Liliana Bachs Opioidfarmakologi 27.10

Liliana Bachs MD PhD

Avd. dir fortolkningsavdeling, divisjon for rettsmedisinske fag,

Folkehelseinstituttet

*

Opioider for

superspesialister: hvordan

komme seg unna

○ Generelt om reseptorer og deres

viktigste effekter

○ Opioider som rusmidler: heroin og

såvidt innom andre opioider og

ruskontroll

○ Opioider i behandling av opioid

avhengighet: metadon, buprenorfin,

naltrekson 2

Et naturprodukt

Terminologi

○ Opiater: Betegnelsen for opioidstoffer

direkte utvunnet fra opiumsvalmuen

(for eksempel morfin), eller derivater av

slike (for eksempel heroin)

○ Opioider: Stoffer som binder seg til og

virker hovedsakelig gjennom

opioidreseptorer

*

○ Endogene stoffer - endorfiner ○ Morfin (morfin, Dolcontin®) ○ Heroin ○ Metadon ○ Buprenorfin (Temgesic®, Subutex®) ○ Kodein (Paralgin forte®), ○ Tramadol (Tramagetic®, Nobligan®) ○ Tapentadol (Palexia®) ○ Etylmorfin (Cosylan®), ○ Dextropropoxyfen (Aporex®), ○ Fentanyl (Leptanal®) ○ Oksykodon (Oxycontin®, Oxynorm®) ○ Ketobemidon (Ketorax) ○ Petidin ○ Hydromorfon (Palladon)

*

○ Peroralt

○ Sublingualt

○ Intravenøst

● Vannløselig pulver

● Ikke vannløselig pulver

● Knuste tabletter (obs Dolcontin, Subutex)

○ Røyking – ”Chasing the dragon”

○ Snusing pulver eller knuste tabletter

○ Elimineres hurtig (timer i blodet, 2-3 dager i urin)

Opioidreseptorer

○ Mu (μ, MOP)

○ Delta (δ, DOP)

● Viktigere perifert, analgesi

○ Kappa (κ, KOP)

● Spinal analgesi

○ Nocioceptin og sigmaresptorer

Se IUPHAR.org

Mu-opioidreseptor

○ Forskjellige typer (MOP1 ansvarlig for

supraspinalt effekt)

● Analgesi

● Respirasjonshemming

● Eufori

● Sedasjon

● Avhengighet

○ Ulike subunits og

dimerisering gir variabilitet

Variabilitet MOR

○ Genet som koder for MOR gir opphav til flere

mRNA varianter

○ SNP singel nukleotid polymorfismer

● Prolinvariant: nærmest ingen respons ved

stimuli, lav forekomst

● Aspartamvariant: behov for høyere doser ved

smertebehandling

● G-alelle genotyp assossiert til høyere risiko for

opioidavhengighet

Fullagonister:

morfin

heroin

metadon

Partiell agonister:

buprenorfin

(Subutex)

Antagonister: Naloxon

(Narcanti) Naltrexon

(ReVia)

No effect

*

*

○ Analgesi - smertestillende ○ Hostedempende ○ Respirasjonshemming ○ Sløvende, dempende ○ Blodtrykksfall ○ Kvalme og brekninger

o Forstoppelse

o Konstriksjon av pupillene

o Depresjon av immunsystemet

o Respirasjonshemning

*

○ Progressivt doseøkning for å oppnå samme

effekt

○ Toleranse forandrer seg raskt, avhengig av

inntaksmåte, dose og doseringsintervall

○ Ulik toleranse for ulike effekter

○ Manglende toleranse viktig ved ”sprekk”

● Færre stikkmerker

● håranalyse

Abstinensreaksjoner

○ Symptomer verst etter 2-3 dager og forsvinner vanligvis innen 8-10 dager

○ Influensa-lignende ● Feber

● Smerte

● Svetting

● Gåsehud

● Kvalme

● Diaré

● Søvnløshet

● Rastløshet

● ”Craving”/sug

Opioid-toksisitetens onde sirkel

Respirasjon

Kompromittert

sirkulasjon - BT

Slapp tunge

opioid

eliminasjon

Lungeødem

CO2

O2

Renal and hepatisk

perfusjon

Cerebral ischemi

Histamin

OPIOID

Aspirasjon

(”silent”)

Luftveisobstruksjon

Hostedemping

• heroin dobbelt så potent som morfin

•dødsfall behøver ikke være doserelatert

• dødsfall både blant kroniske misbrukere og sporadiske

misbrukere

• injeksjon av heroin ~70-90% av forgiftningsdødsfall

• ofte blandingsmisbruk ved dødsfall

Heroin/morfin

0

10

20

30

40

1 2 3 4 5 6 7

Andel

(%

)

Menn Kvinner

Antall stoffer påvist

Blandingsmisbruk ved heroin/morfin

forgiftninger

Benzodiazepiner 50%

Alkohol 34%

Cannabis 25%

Amfetamin 17%

Ecstasy 2%

Kokain 2%

Antidepressiva 8%

○ Hovedsakelig blandningsforgiftninger

○ Metadon sjeldent påvist alene:

●Benzodiazepiner et hyppig funn

● Illegale stoffer: THC og amfetamin mest hyppig

○CYP3A4 genetisk SNP variant kan knyttes til

økt overdose fare, mer prevalente hos de som

dør av kun metadon (Richards-Waugh, L. et al 2014)

Metadonrelaterte dødsfall

Individuelle farmakologiske egenskaper:

opioider brukt som rusmiddel

Heroin/morfin

heroin (3,6 diacetylmorfin)

6-mono-

acetylmorfin (6-MAM)

morfin-3-

glukuronid

morfin-6-

glukuronid

morfin

t1/2= 2-5 min

t1/2= 20-40 min

t1/2= 2-3 timer

(50%) (10%)

urin

kodein t1/2= 3-4 timer

acetylkodein

Kodein 6-

glukuronid

DLM FoU 26.03.2010

BLOD HJERNE

S.C.

UT

SK

ILL

EL

SE

Heroin

6-MAM

Morfin

Heroin

Heroin

6-MAM

Morfin

○ 6MAM, som er markør for heroininntak kan påvises i urin opptil ½ - 1 døgn og i spytt enda lengre

○ Morfin, kodein og etylmorfin har en raskt halveringstid på ca 3 timer og skilles ut av blodet i løpet av noen få timer. Kan påvises i urin i ca 3 dager

○ Morfin lav biotilgjengelighet peroral (ca 30%). Misbruk av depotpreparater ved injeksjon

○ Kodein og etylmorfin omdannes delvis til morfin hos de fleste gjennom CYP2D6 (obs genetisk polymorfisme)

Opioider som rusmidler: enkelte

egenskaper og kontroll

○ Metadon/Buprenorfin har en lang halveringstid. Intoksiksasjoner krever lengre behandling enn heroin/morfin

○ Påvises i urin i ca 7 dager etter et inntak. Man må droppe mange doser før man får en negativ urinprøve!

○ Oksykodon: egne hurtigtester, dekstropropoksyfen, fentanyl, pentazocin, petidin, ketobemidon sjeldnere misbuk, ingen hurtigtest tilgjengelig

Opioider som rusmidler:

egenskaper og kontroll

Opioider brukt i

substisusjonsbehandling

Legemiddelassistert rehabilitering ved

opiatavhengighet

○ Forebygging av ● Abstinens og rustrang

• Opiatrusing

• Rusing med andre stoffer

• Frafall fra rehabiliteringsprogrammer

● Ulovlige aktiviteter knyttet til finansiering av misbruk

○ Sosial rehabilitering

RUS

ABSTINENS

DØD

Opiatsubstitusjon: Mål og mekanismer

Timer 24

Konsentrasjon

Metadon farmakologi

○ L(R) Metadon med MOR affinitet

○ D(S) Metadon ingen relevant MOR affinitet, ansvarlig

for forlenget QT tid, NMDAr antagonisme som kan

motvirke opiattoleranse og opiat indusert hyperalgesi.

○ 20-30% occupancy målt rett før neste dose og god

korrelasjon med serumkonsentrasjon

○ Høyere egenaktivitet enn buprenorfin

○ EPDD inaktiv, ingen aktive metabolitter

Dose-konsentrasjon

○ Peroral biotilgjengelighet varierer fra 40 til 90%*.

○ T max 1 til 6 timer (2-4)

○ T ½ 8-50 timer

● induksjon av sin egen metabolisme

● pH avhengig eliminasjon i urin

● variasjon i CYP3A4 (og i mindre grad CYP2D6) aktivitet

○ Interaksjoner med andre medikamenter*

○ *Nyttig med serum målinger.

Høiseth G et al 2014

Buprenorfin (Subutex, Suboxone)

○ Buprenorfin godkjent i 2000 i Norge, brukt fra 2002. ○ Tas som sublingualtabletter (må absorberes i

munnslimhinnen). ○ 25-50 ganger mer potent enn morfin ○ 1000 ganger større affinitet for MOR enn morfin ○ Langsom assossiasjon/dissosiasjon til MOR ○ Partiell agonist (takeffekt)

https://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?t=198827

Buprenorfin: Høy affinitet, høy potens, lav

effektivitet

En teoretisk modell for dose-effekt-forholdene for buprenorfin og

metadon. Firkanten representerer det doseområdet som anvendes

klinisk. Buprenorfin anvendes i langt lavere doser enn metadon,

men når en platåfase i det aktuelle effektområdet. Teoretisk sett vil

metadon nå sin eventuelle platåfase ved større effekter

Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige,J. Bramness et al. Tidsskrift for den norske

legeforening, 2002; 122 .

Bup kinetikk

34

• T 1/2 ca 22 timer

• Tmax ca 2 timer

• Biotilgjengelighet sublingual tablett

20-40%

• Norbup. aktiv metabolitt

16 mg

35

CYP3A4

Fig 2. Oversikt over buprenorfinets metabolisme.

Buprenorfin i blod og okkuperte MOR

36

Eksponensielt, ikke lineær,

forhold bup i serum til

okkuperte reseptorer.

Den høye affiniteten

gjør at konsentrasjonen

er høyere i hjernen enn i

serum slik at effekten

taper seg saktere enn

fall i konsentrasjonen.

Greenwald 2007 Greenwald 2007

Buprenorfin MOR occupancy

○ 2 mg/døgn 24-47% MOR okkupert

○ 16 mg/døgn 80-92 %

○ 32 mg/døgn 89-98 %

○ Occupancy korrelerer med opiat

abstinenssymptomer og med effekt av

andre MOR agonister

37

MOR occupancy etter siste dose av 16 mg

buprenorfin målt med radiomerket carfentanil

38 Greenwald 2007 Greenwald 2007

82 % ledig

67 %

54 %

30 %

18 % opptatt

33 % opptatt

46 %

70 %

2 ulike kliniske mål

○ Dempe opiat abstinens/sug

● occupancy < 50% er nok, tilsvarende

plasmakonsentrasjoner høyere enn 1 ng/ml (2

nanomol/liter) rett før neste dose ca 4 mg daglig.

○ Blokkere for bruk av andre opiater

● occupancy > 80% nødvendig,

plasmakonsentrasjoner høyere enn 6 nm/L som

for de fleste krever 16 mg

39 Greenwald 2014 Greenwald 2014

Effektivitet i klinikken

○ Cochrane review 2014

○ Bup er mer effektiv enn placebo mht retensjon i behandling i doser høyere enn 2 mg og mht reduksjon av opiatbruk i doser høyere enn 16 mg

○ Sammenlignet med metadon og ved bruk av individuell tilpasset dosering, har bup en lavere retensjon, men er like effektiv i å redusere opiatbruk.

○ De studiene som har funnet lik effektivitet mellom bup og metadon er de som har benyttet høye faste (ikke individuelt tilpassede) doser.

40

○ Høyere kognitive funksjoner er dårligere hos MP enn

hos avrusede heroin misbrukere: Korttidsminne,

prosesserings hurtighet, med mer (Verdejo 05, Mintzer 05)

○ Dårligere impulskontroll (Forman 04)

○ Evne til å tilpasse adferd til negative konsekvenser

dårligere hos MP enn hos heroinmisbrukere (Ersche 05)

○ Vanskeligheter med å gjenkjenne emosjoner og forstå

sosiale situasjoner hos MP sammenlignet med

avrusede opiatbrukere i institusjon eller personer uten

rusmiddelproblemer (McDonald 2012)

Kognitive effekter av kronisk bruk

av metadon

”Blokkering” av andre opioider

● Buprenorfin binder seg til opioidreseptor

sterkere enn det morfin/heroin/metadon gjør,

ekte blokkering ved jevnlig høydose bruk

● Metadon binder seg like sterkt som morfin-

heroin. Ingen ekte blokkering, kun toleranse,

dvs kan overkommes ved å øke mengde

morfin-heroin

MOR

100W

BUP

50W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W BLOKKERING

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

MOR

100W

MOR1

00W MOR1

00W

MOR1

00W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W MOR

100W

Bruk av metadon og buprenorfin som

rusmidler

○ Metadon alltid tilleggseffekt ved bruk sammen med andre opioider

○ Buprenorfin kan gi en tilleggseffekt…. eller utløse abstinens ved samtidig bruk av andre opiater

BUP5

0W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

BUP5

0W

BUP

50W BUP

50W

BUP

50W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W

MOR

100W MOR

100W

MOR1

00W MOR

100W MOR

100W ABSTINENS

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

BUP

50W

Mye morfin tilstede:

MOR1

00W

MOR1

00W

MOR1

00W

MOR1

00W

BUP5

0W BUP5

0W BUP5

0W

BUP5

0W

BUP5

0W

TILLEGGSEFFEK

T

Lite morfin tilstede:

MOR1

00W

MOR1

00W

MOR1

00W

MOR1

00W

BUP5

0W

BUP5

0W

BUP5

0W

BUP5

0W

BUP5

0W

Suboxone

○ Suboxone: kombinasjonespreparat som inneholder buprenorfin og nalokson 1:4.

○ Naloksonkomponenten opptas i liten grad gjennom slimhinnen. Hvis resoribletten injiseres, vil naloksonkomponenten ha blokkerende virkning.

○ Pga den høye reseptor affinitet til buprenorfin fungerer dette i varierende grad

Naltrekson

○ Opioidreseptorantagonist.

○ Blokkerer virkningen av andre opiater som morfin, heroin, metadon.

○ Høy affinitet til reseptor. Selv i små doser vil naltrekson fortrenge høyere konsentrasjoner av agonister som har lavere reseptoraffinitet (f.eks morfin og metadon).

○ Ingen misbruksfare, lite bivirkninger.

Affinitet til µ-opiatreseptorene

MORFIN

Heroin

Buprenorfin?? 1000*?

Naltrexon

Naloxon

Fentanyl

Pentazocin

1

10

100

0,1

0,01

Metadon

Dekstropropoksifen

Petidin

Kodein

NALTREXON

*Orman, J.S. 2009

Reseptor belegg

○ Naltrexon 0,002 mikromol/liter 91%

belagte reseptorer. Effektive

konsentrasjoner ned til 0,0006

mikromol/liter

● Peroral engangsdose 50 mg

● etter 72 timer 80% occupancy

● etter 120 timer 46%

● etter 168 timer 30%

Forhold plasmakonsentrasjon grad

av blokade

Korrelasjonskoeffissienter (r) :

plasmakonsentrasjon og effekter etter

25 mg heroin i.v.

Plasmakons Objektive tegn

Subjektive tegn

Naltrexon -0,91 -0,90

Naltrexon + betanaltrexol

-0,84 -0,82

Antagonismen er kompetitiv

0

3

5

8

10

-2

1

4

7

10

13

-24 2 24 48 72

Subje

ktiv h

ero

ineff

ekt

Pla

sm

akonsentr

asjo

n a

v n

altre

xon

nm

/l

Timer etter inntak av 100mg naltrexon

Naltrexon i plasma

Effekt av heroin

○ Effekt på andre avhengighetsskapende midler

● Alkohol

● Nikotin

● Kokain

○ Effekt på ikke-kjemiske avhengighetstilstander-

Impulskontroll

● Spillavhengighet

● Spiseforstyrrelser- bulimi, overvekt

● Selvskading

Blokkade av endogene opioider