Linfomas asociados a estados de inmunodepresión José Tomás Navarro Ferrando Institut Català d’Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Linfomas asociados a estados de inmunodepresión
José Tomás Navarro FerrandoInstitut Català d’Oncologia
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Linfomas asociados aLinfomas asociados a infección VIHinfección VIH
Linfomas asociados a infección VIH Clasificación OMSClasificación OMS
Linfomas que ocurren en pacientes inmunocompetentes
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma difuso de célula B grandeLinfoma difuso de célula B grande
• Linfoma de Hodgkin
• Otros: MALT linfoma T periférico NK• Otros: MALT, linfoma T periférico, NK
Linfomas más específicos de VIH-positivos
Linfoma primario de cavidades• Linfoma primario de cavidades
• Linfoma plasmablástico
Li f d i E d C tl HHV8• Linfoma secundario a E de Castleman HHV8+
Linfomas que ocurren en otros estados de inmunodepresión
• Enfermedad linfoproliferativa postrasplante
LNHLNH--VIHVIH
LBDCG(40-60%)
LBDCG(40-60%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
L plasmablástico(<5%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
L plasmablástico(<5%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)
LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)
88
L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)
HHV8HHV8
Linfomas asociados a infección VIH Linfoma de HodgkinLinfoma de Hodgkin
Incidencia en VIH 8-11 veces superior
Neoplasia no definitoria de sida más frecuente
Frecuente afección extraganglionarFrecuente afección extraganglionar
Tipo histológico
Celularidad mixta (40-60%)Celularidad mixta (40-60%)
Depleción linfocítica (20%)
Esclerosis nodular (0 40%)Esclerosis nodular (0-40%)
VEB asociado en casi todos los casos
LMP1• LMP1
• EBER
EBERLinfoma de Hodgkin
Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología Era TARGAEpidemiología. Era TARGA
Principal causa de muerte por neoplasia en pacientes VIH
Descenso de la incidencia inicial. Posterior estabilización
Cambios heterogéneos según el linfoma:Cambios heterogéneos según el linfoma:
Descenso
• Linfoma difuso de célula B grande• Linfoma difuso de célula B grande
• Linfoma primario del SNC
AumentoAumento
• Linfoma de Burkitt
Li f d H d ki• Linfoma de Hodgkin
Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología Era TARGAEpidemiología. Era TARGA
Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH
El TARGA disminuye la proporción de individuos con CD4
bajosbajos
Disminución de linfomas típicos de inmunodepresión grave
• Linfoma difuso de célula B grande – PSNC• Linfoma difuso de célula B grande – PSNC
• Linfoma plasmablástico
Linfoma primario de cavidades• Linfoma primario de cavidades
Aumento de CD4 favorece el desarrollo de algunos linfomas
Li f d B kitt• Linfoma de Burkitt
• Linfoma de Hodgkin
Linfomas asociados a infección VIH Presentación Era TARGAPresentación. Era TARGA
Aumento proporción de hombres que tienen relaciones
sexuales con hombres
Disminución proporción de UDVP
Edad mayor al diagnósticoEdad mayor al diagnóstico
Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH
Características cada vez más parecidas a VIH negativosCaracterísticas cada vez más parecidas a VIH negativos
Linfomas asociados a infección VIH Presentación LNH Diferencias entre VIH + y VIH-Presentación. LNH. Diferencias entre VIH + y VIH-
Linfoma difuso de célula B grande
Mayor frequencia de signos B
Peor performance status
Mayor afección extraganglionar (controvertido)y g g ( )
Linfoma de Burkitt
No diferencias importantes entre VIH+ y VIH-No diferencias importantes entre VIH y VIH
Menor frecuencia de leucemia (Ribera JM et al. Cancer 2013)
Linfomas asociados a infección VIH Presentación LNH Afección de SNC según TARGAPresentación. LNH. Afección de SNC según TARGA
Navarro JT et al. Haematologica 2008
Linfomas asociados a infección VIH Presentación Linfoma de Hodgkin Era del TARGAPresentación. Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA
Diagnóstico durante primeros meses de iniciar TARGA
Linfoma de Hodgkin clásico celularidad mixtag
VEB casi constante
Edad mayor y proporción mucho más elevada de varones queEdad mayor y proporción mucho más elevada de varones que
en VIH-
Características clínicas más agresivas que VIHCaracterísticas clínicas más agresivas que VIH-
Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico HistoriaPronóstico. Historia
Década de 1980. Mal pronóstico. No tratamiento
Finales de la década de 1980
1. Inhibidores de la TI
2. Aparición de los FEC
Se tratan grupos seleccionados de pacientes
1996. Aparición de los inhibidores de la proteasa
TARGA disminuye la incidencia de IO y neoplasias
2000. Evidencias de mejoría en el pronóstico equiparándose a j p q p
los VIH negativos
Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico Era del TARGAPronóstico. Era del TARGA
Equiparable a los VIH- en prácticamente todos los tipos de
linfoma
Mejores condiciones clínicas de los pacientes VIH cuando se les
diagnostica el linfomadiagnostica el linfoma
Control adecuado de las infecciones oportunistas
Empleo de FECEmpleo de FEC
Empleo de los mismos esquemas terapéuticos que VIH-
F t ó ti idé ti l bl ió VIHFactores pronósticos idénticos a la población no VIH
inmunodeprimida + CD4
Evolution of the therapy and outcomes of patients with HIV-related non-Hodgkin’s lymphomas (A) and Hodgkin’s lymphoma (B) in Spain before and
after the widespread use of highly active antiretroviral therapy
Ribera JM , Navarro JT Haematologica 2008;93:1129-1132©2008 by Ferrata Storti Foundation
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG Era del TARGATratamiento LDCBG. Era del TARGA
Mismos esquemas terapéuticos que los VIH-
R CHOP EPOCH R l á tili dR-CHOP y EPOCH-R los más utilizadosR-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona
EPOCH-R: etopósido prednisona vincristina ciclofosfamida adriamicinaEPOCH-R: etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, adriamicina,
rituximab
Respuestas y supervivencia similares a no infectados por el VIHRespuestas y supervivencia similares a no infectados por el VIH
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG R-CHOP + TARGA
Supervivencia libre de progresión. VIH+ vs VIH-
Tratamiento LDCBG. R CHOP + TARGA
Baptista MJ et al. ASH 2013
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG R-CHOP + TARGA
Supervivencia global . VIH+ vs VIH-
Tratamiento LDCBG. R CHOP + TARGA
Baptista MJ et al. ASH 2013
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Burkitt Era del TARGATratamiento Linfoma de Burkitt. Era del TARGA
Pautas específicas para LB empleadas en los VIH-
Ef ti li i i f i t t i id dEfectivas, complicaciones infecciosas y muertes por toxicidad
CODOX-M-IVAC +/- R
HyperCVAD +/- R
BURKIMAB
EPOCH-R (Dunleavy K et al. N Engl J Med 2013)
Alta eficacia (SG > 90%) ( )
Sin mortalidad relacionada con el tratamiento
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LNH Rituximab (anti-CD20)Tratamiento LNH. Rituximab (anti-CD20)
¡Atención a las infecciones!¡Atención a las infecciones!
R-CHOP vs CHOP (Kaplan et al. Blood 2005)
Tendencia a mayor efectividad de R-CHOP (RC 58% vs 47% p: 0 1)Tendencia a mayor efectividad de R-CHOP (RC 58% vs 47%, p: 0,1)
Mayor mortalidad por infecciones en R-CHOP (15/16 vs 1/16)
especialmente con CD4 < 50/µLespecialmente con CD4 < 50/µL
Diversos estudios indican su eficacia y seguridad cuando se
administra a pacientes con CD4 > 50/ µL
R-CHOP. Boué F et al. J Clin Oncol 2006
R-CHOP. Ribera JM et al. Br J Haematol 2008
R-EPOCH. Sparano JA et al. Blood 2010
BURKIMAB. Ribera JM et al. Cancer 2013
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin Era del TARGATratamiento Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA
Emplear mismas pautas que en los VIH-
T t i t tá d ABVDTratamiento estándar ABVD
Adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina
Similares resultados que en VIH negativos
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin ABVD + TARGA
Overall survival of the 62 patients in the series.
Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA
Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:191-198©2007 by Ferrata Storti Foundation
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin ABVD + TARGA
Event-free survival of the 54 patients in the series who survived induction therapy.
Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA
Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:191-198©2007 by Ferrata Storti Foundation
Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGALinfoma plasmablástico. Era del TARGA
Linfoma agresivo CD20 negativo
Af ió t li f t t di dAfección extraganglionar frecuente y estadio avanzado
Afección frecuente fuera de la cavidad oral
MYC reordenado (40%) confiere mal pronóstico
Mal pronóstico en la era TARGA
Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGA
H i d fi i i i t d l bl ti l h
Linfoma plasmablástico. Era del TARGA
Human immunodeficiency virus‐associated plasmablastic lymphoma
Castillo JJ et al. Cancer 2012Volume 118, Issue 21, pages 5270-5277, 17 APR 2012 DOI: 10.1002/cncr.27551http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.27551/full#fig2
Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGA
H i d fi i i i t d l bl ti l h
Linfoma plasmablástico. Era del TARGA
Human immunodeficiency virus‐associated plasmablastic lymphoma
Castillo JJ et al. Cancer 2012Volume 118, Issue 21, pages 5270-5277, 17 APR 2012 DOI: 10.1002/cncr.27551http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.27551/full#fig4
Linfomas asociados a infección VIH Linfoma primario de cavidadesLinfoma primario de cavidades
Asociado al HHV8 en 100% (requisito para el diagnóstico)
A i d l VEB (70%)Asociado al VEB (70%)
Mal pronóstico en la era TARGA
Evacuar los derrames como medida paliativa
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento con TARGATratamiento con TARGA
Concomitante a la quimioterapia
Asociado a mejor tasa de RC y SG
Puede reducir el riesgo de muerte durante el tratamiento
Secuencial a la quimioterapia
Evita superposición de toxicidad con los quimioterápicos
Algunos antirretrovirales pueden aumentar la toxicidad de QT
Ritonavir aumenta neurotoxicidad de alcaloides de la vinca
Antirretovirales que utilizan P450 pueden aumentar la q p
hepatotoxicidad de quimioterápicos
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Medidas adicionalesTratamiento. Medidas adicionales
Administración de G-CSF después de cada ciclo
Profilaxis de SNC siguiendo las normas para VIH negativos
Incluir examen del LCR en el estudio inicial de los Linfomas
Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Segunda líneaTratamiento. Segunda línea
Pautas de rescate idénticas a LNH y LH en VIH –
ESHAP, DHAP, ICE, GDP,...
TASPE
Alo-TPH: experimental
Síndromes linfoproliferativosSíndromes linfoproliferativos postrasplantepostrasplante
Síndromes linfoproliferativos postrasplante Definición y clasificaciónDefinición y clasificación
Proliferaciones linfoides o plasmocíticas consecuencia de la
inmunodepresión en receptores de órgano sólido o precursores
hematopoyéticos
Clasificación
Lesiones tempranas. Suelen ser policlonales
SLPT polimorfosSLPT polimorfos
SLPT monomorfos. Linfomas indistinguibles de los que suceden en
individuos inmunocompetentes La mayoría son LDCBGindividuos inmunocompetentes. La mayoría son LDCBG
SLPT tipo linfoma de Hodgkin clásico
Síndromes linfoproliferativos postrasplante EpidemiologíaEpidemiología
R t d ó ólidReceptores de órgano sólido
Correlación con la intensidad de la inmunodepresión
Riesgo elevado (5-10%): corazón-pulmón, intestino
Riesgo intermedio (1-2%): corazón, hígado
Riesgo bajo (<1%): riñón
Receptores de precursores hematopoyéticos
Bajo riesgo (≈1%)
Riesgo mayor con donantes mismatched, depleción T y uso de
ATG (≈20%)
Raros en trasplante autólogop g
Síndromes linfoproliferativos postrasplante EtiologíaEtiología
Receptores de órgano sólido
>90% se originan de las células del receptor
Origen de donante. Hígado y pulmón (suelen afectar al órgano)
Factores de riesgo: grado de inmunodepresión, infección primaria
tras el trasplante
La mayoría en el primer año. Si más tarde VEB-
Receptores de precursores hematopoyéticos p p p y
Se originan de células B del donante
Durante los primeros 6 meses postrasplante (más tarde en muyDurante los primeros 6 meses postrasplante (más tarde en muy
inmunodeprimidos)
Factores de riesgo: grado de diferencia entre donante y receptorFactores de riesgo: grado de diferencia entre donante y receptor,
depleción T, grado de inmunodepresión
Síndromes linfoproliferativos postrasplante Diagnóstico Determinación de DNA-VEBDiagnóstico. Determinación de DNA-VEB
Cuantificación de carga de VEB por PCR Prueba de alta sensibilidad de ayuda para el diagnóstico
No es específica
L té i tili CMSP l á ibl iLas técnicas que utilizan CMSP son las más sensibles pero no siempre
reflejan la presencia de un SLPT
Estudios en receptores de TPH con depleción T demuestran que valoresEstudios en receptores de TPH con depleción T demuestran que valores
elevados de D-VEB son altamente predictivos de SLPT
Monitorización semanal de ADN VEB los 3 meses postrasplanteMonitorización semanal de ADN-VEB los 3 meses postrasplante Permite distinguir casos con elevación estable de casos con incremento
persistente que puede indicar aparición de SLPTpersistente, que puede indicar aparición de SLPT
Considerar la clínica: fiebre, linfadenopatía, TC
C id l fil d i EICR d l ió TConsiderar el perfil de riesgo: EICR grave, depleción T
Síndromes linfoproliferativos postrasplante TratamientoTratamiento
1. Disminución de la inmunodepresión al mínimo imprescindible
para preservar el órgano trasplantado
Puede conducir a la RC
2. Rituximab (monoterapia)( p )
Casos que no respondan a la disminución de ID
Remisión: 44-65%Remisión: 44 65%
3. Rituximab + QT basada en antraciclinas
Progresión o recaídas tras los tratamientos anterioresProgresión o recaídas tras los tratamientos anteriores
Tratamiento inicial en linfomas clínicamente agresivos
Síndromes linfoproliferativos postrasplante Tratamiento del SLPT asociado a VEB
Monitoring and treatment algorithm
Tratamiento del SLPT asociado a VEB
Heslop H E Blood 2009;114:4002-4008©2009 by American Society of Hematology
Agradecimientos
Servicio de HematologíaInstitut Català d’Oncologia gBadalonaDr. Josep Maria RiberaMireia Morgades
Instituto de investigacióncontra la leucemia Josep Carrerasg
Dr. Juan Manuel SanchoDr. Albert OriolDra. Blanca Xicoy
Mª Joao BaptistaOlga GarcíaDr. Evarist Feliu
Dr. Javier GrauDr. Jordi JuncàDra. Fuensanta Millá
Unidad VIH H. Germans Trias i Pujol Badalona
Dr. Evarist Feliu
Servicio de Anatomía Patológica H. Germans Trias
Dra. Cristina TuralDr. Guillem SireraDr. Bonaventura Clotetg
i Pujol BadalonaDr. José Luis MateDr. Gustavo Tapia
Can Ruti CampusTHE INSTITUTE
«At ICO/GTiP Campuswe make research every
d i h
HUGTP
day to improve the health of citizens»
Guttmann
ICO BadalonaBST
« Today’s research istomorrow’s survival »
IGTP
IMPPC
IrsiCaixa
CEEISCAT
UAB
IMPPC
IJC
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