de MYD88 L265P más frecuentes en LPL

ALTERACION MOLECULARES

GEN FRECUENCIA

Trisomía 3, 12, 18 30-60%

Gastrointestinal, salival

Ganancias 8q24, 9q34, 11q11-13 y 18q21

Ganancias 3p, 6p, 18p, del 6q23

t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1 20% estómago, 50% pulmón

18% conjuntiva,10% órbita

t(1;14)(p22;q14)

Bcl10 5% Estómago, 9% pulmón

t(14;18)(q32;q21) IgH/MALT1

anejos oculares, salival, piel

t(3;14)(p14;q32)

IgH/FOXP1 Tiroides, ocular, piel

1p (CNN3), 5q (ODZ2), y 9p (JMJD2C ) CCND3

t(1;2)(p22;p12)

Mutación de bcl10 7%

deleciones/mutaciones A20 19% ocular, 8% salival,11 % tiroides

MYD88 9%

Mutación de bcl10 7%

CD20

MIB1 BCL6

BCL6

BCL2

BCL2

Cortesía Dra Juárez

C-MYC

Progresión a linfoma B

difuso de células

grandes 10%

- Estadio clínico

- Afectación ganglionar se relaciona con supervivencia

- IPI bajo se asocia a mejor supervivencia global y supervivencia libre de fallo

- Linfomas no-gastrointestinales recidivan con más frecuencia que los gastrointestinales

- Ganancias en 3q11, FOXP1

-Factores predictivos de pobre respuesta al tratamiento erradicador de H pylori:

- Ausencia de infección por HP

- Afectación ganglios perigástricos (por eco-endoscopia)

- Infiltración submucosa

- Presencia de componente de linfoma de alto grado

- t(11;18) peor respuesta

- t (1;14) transformación alto grado

FACTORES PRONOSTICOS

LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL

CLINICA

Afecta pacientes 6ª década

Presentan esplenomegalia, linfocitosis, infiltración médula ósea y citopenias (por

esplenismo)

Un tercio presentan pico monoclonal (usualmente menor de 20 g/l)

Fenómenos autoinmunes en 20%

13% transformación a linfoma B difuso de células grandes

Supervivencia > 70% a 5 años

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Infiltración tumoral en sangre periférica y médula ósea: Morfología, fenotipo,

alteraciones citogenéticas, moleculares y/o

Histología del bazo

Patrón micronodular

Reemplazamiento de folículos reactivos

Diferenciación marginal

FOTOS INMUNO CD20 IGD

MIB1 MIB1 BCL2

CD23 BCL6 CICLINA D1

CD20 CD23

SIg +, CD20+, CD22+,CD24+, CD27+, FMC7+,

CD79b+, CD103-, CD123-, CD10-, DBA44 + (75%),

CD11c + (50%), CD23+ (30%), CD5 + (20%).

del 7q31-36: Estudios citogenéticos y moleculares han demostrado que alrededor de un 45% tienen pérdida en la

región 7q31-36.

Los cromosomas más frecuentemente alterados son 1, 3, 6, 7, 8, 12 y 14.

Otras alteraciones citogenéticas descritas son: +3, +5, +9q, +12q, +18, +20q,

t(10;14) (q24;q32), t(6;14)(p21;q32) (ciclina D3), t(2;7)(p11;q21) (CDK6).

Alteraciones descritas por CGH y aCGH:

Ganancias de 3q, 5q, 12p, 20q, 9p y 4q

Pérdidas de 7q, 6q, 14q, 8p, y 17p.

Amplificaciones 3q25-q29, 5p11-p15 y 17q22-q25.

ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES

Pérdida genómica en 7q22 en 49%.

MUC3, MUC12, CUX1

Estudios de expresión génica y de miRNA

Firma de miRNA 52 miRNAs:

9 up: miR-21, miR-155, miR-34a, miR193

43 down: miR-377, miR-27b, miR-145, miR-376a and miR-424

miR26b reprimido en pacientes con VHC

GSA revela rutas

NF-kB, CD40 signaling, interleukins and inflammatory pathways, ciclo

celular y genes relacionados con células B memoria.

Arribas,A Modern Pathol 2013, Peveling-Oberhag J Leukemia 2012

Firma de expresión génica - Genes implicados en regulación de apoptosis, BCR, TNF y NF-κB

(SYK, BTK, BIRC3, TRAF3, TRAF5, CD40 y LTB)

-Genes asociados con microambiente esplénico como SELL y LPXN

-Oncogenes implicados en linfomas como ARHH y TCL1

-Genes asociados con vía AKT

-Sobreexpresión de los factores de transcripción AP-1 y Notch 2

- Down-regulación de genes localizados en 7q, CAV1, CAV2 y GNG11

Ruiz-Ballesteros E, et al. Blood. 2005;106:1831-1838.; Thieblemont C,

et al. Bood. 2004;103:2727-2737; Troen G, et al. J Mol Diagn.

2004;6:297-307.

Secuenciación masiva:

Mutaciones NOTCH2 (20-25%), NOTCH1, SPEN, DTX1

Mark J. Kiel et al 2012; Davide Rossi et al 2012

SMZL CLL FL MCL

SMZL FL MCL CLL

BCL6 CD10 GCTE1

MCL markers

CLL markers

HDGFRP3

FL markers

TCL1A CD200

SMZL markers

IL6

PIP5K2A

TACI IL7R

MMP9

EIF2AK2

Patrón de zona marginal: Se puede observar en otros linfomas B de células pequeñas cuando infiltran el bazo.

Patrón marginal en ganglios linfáticos, médula ósea no suele observarse.

Diferenciación plasmacítica: Paraproteina sérica. DD: Linfoma linfoplasmacítico

Reemplazamiento folicular vs folículos neoplásicos: FL bcl2 negativo. Linfoma folicular con diferenciación

marginal. Reemplazamiento folicular vs. Folículos neoplásicos.

Células vellosas en sangre periférica: No todos los LEZM presentan células vellosas en sangre periférica. Células

vellosas se pueden observar en LCM, LF, LLC-B y LLP.

Patrón intrasinusoidal en médula ósea: Patrón intrasinusoidal en médula ósea es bastante característico de los

LEZM, pero también se puede observar en linfomas del manto, leucemias de células peludas.

Linfoma zona marginal diseminado: Algunos pacientes tienen enfermedad diseminada con prominente

linfadenopatía y esplenomegalia, siendo la subclasificación en esplénico, nodal y MALT dificil.

El diagnóstico diferencial del LEZM con otros linfomas B de células pequeñas que

infiltran el bazo requiere la integración de datos clínicos, morfológicos, fenotípicos y

moleculares.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

LLC-B

LF

MCL

LF

LLC

MIB1

BCL2

LINFOMA FOLICULAR BCL2 NEGATIVO

BCL6

Pacientes con esplenomegalia, infiltración intrasinusoidal en médula ósea y linfocitos

vellosos.

Kanellis G, et al. . Haematologica. 2010 ; Mollejo M, et al. Histopathology. 2002;40:22-30; Traverse-Glehen A, et al. Blood. 2008;111:2253-2260.

IGG BCL2

LINFOMA B ESPLENICO DIFUSO DE LA PULPA ROJA

CD20 lambda

kappa

LINFOCITOSIS MONOCLONAL ASOCIADA A VIRUS HEPATITIS C

FACTORES PRONOSTICOS

del(17p) y del (8p) se asocian con

peor pronóstico en LEZM

≥ 2 alteraciones citogenéticas,

alteraciones 14q,

del p53

HOSPITAL VIRGEN SALUD. TOLEDO

P Algara, A Arribas, P Martínez, MS Mateo, Y Campos-Martin, F Casado, MC Toledo, MA Cruz

MADRID. SANTANDER

S Montes, MS Rodríguez, JF García, M Sánchez-Beato, N Martínez, FI Camacho, MA Piris

CLE. SPLENIC LYMPHOMA GROUP