Page 1
LIMFOPROLIFERARI CRONICE MALIGNE
Definitie
Proliferari clonale ale limfocitelor mature si imature in diferite stadii de diferentiere
Etapele de diferentiere corespund fazei postmedulare
Grupul limfoamelor este divers. Distinctia intre diferitele tipuri de limfoame se bazeaza
pe caracteristicile diferite ale celulelor tumorale.
Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): introdus
in 1994, REAL descrie diferitele tipuri de limfoame ca entitati cu fiecare tip clasificate in
functie de originea celulara, bazat pe apectul
– morfologic,
– imunologic si
– criteriile genetice
Tratamentul pacientilor cu limfom a fost afectat de lipsa uniformitatii dintre aceste
sisteme de clasificare.
Clasificarea REAL este prima care introduce liniile limfoide celulare in diferentiere: linia
B, T si NK.
Clasificarea WHO a limfoproliferarilor cornice - moderna
B-Cell Neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm:
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
II. Mature (peripheral) B-cell neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia /
small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/- villous lymphocytes)
Nodal marginal zone lymphoma (+/- monocytoid B-cells)
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid
tissue (MALT) type
Hairy cell leuekmia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Follicular lymphoma, follicle center
Mantle cell lymphoma
Diffuse large cell B-cell lymphoma
– Mediastinal large B-cell lymphoma
– Intravascular large B-cell lymphoma
– Primary effusion lymphoma
Burkitt's lymphoma/Burkitt's cell leukemia
B-cell proliferations of uncertain malignant potential
Lymphomatoid granulomatosis
Post-transplant lymphoproliferative disorder
T-Cell and Natural Killer Cell Neoplasms
Page 2
I. Precursor T cell neoplasm:
a.Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia
b. Blastic NK lymphoma (new)
II. Mature (peripheral) T cell and NK-cell neoplasms
T cell prolymphocytic leukemia
T-cell granular lymphocytic leukemia
Aggressive NK Cell leukemia
Adult T cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (new)
Enteropathy-type T-cell lymphoma
Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Mycosis fungoides/Sézary's syndrome
Primary Cutaneous Anaplastic large cell lymphoma T/null cell
Peripheral T cell lymphoma, unspecified
Angioimmunoblastic T cell lymphoma
Primary Systemic Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell
T-cell proliferation of uncertain malignant potential
Lymphomatoid papulosis
Hodgkin's Lymphoma (Hodgkin's Disease) (B Cell Origin)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma
Classical Hodgkin's lymphoma
– Nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma
– Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma
– Mixed cellularity Hodgkin's lymphoma
– Lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma
Factori predispozanti
Imunodeficiente
Infectii cronice
Sex masculin
Varsta
Istoric familial de limfom
Istoric de cancer
Expunere medicamente: imunosupresive, antiepileptice, MTX
OCUPATIE:
Ierbicide, pesticide, solventi, adezivi
Alti factori:
Coloranti de par
Factori nutritionali
Transfuzii sanguine
Factori infectiosi
Page 3
Conditii prelimfomatoase
Page 4
Scor de prognostic international:
Page 5
Mai frecvente la barbati
Mai frecvente la adult, incidenta creste cu varsta
Varsta medie de diagnostic este 45-55 ani
Page 6
Clasificarea limfoproliferarilor cornice in functie de agresivitate:
- indolente
- agresive
- inalt agresive
Page 7
Stadializarea Ann Arbor a limfoamelor:
Tabloul clinic comun al limfoproliferarilor cornice:
Semne constitutionale:
– sindrom febril
– Transpiratii
– Scadere ponderala
Semne clinice:
– Adenopatii
– Hepatomegalie
– Splenomegalie
– Eruptii cutanate (in limfoame cu celula T)
Page 8
Limfoproliferarile cornice cu celula B
Limfomul de manta
Limfoproliferare cronica rara (4-8% dintre LMNH)
descris iniţial la mijlocul anilor 1970
Limfocitoza cu limfocite polimorfe, unele cu nucleu clivat
Frecvent la varstnici 60-65 ani
M/F 2/3
Asociat cu determinare de tract digestiv (polipoza gastric)
Supravietuire medie 3-5 ani
Clinic:
– adenopatii generalizate
– Hepatosplenomegalie
Frecvent cu determinare medulara
Tipuri histologice:
De zona de Manta
nodular
difuz
blastoid sau limfoblastoid – mimeaza LAL
Imunofenotip:
Igs+ (IgM>IgD) CD19+ CD20+ CD5+ CD23- FMC7+ CD79b+ CD43+ CD10-
Restrictie lanturi usoare Lambda>kappa
Aberatii cromozomiale – specific t(11;14)(q13;q32) care produce gena PRAD1 si proteina cyclin
D1 (antiapoptotica) Tratament:
"watch and wait" pentru pacienti asimptomatici
Alchilanti orali +/- coticosteroizi:
– Cyclophosphamide
– Chlorambucil.
Chimioterapie combinata :
– R-CVP: ciclofosfamide + vincristine + prednisone
– R-CHOP: ciclofosfamide + doxorubicin + vincristine + prednisone
– FND: fludarabine + mitoxantrone ± dexamethasone
– Hyper-CVAD – in varianta blastica
anti-CD20 (rituximab) in monoterapie si imunochimioterapie
Radioimunoterapie cu 90
Y-ibritumomab
LMNH folicular
Relativ frecvent - 30% dintre LMNH
Media de varsta 60 ani
Peste 40% in stadiul IV
Origine in centrul folicular
Celule mici – centrocite cu nucleu clivat
Celule mai mari – centrocite mari cu nucleu clivat
Celule mari – centroblaste cu nucleu regulat, 2 sau mai multi nucleoli
periferici
Page 9
Imunofenotip: CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10+ CD5- CD43- bcl-6+
Citogenetic: t(14;18), bcl-2+
Scor prognostic: FLIPI
Tratament:
“watch and wait”
Rituximab monoterapie – pacienti cu risc mic
Rituximab + combinatii (CHOP, CVelHP)
Pentru recaderi cure de salvare
Mentinere cu rituximab, IFN-alfa
BMT, RIT
LMNH de zona marginala
1. Ganglionar
2. Extraganglionar
3. Splenic
Imunofenotipic: CD19+ CD20+, CD22+ CD5- CD23- CD10- FMC7+ CD24-
Igs+
1. LMNH ganglionar (monocitoid)
Este cel mai rar limfom marginal
Varsta medie 60 ani
Morfologic: heterogenitate celulara – celula cu nucleu clivat, de tip
centrocitic, plasmocite, celule viloase
Frecventa afectare mediastinala, fara descarcare leucemica
2. MALT
In tubul digestiv, din placile Peyer
Poate disemina local si la distanta (bronhii) si medular, piele, anexe
oculare, glandesalivare, plamani, cai respiratorii superioare, san, tiroida,
mucoase
Asociere cu stimulare antigenica cronica si boli autoimune – Helicobacter
pylori, tiroidita autoimuna Hashimoto
Tratament cu antibiotice +/- chimioterapie +/- imunoterapie, RIT
gastrectomie
3. LMNH splenic de zona marginala
Origine in pulpa alba a splinei
Asociere cu HCV, EBV
Clinic: splenomegalie importanta, fara adenopatii
Morfologic: limfocite cu citoplasma viloasa cu prelungiri
Determinare medulara cu descarcare leucemica in peste 50% din cazuri
Poate avea secretie monoclonala de Ig
Imunofenotip: asociere frecv, expresie IgD
Factori de prognostic:
Hb < 12 g/dl
LDH crescut
Albumina scazuta sub 3,5 g/dl
Tratament
Splenectomie
Imunochimoterapie (RCVP, RCHOP)
Page 10
RIT
LMNH DIFUZ CU CELULA MARE
Cel mai frecvent LMNH 35-40%
Morfologic: limfocite mari cu pattern de infiltrare difuza
– Centroblastic
– Imunoblastic
– Bogat in limfocite T/histiocite CD30+ CD15- EMA+/- Oct+ Bob-1+
– Anaplazic CD30+ CD15- ALK-
– Plasmablastic CD45- CD20- CD79a+ CD138+
– Cu expresia ALK CD45-/+ CD20- CD79a- CD30- EMA+ cIgA+
– Mediastinal (timic) CD45+ CD20+ CD79a+ BCL-6+ CD10- CD30+
EMA+ CD23+
– Intravscular CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+/- CD5+/- CD34-
Clinic:
– agresive
– mase tumorale voluminoase
– tendinta la det. extraganglionare, SNC
Tratament:
– Chimioterapie combinata – tip agresiv
– Imunochimioterapie cu anticorpi monoclonali: R-CHOP standard de prima
linie
– Administrare intratecala chimioterapie profilactic sau curativa daca se
dovedeste determinarea neurologica
– Radioterapie pe masele tumorale mari
– Consolidare: SCT
LIMFOM LIMFOBLASTIC SI BURKITT
inalt agresive
BURKIT
Infiltrare difuza cu limfocite intermediare, polimorfe
CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+ BCL-6+ BCL-2- CD5- CD23- CD30+ TdT-
LIMFOBLASTIC B
infiltrare difuza cu limfocite medii, cu putina citoplasma, cromatina in “sare si
piper“
CD45- CD20- CD79a+ CD10+ BCL-2+ TdT+ CD99+ CD34+ CD117+
Aspecte genetice:
Burkitt
Endemie EBV
t(8;14) cu gena MYC
Limfoblastic B
t(12;21) cu gena TEL-AML1
t(9;22) cu gena BCR-ABL
t(4;11)q23 cu gena MLL si expresia receptorului tirozinkinazic FLT3
Clinic:
Burkitt
– F. endemica – copii (sex masculin)
Tumori faciale si mandibulare (Africa de Nord)
Page 11
– F. sporadica – frecvent afectare abdominala
– F. epidemica – in SIDA
Limfomul limfoblastic B
– 5-15% dintre l. limfoblastice
– Nu au determinare periferica la diagnostic
– Au sub 25% infiltrare medulara
Limfoame cu celula T
Limfomul T periferic (PTCL)
15% dintre limfoproliferarile T
Deseori asociate cu sindroame paraneoplazice
– Rash cutanat,
– AHAI,
– hypergammaglobulinemia,
– eozinofilie,
– hipercalcemia,
– vasculita,
– hemofagocitoza
tratament:
– Chimioterapie – alchilanti (CVP, CHOP, CHOEP)
– IFN-alfa
– PUVA-terapie pentru leziunile cutanate
Adult T-cell Lymphoma/leukemia sau Leucemia/Limfomul cu celula T a adultului
(ATLL)
Asociata cu infectia HTLV-1
2% dezvolta boala maligna
Forme de prezentare:
Limfom primitiv extranodal
– 5% dintre prezentarile limfomatoase au determinari cutanate, inelul
Waldeyer, tract gastrointestinal, sinusuri, si pleura
Forma cronica asociata cu cresterea leucocitelor si ocazional cu adenopatii si
organomegalie.
Smoldering ATLL au cateva celule ATLL (0.5 - 3.0%) in sangele periferic si pot
avea leziuni cutanate, adenopatii usoare, organomegalie, si infiltrare medulara
Forma acuta cu prezentare leucemica: hiperleucocitoza cu limfocitoza, anemia,
thrombopenia, hypercalcemia, leziuni cutanate, hepatosplenomegalie, adenopatii
T-cell: helper CD4+ CD45RO+ CD25+ CD3+ CD7- memory cell
Tratament:
Chimioterapie combinata EPOCH, etc
Terapie antivirala (tip SIDA)
IFN-alfa
Prognostic: rezervat, supravietuire medie 3 ani
Sindromul Sezary
Forma leucemica a Mycosis fungoides
Page 12
– Eritrodermie exfoliativa
– Leziuni cutanate maculo-papuloase
Definit prin triada:
– Eritrodermie
– Adenopatii generalizate
– Limfocitoza cu celule T clonale cu nucleu cerebriform (celule Sezary) – in
sange, piele, ganglioni
– Asociat, CD4/CD8 > 10, celule Sezary > 1000/mmc
CD4+ CD3+ TCR α/β+ CD7- CD2+ CD25-
PROGNOSTIC
Boala agresiva, supravietuire la 5 ani <20%
TRATAMENT
Chimioterapie combinata – CHOP, CVP
SCT la tineri
Leucemia limfocitara cronica
Tablou clinic:
• Ganglioni mariti in volum
• Hepatomegalie
• Splenomegalie
• Simptome B:
– transpiratii
– febra
– Scadere ponderala
Laborator:
• Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu tahicromatic
• Hipogamaglobulinemie – susceptibilitate la infectii – prognostic rezervat
• LDH crescut – asociat cu progresia
• Test Coombs direct pozitiv – autohemoliza
• Anemie, Trombopenie – stadii avansate
Stadializare:
1. Rai
Stadiul Grad de
risc
Criterii Supravietuirea medie (ani)
0 Scazut Limfocitoza sange periferic si maduva
osoasa
>10
I Scazut Limfocitoza + limfoadenopatii 7
II Intermediar Limfocitoza + splenomegalie si/sau
hepatomegalie +/- limfoadenopatii
7
III Intermediar Limfocitoza + anemie (Hb<11 g/dl) +/-
limfoadenopatii +/- splenomegalie +/-
hepatomegalie
1,5
Page 13
IV Crescut Limfocitoza + trombocitopenie
(<105/mmc) +/- anemie +/-
limfoadenopatii +/- splenomegalie +/-
hepatomegalie
2. Binet
Stadiul Grad de risc Criterii Supravietui
rea medie
(ani)
A Scazut Arii limfoide
implicate < 3
>10
B Intermediar Arii limfoide
implicate >3
5
C Crescut Anemie si/sau
trombocitopenie
2
Complicatii in LLC:
• Anemia hemolitica autoimuna - corticoterapie
- alchilanti
- imunoterapie
- splenectomie
• Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)
- antibioterapie, terapie antivirala
• Nefropatie urica - allopurinol
• Transformarea Richteriana – in limfom non-Hodgkin, B. Hodgkin
Tratament in LLC:
Stadiul 0 • ”Watch and wait”
Staiul 1-4 • ”Watch and wait”
• chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie
• Fludarabine si Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu
cotrimoxazol si acyclovir 6 luni
• iradiere Low dose pentru adenopatii
• Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:
• AHAI (stadiul III)
• trombocitopenia (stadiul IV)
• Imunochimioterapie
– Fludarabine + rituximab (anti CD20) + ciclofosfamida (FCR)
• Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H, anti CD52) +/- rituximab
• Transplantul allogenic cu celula stem – rar, in special la tineri
Page 14
Leucemia cu celule paroase
Clinic
• splenomegalie importanta, fara adenopatii
• Debut frecvent cu sindrom infectios
• Asociat cu sindrom anemic
• In pancitopenia severa, asociaza sindrom hemoragipar – purpura
trombocitopenica
• Punctie medulara alba – necesita frecvent biopsie medulara
Tratament:
• Prima faza: IFN-alfa
• Faza secundara:
1. 2-chlorodeoxyadenosine (Cladribrine) sau Pentostatine
2. splenectomie
Leucemia cu limfocite mari granulare
1. Tip NK – agresiva
• supravietuire < 1 an
2. Tip cu celula T – indolenta
• supravietuire 20 ani
Caracterizata prin persistenta > 6 luni a limfocitelor mari cu granulatii in SP
Neutropenie +/- anemie
Splenomegalie moderata
Artrita reumatoida
CIC (complexe immune circulante), hipergamaglobulinemie
Tratament:
• Monitorizare
• Chimioterapie low-dose Chlormabucil, ciclofosfamida
• Polichimioterapie alchilanta
• Corticoterapie
• Factori de crestere leucocitari in formele leucopenice
• Imunoterapie: MabCampath
Page 15
BOALA HODGKIN
• Descrisa initial de Thomas Hodgkin in 1832
• Linia celulara ramane inca subiect de dezbatere
• Cercetari recente demonstreaza originea in centrul germinal din foliculii limfoizi
secundari, ca celula B
• Mai frecventa in Europa si USA (mai rara in Japonia).
• Incidenta varstei de tip bimodal — varful major intre 20 si 29 ani si varful minor
la 60 ani.
• Histologia cea mai frecventa este cu Scleroza Nodulara (NS) in adultii tineri
(>75% dintre cazuri sunt < 40 ani)
Factori de risc:
• Status socioeconomic ridicat in copilarie (NS in adulti tineri) si rasa Caucasian in
USA.
• Agregare familiala frecventa risc crescut la gemeni tineri
• Legatura puternica cu infectia cu EBV : risc crescut la tinerii cu infectie dovedita
cu mononucleoza infectioasa
Clasificare (WHO)
HL cu predominenta nodulara limfocitara (NLPHL): 3–8%; contine limfocite B
mari atipice si histiocite (celule popcorn)
2. HL clasic: celule mari mononucleate (celule Hodgkin) sau binucleate /
multinucleate (Reed-Sternberg)
Patru tipuri histologice: • Scleroza nodulara~80%;.
• Celuleritate mixta ~17%;.
• Depletie limfocitara rar
• Predominenta limfocitara.
Tablou clinic:
• Frecvent cu adenopatii supradiafragmatice nedureroase, de consistenta ferma
frecvent localizate laterocervical
• Diseminarea are loc prin contiguitate pe lantul ganglionar.
• Localizari frecvente: supraclavicular si axilar
• Rara este afectat inelul Waldeyer.
• Splenomegalie doar in ~30%
• Hepatomegalie 5%.
• Neobisnuit doar cu adenopatii abdominale fara afectare splenica.
• De obicei se asociaza afectarea supradiafragmatica cu intraabdominala si rar doar
afectare regionala sau doar subdiafragmatica
• Adenopatiile voluminoase (“bulky”) mediastinal si in hil pot produce simptome
locale:
• (e.g. compresie bronsica sau de vena cava superioara/VCS) sau extensie
directa (e.g. plaman, pericard, pleura sau coaste). Pleural effusions in 20%.
• Determinarea extranodala apare rar prin fluxul sanguin (e.g. maduva osoasa (1–
4%), plaman sau ficat).
• Prezenta bolii generalizate este acompaniata cu adenopatii generalizate si afectare
splenica si semne generale
Page 16
• 2 ~33% au ≥1 simptome constitutionale ‘B’:
• Scadere ponderala >10% in ultimele 6 luni,
• febra
• Transpiratii reci nocturne.
• Se coreleaza cu boala extensiva si prognostic prost
• Alte simptome specifice:
• Prurit generalkizat si durere ganglionara indusa de consumul de alcool
• Sensibilitate la infectii cu tuberculoza, fungi, protozoare si virusuri
Stadializare Ann Arbor
Stage I afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar
Stage II afectarea a cel putin 2 ganglion/grupuri ganglionare de aceeasi parte a
diafragmului
Stage III afectarea de ambele parti ale diafragmului
– III1 ± spleen, splenic hilar, coeliac or portal nodes;
– III2 + para-aortic, iliac or mesenteric nodes
Stage IV afectyarea a cel putin unei localizari extranodale (e.g. BM, liver or other
extranodal sites).
• A fara semne constitutionale
• B semne B
Workup / investigatii, diagnostic, stadializare
• Documentarea semnelor "B”din istoric.
• Examen clinic al determinarilor ganglionare.
• Confirma diagnosticul prin biopsie ganglionara prin excizie gg,
biopsie ghidata prin CT sau chiar laparotomie, mediastinoscopie
sau mediastinotomie
• Stadializarea clinică si imagistica
• Stadializarea patologică necesită o biopsie de confirmare confirmarea in site-
uri anormale.
• Frotiul de sange periferic: poate
arata anemie normocromă normocitară, leucocitoză reactivă,
eozinofilie şi / sau o usoara trombocitoza reactivă.
ESR, urati, LDH.
• Radiografie pulmonara torace
• CT piept, abdomen si pelvis pentru a defini determinarile oculte
• Biopsie osteomedulara pentru a exclude implicarea în măduva
pacientii cu stadiul III / IV bolii sau simptome B (nu sunt esenţiale în faza de
IA / AII bolii); BM pot prezenta caracteristici reactive.
• Scintigrafie os de scanare, RMN sau PET de scanare pot fi necesare.
• Biopsia in alte site-uri suspecte de exemplu, hepatice sau osoase.
Tratament:
Tinta: cura cu efecte adverse minime
• Tratamentul de electie chimioterapie combinata, e.g. ABVD Ą 4 cicluri +
radioterapie pe zonele afectate (36–40Gy) in risc standard (stadiul I, II fara factori
de prognostic rezervat)
• Sau ABVD 6 cicluri + radioterapie (36–40Gy) in risc crescut
Page 17
Radioterapie adjuvanta • Radioterapia este administrata frecvent la boli mediastinale voluminoase după
terminarea chimioterapiei
Doze mari de chimioterapie cu transplant autolog de sângeperiferic de celule stem (SCT)
a devenit abordarea de salvare standard pentru majoritatea
pacienţilor recăderi după chimioterapie, produce ratele înalte de raspuns complet (de
până la 80%), remisiuni durabile complete de la 40 - 65% şi de morbiditate şi
mortalitate redusă la pacienţii selectate.
HDT plus SCT autolog poate fi cea mai buna optiune pentru pacientii cu boala
refractarala tratamentul iniţial, deşi pacienţii cu boală progresivă la terapia conventionala
au încă un prognostic nefavorabil.
Sunt identificati 7 factori de prognostic:
– Hb <10.5g/dL.
– Sex masculin.
– Stadiul IV.
– Varsta ≥45.
– WBC >16 Ą 109/L.
– Lymfopenia <0.6 Ą 109/L sau <8% of differential.
– Albumina serica <40g/L.