Liệu Pháp Gen Và Tế Bào (BCB)

  1  

LIỆU PHÁP GENE VÀ TẾ BÀO

TS. BÙI CHÍ BẢO

I. LƯỢC SỬ LIỆU PHÁP GEN

Liệu pháp gen và tế bào được gợi ra từ những thập niên cuối thế kỷ XX. Trước 1990, người ta đã ghi nhận trường hợp hội chứng hiếm được phát hiện của cậu bé tên David Vetter, bị đột biến dòng mầm "germline" một gen dẫn đến khi sinh ra cơ thể cậu bé không sản sinh hệ thống miễn dịch. Theo thuật ngữ y khoa, bệnh của David là dạng đồng hợp lặn gen gây bệnh có tên gọi là 'Suy giảm miễn dịch tổ hợp nghiêm trọng' "Severe Combined Immunodeficiency" (SCID). Dạng bệnh của David được xếp vào loại suy giảm miễn dịch tổ hợp nặng liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked SCID), và dạng này chỉ xảy ra ở nam giới. David đã có một người anh đã qua đời trước sinh, và bị nghi ngờ là có chung tình trạng đồng hợp lặn gây bệnh. Do từ lúc sinh đến lúc lớn chỉ phát triển trong lồng kính để giúp cơ thể không thể tiếp xúc trực tiếp với các vật chưa được tiệt trùng, nên cậu bé còn có tên gọi là “cậu bé trong lồng kính”. Nhiều liệu pháp được đưa ra, nhưng cuối cùng các bác sỹ quyết định tiến hành ca ghép tủy xương từ người thân. Lúc đầu, ca cấy ghép diễn ra thành công, nhưng sau đó David bắt đầu phát triển các khối u. Chúng được xác định là do một loại gen virus hiện diện trong bộ gen tế bào tủy xương của người cho tạo các oncogene gây phản ứng lên các mô khác hình thành ung thư. Cậu bé mất năm 1983, kết quả liệu trị thất bại nhưng lại là bước đi mở đầu cho các nghiên cứu tìm hiểu làm thế nà khắc phục và làm rõ cơ chế tế bào và liệu pháp gen. Những dòng chữ sau được khắc trên mộ của cậu bé David: “he never touched the world, but the world was touched by him”.

NỘI DUNG CHÍNH 1. Lược sử liệu pháp gen 2. Những thay đổi của liệu pháp tế bào 3. Triển vọng cho tương lai 4. Phụ lục (thuật ngữ) 5. Tài liệu tham khảo

  2  

Sáu năm sau khi David mất, một ca khác ở Viện Sức khỏe Quốc gia, nơi Ashanthi DeSilva, một bé gái bốn tuổi mắc một dạng khác của hội chứng SCID. Nguyên nhân là do các đột biến ở trên gen ADA. Lúc này, các nghiên cứu đã tiến bộ hơn, mục đích điều trị là làm sao đưa đoạn gen ADA bình thường một lượng vừa đủ vào các tế bào miễn dịch để các tế bào này hồi phục chức năng ban đầu trong việc bảo vệ cơ thể khỏi các bệnh truyền nhiễm. Liệu pháp gen lúc này đưa ra là bằng cách lấy ra các tế bào trong cơ thể, thêm vào các DNA không đột biến, và sau đó đưa trở lại cơ thể bệnh nhân. Cách này được gọi chung là liệu pháp gen ngoài cơ thể (ex vivo gene therapy), được minh họa bằng hình 1A. Nhưng do là đột biến dòng mầm, có nhiều mô khác trên cơ thể cũng bị ảnh hưởng (như là mô não hay mô tim) mà những mô này không thể lấy ra và đưa vào lại theo cách ex vivo, vì vậy các chiến lược gen liệu trị khác trên mô bằng việc chuyển trực tiếp các gen vào cơ thể người (in vivo gene therapy) hình 1B.

Hình 1: Mô tả sự hai cách thức sử dụng trong liệu pháp gen. (A) Thu nhận tế bào tuỷ xương người bệnh, thao tác trên gen để chuyển gen lành (bằng vector) vào tế bào dòng tuỷ, sau đó chọn lọc tế bào dòng hồi phục vào lại chính người bệnh. (B) chuyển

trực tiếp gen lành (bằng vector) vào cơ quan người bệnh.

Có ba lý do giải thích cho việc tại sao sự suy giảm gen ADA được lựa chọn cho thí nghiệm đầu tiên trên người của liệu pháp gen: (1) đây là một bệnh lý di truyền đơn gen,

  3  

do cơ đột biến dòng mầm (germline); (2) các tế bào của hệ miễn dịch biệt hoá từ dòng mầm của tủy xương, nên có thể dễ dàng tiến hành cách tiếp cận ngoài cơ thể (ex vivo); và (3) các tế bào miễn dịch sẽ có chức năng bình thường khi tiến hành thao tác trên việc chèn vào một đoạn gen ADA bình thường thay thế ADA đột biến. Dựa vào nguyên lý trên, các tế bào được chỉnh sửa bình thường sẽ chiếm ưu thế hơn các tế bào suy giảm chức năng và giúp cho việc tái cấu trúc hệ thống miễn dịch hoàn chỉnh.

Ashanthi bắt đầu có biểu hiện khá tốt, có cải thiện về chức năng đáp ứng miễn dịch. Cho dù bước đầu cho thấy các tế bào nhận được gen ADA bình thường bị chết khá lớn do phương pháp chuyển gen có nhiều bước gây độc lên tế bào nhận. Nhưng những nhóm tế bào khoẻ mạnh lại tiếp tục phân chia và biệt hoá bình thường như mong đợi. Sau vài năm, một phương thuốc điều trị được phát triển liệu trị cho bệnh tình của Ashanthi và thuốc này cũng được thử nghiệm trong cùng thời gian. Hiện giờ, cô ấy đang học đại học và làm việc tốt, vẫn còn tiếp tục điều trị với loại thuốc này. Đây là một trong những bước mở đầu thành công đầu tiên của liệu pháp gen. Nhiều nhà nghiên cứu nổ lực tham gia vào phát triển các ứng dụng liệu pháp này cho liệu trị các ca bệnh di truyền dòng mầm hiếm gặp. Tuy nhiên, lúc bấy giờ các nhà nghiên cứu phải giải quyết ba thách thức lớn:

1. Vector vận chuyển DNA: DNA là một phân tử lớn mang điện tích âm và việc vận chuyển DNA xuyên qua màng tế bào và màng nhân không phải là việc dễ dàng. Hơn nữa, nếu việc điều trị có hiệu quả, một số lượng bền vững các tế bào ở bất kỳ cơ quan mục tiêu nào đều tiếp nhận gen ngoại lai. Sự tiếp nhận bao nhiêu gen là vừa đủ đảm bảo cho tế bào tránh bị stress, gây độc tính? Các nhà nghiên cứu đã tìm các vector chuyển gen an toàn, đặc biệt là các vỏ virus đã bị bất hoạt các gen độc để vận chuyển gen mục tiêu. Các virus có ưu điểm là dễ dàng xâm nhập qua hệ thống tế bào chất để vào nhân, đưa gen mục tiêu cần chuyển vào tế bào nhận.

2. Truyền tải đúng chức năng: việc đưa DNA vào tế bào đích sẽ không có giá trị trừ khi đoạn DNA này được phiên mã thành RNA và dịch mã thành protein sản phẩm mong muốn. Nếu vector có nguồn gốc từ virus được thiết kế để tích hợp vào một nhiễm sắc thể người (nhằm chống lại việc tồn tại ở dạng đoạn DNA trôi nổi tự do), thì vị trí tích hợp mang tính quyết định. Thỉnh thoảng, đoạn DNA mới được đưa vào thành công, nhưng sau đó bị bất hoạt ngay lập tức bởi các đoạn DNA xung quanh. Mặc khác, nếu DNA không tích hợp vào được nhiễm sắc thể, sau một khoảng thời gian, nồng độ DNA sẽ bị pha loãng dần bởi sự phân chia tế bào.

3. Đáp ứng miễn dịch: các virus cung cấp một phương pháp hiệu quả trong việc truyền tải DNA, nhưng cũng mã hóa cho các protein lạ và các protein này được hệ miễn dịch nhận diện rất nhanh. Mặc dù có nhiều nỗ lực lớn trong việc xây dựng lại virus nhằm

  4  

thoát khỏi sự nhận diện, hệ miễn dịch thường thông minh hơn các kỹ sư. Ngay khi một vài thuận lợi của liệu pháp gen bắt đầu xuất hiện, hệ miễn dịch thường tìm ra và phá hủy các tế bào biểu hiện gen điều trị.

Năm 1999, một tình nguyện viên 18 tuổi, Jesse Gelsinger, tham gia vào thí nghiệm liệu pháp gen trong cơ thể in vivo nhằm điều trị việc thiếu sót một enzyme trong gan đột nhiên qua đời sau 3 ngày chuyển virus mang gen khiếm khuyết enzyme điều trị vào cơ thể. Chàng trai trẻ chết vì sự hoạt hóa mạnh mẽ của hệ miễn dịch trong quá trình đáp ứng với cơ chất enzyme lạ này. Một cuộc điều tra tỉ mỉ về sự việc này phát hiện một vài điều kiện an toàn đã không được tuân thủ hoàn toàn. Tệ hơn nữa, trưởng nhóm bác sỹ nghiên cứu cho thấy có sự mâu thuẫn về quyền lợi: khi ông ta liên kết với một công ty công nghệ dược thử nghiệm liệu pháp mới này trên bệnh nhân gan.

Sau một vài cải tổ nghiêm túc trong y đức, và các thí nghiệm chặt chẽ, một nhóm nhỏ các nhà nghiên cứu tiếp tục được tiến hành trở lại. Một kết quả thống kê cho thấy 20 bé trai khác có hội chứng SCID liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked SCID) (với cùng bệnh lý đã giết chết David Vetter 20 năm trước đây) được điều trị với liệu pháp gen mới. Các báo cáo ban đầu về việc tái cấu trúc hệ thống miễn dịch của các cậu bé này cho thấy nhiều khả quan. Tuy nhiên, 5/20 bệnh nhân lại phát triển ung thư máu (leukemia). Trong số này, 4/5 đứa trẻ đã được điều trị thành công hoá trị liệu cho leikemia. Nhưng kết quả một lần nữa cho thấy mối đe doạ của hệ gen trong tuỷ xương tồn tại vài các gen gây ung thư (gọi là oncogen). Lưu ý 1 điều là vào thời điểm đó, giải trình tự bộ gen người chưa hoàn thành. Đến năm 2003, bộ gen người được công bố, và kĩ thuật giải trình tự cho thấy đã có nhiều bước tiến quan trọng trong y học cá thể "personalized medicine" và đặc biệt trong liệu pháp gen liệu trị cho từng cá nhân.

Một trường hợp khác, cậu bé Dale phát triển bình thường về mọi mặt, nhưng đến năm 5 tuổi thị lực bé trai này giảm. Sau nhiều buổi gặp với các chuyên gia di truyền, cậu bé được chẩn đoán bị thanh manh bẩm sinh Leber (LCA- Leber’s congenital amaurosis). Đây là một ví dụ điển hình về việc một thuật ngữ y khoa che khuất hiện thực; chứng thanh manh (amaurosis) có nghĩa là mù. Rối loạn LCA của cậu bé là đồng hợp lặn nguyên nhân là do đột biến ở gen RPE65. Thời gian trôi qua, Dale càng gặp khó khăn trong cuộc sống đời thường. Tháng 11 năm 2005, Dale kinh ngạc khi nhận một lá thư từ bác sỹ, hỏi rằng liệu anh ta có muốn tham gia vào một thử nghiệm liệu pháp gen trên RPE65 hay không. Các thí nghiệm trên chó bị bệnh LCA do RPE65 cho thấy nhiều hứa hẹn, và đã tới lúc bắt đầu có thể thử nghiệm trên người. Dale mất 2 tháng suy nghĩ và kí vào văn bản ưng thuận. Vào ngày cuối tháng 1 năm 2008, anh ta được đẩy trên một chiếc xe lăn vào phòng mổ cho liệu pháp gen. Một loại virus được tiêm vào một vùng nhỏ ở đáy mắt phải. Cuộc phẫu thuật được đánh giá là thành công về mặt kỹ thuật. Dale chờ đợi

  5  

để xem có tiến triển gì tốt hay không. Ba ngày đầu tiên, anh ta được bảo phải ở trong nhà. Ngày thứ 4 anh đi ra ngoài với mắt kính râm. Anh ta không thể kháng cự lại mong muốn nhìn trộm lên bầu trời. Anh ta sững sờ khi thấy bầu trời xanh cỡ nào và anh ta nhận ra rằng những màu sắc trước đây rất xám xịt. Vài tuần sau, khả năng nhìn của anh ta ngày càng tốt hơn. Anh nhận ra anh có thể nhắm mắt trái lại và nhìn thấy mũi mình! Những điều đơn giản như là sự rõ ràng của các chi tiết nhỏ trên cánh đồng cỏ hay là các thớ gỗ trên bàn đều là làm anh vui vẻ hơn. Các xét nghiệm (hình 2) biểu thị rằng phần được điều trị của võng mạc mắt Dale đã cải thiện hơn 100 lần. Sự cải thiện này lâu bền và không có chứng cứ cho việc suy giảm trong hơn 1 năm. Cải thiện tầm nhìn, Dale tự tin thi vào học trường luật vào mùa thu năm 2008. Anh ta thấy rằng có thể thực sự theo kịp khá tốt với các bài đọc mà không cần phụ thuộc vào thiết bị đặc biệt như trước đây.

Hình 2: Trường hợp của Dale bị hội chứng LCA- Leber’s congenital amaurosis được điều trị trên gen RPE65 bên mắt phải. So sánh thị lực của mắt phải (treated eye) và

trái (control eye).

Dale là một câu chuyện thành công đầy ấn tượng và anh ta không phải là người duy nhất. Việc điều trị bằng liệu pháp gen cho các bệnh nhân mắc bệnh LCA vừa được báo cáo gần đây ở cả Mỹ và Anh. Mặc dù kết quả liệu pháp gen thành công ban đầu không nhiều nhưng lại cho thấy triển vọng lớn với liệu trị này. Không cần phải nghi ngờ rằng,

  6  

liệu pháp gen có nhiều thăng trầm trong suốt 20 năm qua, với nhiều thất vọng đang xen. Thành công trong việc điều trị suy giảm miễn dịch, LCA và một vài trường hợp khác là đặc biệt. Nhưng liệu có thể có cách khác thay thế việc truyền tải bằng virus có thể thay đổi đáng kể cơ chế này? Để hiểu các nguyên lý về di truyền gen gây bệnh, chúng ta phải hiểu rõ cơ chế của bộ gen người được giải mã và các ứng dụng của nó trong y học hiện đại.

Năm 2003 là một năm quan trọng của y sinh học phân tử, khi toàn bộ gen người "human genome" được công bố hoàn thiện. Trong khoảng 5-10 năm kế tiếp, các bác sĩ nhiều chuyên khoa kết hợp với nhà di truyền học đã tiến hành khảo sát hàng loạt các bệnh di truyền đơn gen hoặc đa gen. Kết quả cho ra một lượng lớn dữ liệu được kết nối với nhiều viện và trung tâm nghiên cứu mở rộng số lượng mẫu mẫu bệnh (cả mô tươi và mô paraffin đã được lưu giữ nhiều năm trước). Việc tích hợp các thông tin từ bộ gen, hệ biểu mô "epigenome", hệ gen biểu hiện "transcriptome", hệ protein "proteome", và các nghiên cứu thông tin chức năng biến dưỡng "metabolome" đã đem lại cho chúng ta một cái nhìn toàn diện về các vận hành bên trong của tế bào bệnh so với tế bào lành. Mặc dù vẫn còn nhiều nhiệm vụ khó khăn để cố gắng biện luận ý nghĩa của dữ liệu này, nhưng tất cả các nhà nghiên cứu và bác sĩ chuyên khoa hy vọng rằng nỗ lực tiếp theo sẽ giúp cải thiện phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân hướng đến "personalized medicine".

Hiện nay ước tính ở người có khoảng 27.000 gen. Chức năng của sinh học thể hiện qua dòng thông tin di truyền từ DNA →RNA→ protein. Trong đó phần lớn các kiểu hình trung gian quy định sinh học của tất cả các bệnh do protein được mã hóa từ thông tin di truyền DNA. Do đó bất kỳ sự khác biệt trong trình tự DNA có thể thay đổi kiểu hình gây bệnh. Ở nhiều loài, chỉ có một phần nhỏ trong tổng số trình tự gen mã hóa protein, chức năng và sự liên quan của trình tự không mã hoá còn lại vẫn chưa được biết. Ví dụ, trên 98% tổng số hệ gen của con người là không mã hoá protein. Tuy nhiên, Bách khoa toàn thư của yếu tố DNA (gọi là "Encyclopedia of DNA Elements" ENCODE) báo cáo rằng hơn 80% DNA trong hệ gen của con người có một số chức năng sinh hóa, hầu hết trong số đó vẫn còn chưa biết đến. Một số nghiên cứu hiện nay chú ý đến hệ RNA, trong đó có những họ RNA không mã hoá cho 1 protein nào, nhưng lại có chức năng như là một tín hiệu thông báo trạng thái hoặc diễn tiến của bệnh, gọi là các biomarker (dấu ấn sinh học). Họ RNA này gồm: microRNAs, lncRNA (long non-coding RNA), siRNA...Một số có cấu trúc bậc hai, đó là các cấu trúc mà hai vùng trình tự trên mạch đơn RNA tạo mạch đôi thông qua liên kết bổ sung (A-U; G-C). Những cấu trúc này, trước đó đã được tìm thấy do chúng đóng vai trò như enzyme ví dụ như ribozyme (Nobel y khoa 1989 - GS. Sidney Altman, ĐH Yale, và GS Thomas Cech, HHMI. Hiện nay, RNA không mã hoá, đặc biệt là các dạng microRNAs đang được tìm hiểu và nghiên cứu trên vai trò là biomarker cho

  7  

tiên lượng sớm, chẩn đoán, tiên lượng kháng thuốc trong các bệnh lý. Ngành nghiên cứu điều hoà mức độ phiên mã được dịch là di truyền biểu mô "epigenetic".

Marker hay dấu ấn di truyền là một đoạn DNA có thể được biết đến vị trí trên nhiễm sắc thể, có thể được sử dụng như là biện pháp cho nghiên cứu di truyền. Một dấu ấn có thể là một gen, đa hình cấu trúc (ví dụ như chèn/xóa) hoặc nó có thể có một số phần của DNA như các trình tự lặp lại ngắn (STR), và đa hình đơn nucleotide (SNP). Những tiến bộ gần đây trong sinh học phân tử đã dẫn đến việc phát hiện ra nhiều dấu ấn DNA và cơ sở dữ liệu của mỗi điểm đánh dấu ngày càng gia tăng hàng ngày. Đa hình (poly = nhiều và morphism = hình) là một biến thể chuỗi DNA tại bất kỳ locus (bất kỳ phân khúc hoặc khu vực trên hệ gen) trong dân số, đã tồn tại trong một thời gian và quan sát trong cùng ít nhất là 1% dân số, trong đó một đột biến và tần số đột biến trong các quần thể nhỏ hơn 1%. Các đột biến và đa hình thường sử dụng thay thế cho nhau nhưng chủ yếu là định nghĩa trong khuôn khổ của tần số biểu hiện. Các biến thể trong vùng mã hóa có thể thay đổi chức năng protein (vô nghĩa "missense") hoặc mất đoạn, cắt cụt protein (vô nghĩa) và kết quả là tác động khác biệt, từ có lợi, đến hại. Đáng lưu ý, mặc dù intron (vùng trình tự giữa các trình tự mã hóa là exon) không mã hóa cho protein, tuy nhiên nếu có sự đa hình được tìm thấy trên intron, nó có thể ảnh hưởng đến sự nối hoặc cắt giữa các exon quy định về biểu hiện gen. Để hiểu được vai trò của di truyền bệnh với bất kỳ kiểu hình nào thì điều quan trọng là phải hiểu được những trình tự biến thể trong số những người có và không có kiểu hình trong dân số và giữa thế hệ gia đình. Từ hai yếu tố đó, quá trình nghiên cứu di truyền lập bản đồ gen bệnh được hình thành. Có nhiều phương pháp khác nhau lập bản đồ gen bệnh. Nhưng có hai phương thức chung là: bản đồ liên kết gen "linkage map" và bản đồ hệ liên kết gen "Genome-Wide Association Study - GWAS".

II. NHỮNG THAY ĐỔI CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO

Nếu việc truyền tải gen vào trong tế bào là có tiềm năng ích lợi nhưng có nhiều thách thức về mặt kỹ thuật, tế bào gốc lành cấy ghép là một khái niệm mới? Gần đây việc nhận ra rằng khả năng của việc tái lập trình "reprogramming" tế bào somatic thành tế bào gốc iPS (công trình Nobel Y học năm 2012 của nhóm nghiên cứu Nhật Bản Shinya Yamanaka và nhóm người Anh Sir. John Gurdon) đã mở ra một viễn cảnh mới hoàn toàn cho các phương pháp điều trị tiềm năng trên tế bào gốc. Để hiểu được nghiên cứu này, chúng ta cần một chút cơ bản của sự phát triển sinh học, và chúng ta cần cân nhắc khái niệm tế bào gốc.

  8  

Thực chất, một tế bào gốc là một tế bào có khả năng tự làm mới, và có chức năng tái lập trình (các nhà khoa học gọi là “sự biệt hóa”) thành các dạng tế bào khác sau một kích thích tương ứng. Có rất nhiều loại tế bào gốc. Tế bào mẹ của tất cả các tế bào gốc là phôi một tế bào được tạo thành bởi sự dung hợp giữa tinh trùng và trứng, mang bên trong là tiềm năng bám vào tử cung và hình thành một đứa trẻ. Tế bào gốc như vậy gọi là “toàn năng” (totipotent). Khi phôi người phân chia thành 2 tế bào, sau đó 4, và 8, khả năng toàn phần này chỉ tồn tại ngắn. Ở thời gian mà 100 tế bào xuất hiện, những tế bào này biệt hóa thành một vài tế bào có thể quyết định kiến tạo nên cơ thể hoàn chỉnh của thai nhi, và các tế bào khác tạo thành nhau thai. Trong khi phôi hình dạng cầu chỉ có kích cỡ của một đầu bút chì, các tế bào trong một nhóm xác định (gọi là khối tế bào bên trong “inner cell mass”) còn khả năng biệt hóa thành tất cả các mô người, dù cho thiếu tiềm năng tạo thành nhau. Các tế bào này được gọi là vạn năng (pluritotent). Các thí nghiệm với chuột suốt nhiều thập kỷ chỉ ra rằng các tế bào này có thể sinh trưởng vô hạn định trong phòng thí nghiệm và duy trì tính vạn năng.

Thế còn người trưởng thành? Không có tế bào gốc toàn năng hoặc vạn năng tồn tại rõ ràng ở người trưởng thành, nhưng các dạng khác của tế bào gốc thực tế tồn tại ở nhiều khoang cơ thể, đáng chú ý nhất là tủy xương. Các tế bào này bị giới hạn nhiều về khả năng biệt hóa thành nhiều dạng tế bào khác, và vì vậy được gọi là đa năng (multipotent). Sự tồn tại các tế bào gốc ở người trưởng thành làm cho việc ghép tủy là có thể từ một người cho đến một người nhận, tái lập lại toàn thể sự tạo máu và hệ miễn dịch của người nhận bởi tế bào gốc đa năng cho bởi người cho. Có một đề nghị rằng tế bào gốc tủy xương trưởng thành có thể biệt hóa thành các mô khác, và có lẽ đóng góp cụ thể nhất cho y học là việc sửa chữa thay thế tế bào cơ tim hoặc thay thế thần kinh cảm giác và vận động.

Tuy vậy, có nhiều hạn chế về khả năng của các tế bào đa năng về việc tự đổi mới và biệt hóa làm cho các tế bào này không phù hợp cho việc cung cấp giải pháp điều trị cho nhiều bệnh rất cần các phương pháp điều trị. Theo ngôn ngữ chuyên ngành, vạn năng thì khỏe mạnh hơn đa năng. Vì thế các tế bào gốc phôi thai là một chủ đề nóng. Khả năng gần như không hạn chế trở thành loại tế bào mong muốn đã tạo nên một lượng lớn sự chú ý của các nhà khoa học. Nó cũng tạo nên sự ồn ào mạnh mẽ tranh cãi về mặt đạo đức y học. Phương pháp chuẩn cho việc chuẩn bị tế bào gốc phôi thai người (hình 3A), được tiến hành đầu tiên cách đây 10 năm, bằng cách lấy ra các tế bào trong khối tế bào mặt trong (inner cell mass) của phôi thai người đã được tạo ra bởi thụ tinh trong ống nghiệm "in vitro fertilization" (IVF). Với việc nuôi cấy cẩn thận trong phòng lab, các tế bào này sinh trưởng không hạn định, trong trường hợp này gọi là dòng tế bào gốc.

  9  

Đối với những người tin tưởng rằng đời sống con người bắt nguồn từ lúc thụ thai, việc sử dụng phôi người cho nghiên cứu đang gặp nhiều rắc rối sâu xa. Tuy nhiên, quá trình IVF đã được xác nhận bởi đa số rằng là một phương pháp chấp nhận được của việc thụ thai có hỗ trợ, thường tạo thành nhiều phôi. Cấy các phôi này vào tử cung người phụ nữ dễ tạo nên tình trạng đa thai, với nhiều nguy cơ nghiêm trọng cho cả mẹ và con. Kết quả là hang tram ngàn phôi người đã được đông lạnh và lưu giữ ở phòng khám IVF.

Không thể tránh khỏi rằng đa số các phôi đông lạnh đó cuối cùng cũng bị loại bỏ. Phải chăng có quá nhiều nguyên tắc đạo đức y học trong việc phá hủy các phôi đông lạnh hay sử dụng một lượng nhỏ những phôi này để tạo ra các dòng tế bào gốc phôi người mới cho việc điều trị các hội chứng nguy hiểm như tổn thương tủy sống, tiểu đường hay Parkinson? Đây là vấn đề được tranh luận gay gắt tại Mỹ. Trong năm 2001, tổng thống Bush quyết định cấp vốn từ ngân quỹ liên bang cho nghiên cứu sử dụng các dòng tế bào gốc phôi người, bắt đầu có hiệu lực từ ngày 9 tháng 8 năm 2001, tuy nhiên, không phải mọi dòng tế bào đều được cho phép phát triển. Đến năm 2009, tổng thống Obama đã ngăn sắc lệnh này của chính quyền tổng thống Bush. Cố vấn y khoa cho tổng thống Obama, Francis Collin - lãnh đạo dự án bản đồ gen người, giám đốc viện Y tế Quốc Gia, NIH, Hoa Kì tuyên bố: "Tôi tin chắc rằng sản phẩm của tinh trùng và trứng là một con người tiềm năng và nên được trân trọng. Trong vấn đề này, tôi cũng thực sự lo lắng về việc tạo ra phôi người chỉ dành cho các mục đích nghiên cứu. Do đó, việc chính phủ Obama không cấp ngân quỹ liên bang cho các dòng tế bào gốc từ phôi người. Nhưng nếu có được sự đồng ý từ cả cha mẹ và không liên quan đến những động cơ không phù hợp, những nghiên cứu sử dụng các phôi IVF còn dư, mà không thể bỏ đi, đây dường như là một vấn đề y đức có thể biện hộ được - đặc biệt bởi vì việc cố gắng giúp đỡ những người phải chịu những điều kiện không may cũng là một nhiệm vụ y đức."

  10  

Hình 3: Các cách thức liệu pháp tế bào gốc. (A và B) Phương pháp truyền thống, thu nhận các tế bào gốc từ phôi trưởng thành. (C) Phương pháp hiện đại, tái chu trình tế

bào soma thành tế bào dòng iPS nhờ các gen chức năng chuyển bằng virus. Phương pháp này được giải Nobel Y học 2012 trao cho Shinya Yamanaka (Nhật) và Sir John

Gurdon (Anh).

Vào tháng một năm 2009, thử nghiệm đầu tiên sử dụng tế bào gốc phôi người đã được phê duyệt cho điều trị tổn thương tủy sống. Khi một người bị tổn thưởng tủy sống (ví dụ do tai nạn xe cộ), họ thường bị liệt hoàn toàn phần cơ thể ở bên dưới vùng tổn thương. Nhiều phương pháp khác nhau đã được thử nghiệm để chữa trị tê liệt nhưng thường không thành công. Các thí nghiệm hiện tại trên chuột đã cho thấy tế bào gốc có thể kết nối lại các vùng cột sống bị tổn thương bằng cách hình thành các hệ thần kinh vận động. Một khi ta bắt đầu suy ngẫm về tiềm năng của các tế bào gốc trong thay thế và sửa chữa mô thì số lượng các tổn thương mà ta có thể điều trị theo cách này bắt đầu tăng lên. Bệnh tiểu đường, do có quá ít các tế bào sản xuất insulin trong tụy, hay bệnh Parkinson, do một nhóm các tế bào thần kinh dopamine trong não đang chết dần, là hai trong nhiều mục tiêu đó. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu phải đối mặt với hàng loạt các vấn đề thực tế rất quen thuộc trong các thảo luận của chúng ta về liệu pháp gen. Chuyển các tế bào đến những vị trí thích hợp là một thách thức; để cho các tế bào này biểu hiện đúng chức năng

  11  

tại những vị trí đó càng khó; và còn những trở ngại từ hàng rào miễn dịch nếu những tế bào này được chuyển từ những cá nhân khác.

Hai phát triển rất thú vị gần đây đã đặt ra giả thuyết về giải pháp tiềm năng cho vấn đề thải loại tế bào ghép. Nếu các tế bào gốc đa năng có thể lấy từ chính bệnh nhân thì sau đó không cần thiết phải ức chế rào cản miễn dịch. Đó là trường hợp cừu Dolly. Nhân bản vô tính được tạo ra bởi quá trình 'chuyển nhân tế bào sinh dưỡng' "somatic cell nuclear transfer" (SCNT). Với quá trình này (hình 3B), một tế bào động vật trưởng thành có chứa toàn bộ bộ gen của con vật đó (thường là tế bào da, nhưng đối với Dolly đó là tế bào vú), được biệt hóa thành tế bào gốc toàn năng. Quy trình được thực hiện bằng cách chuyển nhân của tế bào da hay tế bào vú vào bên trong một tế bào trứng đã bị loại bỏ nhân. Các tín hiệu từ tế bào chất của tế bào trứng bằng cách nào đó có thể tái thiết lập chương trình cho DNA nhân tế bào. Trong trường hợp của Dolly, tế bào này được cấy vào bên trong tử cung của một con cừu khác và sinh ra cừu Dolly có đặc tính di truyền của con cừu cho ban đầu. Quá trình sinh sản vô tính này đã tác động mạnh mẽ trên toàn thế giới 20 năm trước, và thực hiện thành công trên bò, ngựa, mèo, và chó. Tuy nhiên, vấn đề gây trở ngại là thực hiện chương trình tái thiết lập tế bào gốc toàn năng này ở người. Một nhóm nghiên cứu tại Hàn Quốc đã khẳng định bước đầu thực hiện thành công quá trình SCNT tạo ra tế bào gốc toàn năng người, nhưng sau đó đã bị phát giác chỉ là trò gian lận (trường hợp của GS. Hwang Woo-suck năm 2005).

Nhiều quan ngại sâu sắc về mặt đạo đức liên quan đến khả năng SCNT có thể tạo ra một tế bào toàn năng để cấy vào trong tử cung của một người phụ nữ và được sử dụng để sinh sản vô tính người, tạo ra “bản sao” của một cá thể sống. Theo ý kiến của tất cả mọi người, những nhà khoa học cũng như những người không làm khoa học, điều này là phi đạo đức. Thứ nhất, điều này là không an toàn vì hầu như những động vật sinh sản vô tính (gồm cả cừu Dolly) đều biểu hiện một bất thường nào đó (trường hợp của cừu Dolly đã mắc phải bệnh viêm khớp, béo phì và đã chết sớm). Thứ hai, điều này sẽ làm gia tăng những lo ngại về gánh nặng của những kỳ vọng được đặt lên “dòng vô tính” mới và không được dễ dàng chấp thuận về mặt đạo đức. Cuối cùng, với tôi cũng như nhiều người khác, đây là vấn đề lo lắng thực sự bởi con người phải là sản phẩm của sự kết hợp giữa tinh trùng và trứng.

Nhưng phải chăng sản phẩm của một dòng tế bào gốc người toàn năng tạo bởi SCNT tự bản thân nó là phi đạo đức? Thật khó để gắn liền ý nghĩa đạo đức với một tế bào da, hay một tế bào trứng bị loại bỏ nhân, chỉ đơn giản là một túi tế bào chất. Vì con người tác động làm sao kết hợp hai thực thể trong phòng thí nghiệm, một quá trình diễn biến không tự nhiên. Tuy nhiên gần đây, sự tiến bộ mới đã có những khám phá thật ấn tượng, có thể cung cấp những giải pháp mạnh mẽ cho cả vấn đề thực tiễn và đạo đức. Đó

  12  

là công trình của nhóm khoa học làm việc ở Nhật Bản, GS. Shinya Yamanaka đã mở ra hướng mới từ ý tưởng trên tế bào soma của SCNT. Dựa trên cơ sở cho rằng tế bào chất của một trứng cần cung cấp một lượng thông tin các tín hiệu ở mức phiên mã, có khả năng tái thiết lập chương trình một tế bào da người. Nếu các tín hiệu thiết lập này được tìm ra thì các tế bào gốc có thể được tạo ra một cách đơn giản hơn, mà không cần dùng đến trứng của người cho. Hầu như mọi người đều nghĩ rằng đây chỉ là một giấc mơ, nhưng Yamanaka đã chứng minh và khẳng định được điều này.

Đây là một phát triển khoa học có đủ khả năng hình thành một cuộc cách mạng thực sự trong y khoa. Khi bài báo của Yamanaka năm 2006 được công bố, báo cáo về khả năng chuyển bốn yếu tố (Oct4, Sox2, cMyc và Klf4) vào tế bào da chuột để kích hoạt chúng trở thành tế bào gốc đa năng, và tế bào này có thể biệt hóa thành hầu như tất cả các loại mô chuột như gan, mỡ, cơ, thần kinh... Chỉ một năm sau đó, Yamanaka và một nhóm khác đã báo cáo điều tương tự thực hiện trên các tế bào da người; và gần đây nhất họ đã công bố có thể thực hiện được điều này mà chỉ cần một tế bào lấy từ tóc người.

Loại tế bào mới này, tế bào gốc đa năng cảm ứng "Incduced pluripotent stem cell" (iPS) (hình 3C), đã mở ra một cánh cửa mới cho nghiên cứu và các ứng dụng tiềm năng cho lâm sàng. Trong một thời gian ngắn từ sau khi quy trình của Yamanaka được công bố, những nhà nghiên cứu khác đã cố gắng giảm số lượng gen cần cho quá trình chuyển gen xuống chỉ còn một đến vài gen, và đã nhanh chóng tạo ra được các dòng tế bào iPS từ tế bào da của các cá nhân bị mắc phải các bệnh di truyền. Hiện tại, các tế bào này cho chúng ta cơ hội quan trọng để hiểu chi tiết làm thế nào các bệnh gây nên những tổn thương cho con người mà không gây ảnh hưởng đến sự sống của họ.

Nghiên cứu tiền lâm sàng của iPS

Ca cấy ghép tế bào nguồn gốc từ iPS đầu tiên cho mục đích trị liệu được tiến hành trên mô hình chuột mang bệnh hồng cầu hình liềm chỉ một năm sau khi tế bào iPS được công bố. Từ thời điểm đó, một vài thí nghiệm đã nhấn mạnh vai trò của công nghệ tế bào iPS trong y học tái sinh ở mức độ tiền lâm sàng. Bảng 1 báo cáo tóm tắt những báo cáo quan trọng nhất về vấn đề này. Nhiều nghiên cứu đã mô tả sự dung nạp thành công của tế bào cấy ghép và mức độ phục hồi kiểu hình bệnh. Ví dụ như, tế bào thần kinh dopaminergic tái biệt hóa từ tế bào iPS được thu nhận từ bệnh nhân Parkinson sống sót được trong não loài gặm nhấm trưởng thành và cải thiện tình trạng vận động bất đối xứng trên những con chuột bị Parkinson. Trong mô hình tổn thương cột sống, Nori và cộng sự đã xác nhận rằng không chỉ nhờ những tế bào được cấy ghép mà còn có sự biệt hóa của chúng thành tế bào thần kinh trưởng thành và tái phát triển sợi trục thần kinh đã mang lại sự phục hồi chức năng. Trong một hướng nghiên cứu khác, tiến hành tái thiết lập chương

  13  

trình đi kèm sửa chữa gene dystrophin trên tế bào iPS ex vivo nhằm để chữa trị bệnh loạn dưỡng cơ. Cơ của những con vật bị loạn dưỡng sau khi cấy ghép các tế bào đầu dòng cơ thu nhận từ iPS đã sửa chữa di truyền cho thấy sự cải thiện khả năng co giãn của chúng.

Nghiên cứu lâm sàng của iPS

Một yếu tố quan trong đằng sau sự phát triển này là nguồn đầu tư đáng kể tài trợ cho công nghệ tế bào. Chính phủ Nhật Bản gần đây đã phê chuẩn 21.4 tỷ Yên cho một dự án đầy tham vọng nhằm mang tế bào gốc tiếp cận gần hơn với lâm sàng. Nghiên cứu lâm sàng trên người đầu tiên sử dụng những dẫn xuất từ tế bào iPS tiến hành kêu gọi bệnh nhân từ tháng tám 2013 và dự tính sẽ bắt đầu thủ tục cấy ghép tế bào vào năm 2014. TS.Masayo Takahashi tại trung tâm sinh học phát triển RIKEN tại Kobe đã tiến hành tái tạo những mảnh biểu mô sắc tố võng mạc từ tế bào iPS của bệnh nhân để cấy ghép vào võng mạc bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa điểm vàng. Bệnh này là nguyên nhân hàng đầu gây mù ở các quốc gia phát triển và xấp xỉ 1% dân số trên 50 tuổi có nguy cơ mắc phải. TS.Takahashi và nhóm của cô ấy đã thiết lập được một phương pháp để tạo ra các mảnh biểu mô sắc tố võng mạc từ tế bào iPS người.

Một nhóm nghiên cứu khác tại trường đại học Kyoto cũng hy vọng nhận được sự chấp thuận trong tương lai gần cho thử nghiệm lâm sàng, đưa những tế bào thần kinh dopaminergic thu nhận từ tế bào iPS vào việc chữa trị bệnh Parkinson. Hướng đi này càng được củng cố nhờ những kết quả đáng khích lệ từ các nghiên cứu trên nhiều động vật linh trưởng (không phải người) đã được công bố, tuy nhiên những nỗ lực thử nghiệm lâm sàng thất bại trước đây đã cho thấy những thách thức của việc trị liệu có thể gây ra. Ở nơi khác, công ty công nghệ sinh học của Mỹ Advanced Cell Technology công bố những bước chuẩn bị nhằm đạt được sự chấp thuận thử nghiệm lâm sàng sử dụng tiểu cầu thu nhận từ tế bào iPS cho chữa trị các bệnh rối loạn đông máu. Về mặt lý thuyết, những hướng đi như vậy ít gặp trở ngại hơn so với các thử nghiệm lâm sàng ở Nhật Bản, vì một lẽ rằng tiểu cầu thiếu nhân tế bào do đó sẽ giảm mối lo ngại về độ an toàn.

Bảng 1: Những nghiên cứu lâm sàng sử dụng các tế bào nguồn gốc từ tế bào iPS trong hướng điều trị bằng tế bào

Bệnh Dẫn xuất từ tế bào iPS Hiệu quả phục hồi Hồng cầu hình lưỡi liềm

Tế bào tiền thân tạo máu ( sự sai hỏng di truyền được sửa chữa bằng liệu pháp gene)

Tế bào hồng cầu dạng bình thường được khôi phục

Bệnh Parkinson Tế bào thần kinh dopaminergic trong não giữa

Nhận thấy có sự phục hồi các triệu chứng Parkinson qua các bài kiểm tra hành vi

Chứng loạn dưỡng cơ

Tế bào đầu dòng sinh cơ ( sự sai hỏng di truyền được sửa chữa bằng liệu pháp gene)

Cải thiện chức năng cơ

Tổn thương tủy khối tế bào thần kinh (neurosphere) Tăng cường phục hồi chức năng vận động

  14  

sống Đột quỵ do thiếu máu cục bộ

Tế bào gốc giống tế bào biểu mô thần kinh

Cải thiện sự phục hồi chức năng của não tổn thương do đột quỵ

Tế bào đầu dòng thần kinh Cải thiện cảm giác cơ thể và vận động tế bào đầu dòng thần kinh Mô ghép sống sót và biệt hóa thành kiểu hình tế

bào thần kinh nhưng không có hiệu quả phục hồi

Xuất huyết não Tế bào gốc giống tế bào biểu mô thần kinh

sự hồi phục đáng chú ý của chức năng thần kinh

Thiếu máu cục bộ chi

Tế bào dương tính kinase gan thai – 1

Sự tái hình thành mạch ở chi bị thiếu máu cục bộ được đẩy nhanh nhờ sự tăng biểu hiện VEGF

Tế bào đầu dòng nội mô Hình thành mạch mới Tế bào gốc trung mô Làm giảm triệu chứng thiếu máu

Nhồi máu cơ tim Tế bào iPS Tái tạo mô tổn thương và cải thiện khả năng co bóp Tế bào đầu dòng nội mô Hình thành mạch mới, giảm các vị trí xơ vữa và

nhồi máu

Xơ gan Tế bào đầu dòng gan Tái tạo gan Viêm võng mạc sắc tố

Tế bào biểu mô sắc tố võng mạc Cải thiện khả năng nhìn

Bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi và viêm võng mạc sắc tố

Tế bào thụ cảm quang hình que Hoạt động thần kinh tương tự tế bào thụ cảm quang bẩm sinh

Những rào cản của công nghệ tế bào iPS trong việc cấy ghép lâm sàng:

Mặc dù sự phát triển nhanh chóng và đầy hứa hẹn, một vài vấn đề đáng băn khoăn vẫn còn tồn tại trước khi tế bào iPS có thể được ứng dụng lâm sàng. Một trong những chướng ngại là tính an toàn của tế bào iPS xung quanh quá trình tự tái thiết lập chương trình của chúng. Một vài yếu tố tái thiết lập chương trình cần đạt được hiệu suất tối đa ( chẳng hạn như c-Myc) là các gene tiền ung thư, sẽ biểu hiện vượt mức. Mặc dù việc tạo ra những tế bào iPS không cần biểu hiện gene tiền ung thư đã được báo cáo, nhưng đồng thời cũng làm giảm hiệu quả tái thiết lập chương trình.

Công nghệ vector sử dụng để gây biểu hiện vượt mức các yếu tố tái thiết lập chương trình trên tế bào sinh dưỡng cùng tiềm ẩn nhiều nguy cơ. Vector phổ biến và hiệu quả nhất để biểu hiện các yếu tố tái thiết lập chương trình được sử dụng hiện nay là những retrovirus, mang nhiều nguy cơ gây khiếm khuyết di truyền trên các tế bào được biến nạp, tạo ra những đột biến chèn đoạn có thể gây phát sinh ung thư.

Một rào cản đáng chú ý khác là các quy trình nuôi cấy phức tạp được sử dụng để sản sinh, duy trì và biệt hóa cụm tế bào iPS và tác động của chúng lên tế bào. Những sai hỏng về epigenetic sẽ xuất hiện nếu quá trình tái thiết lập chương trình tế bào diễn ra không hoàn hảo.

Gặp nhiều khó khăn trong việc đưa lĩnh vực này đáp ứng được tiêu chuẩn GMP (Good Manufacturing Practice) và các tiêu chí lâm sàng, vì quy trình biệt hóa tế bào iPS

  15  

thành nhiều kiểu tế bào khác nhau vẫn còn sử dụng một lượng lớn và đa dạng các yếu tố tăng trưởng cũng như nhiều điều kiện nuôi cấy.

Một trở ngại khác là khả năng tạo ra các khối u quái trên in vivo từ các tế bào gốc không biệt hóa, do đó bắt buộc phải đảm bảo tất cả các tế bào iPS phải được biệt hóa thành công thành kiểu tế bào mong muốn trước khi cấy ghép.

Phương pháp điều trị sử dụng tế bào iPS vẫn còn chưa chắc chắn, nhưng đầy hứa hẹn. Sau tất cả, các tế bào iPS có thể thu nhận từ bất kỳ ai và vì vậy có thể chuyển vào cho cùng một người mà không gây nguy cơ thải loại. Điều này mang đến một cấp độ mới cho việc chữa bệnh tự thân.

Tuy nhiên, trước khi chúng ta nhận ra đã quá say mê về tiềm năng của tế bào iPS cho chữa trị một danh sách dài các bệnh về thoái hóa thần kinh, thì những hậu quả nghiêm trọng đáng lo ngại rằng liệu những tế bào này có thể thực sự gây ra các khối u cho người nhận vì chúng cũng có yếu tố tăng trưởng phát triển không ngừng của sự phát triển tế bào ung thư, còn định nghĩa là tế bào gốc ung thư "cancer stem cell". Nguy cơ này sẽ càng cao nếu một trong những gen mà chúng ta sử dụng để tạo thành tế bào đa năng là một gen sinh ung thư (oncogene). Do đó, sẽ mất một vài năm nữa để kiểm tra kĩ trước khi tiềm năng của các tế bào iPS tiến hành cho liệu trị lâm sàng. Hiện tại một vài thí nghiệm sử dụng phương pháp này cho các ứng dụng lâm sàng trong điều trị nhiều loại bệnh mà có các mô bị chết và cần phải thay thế. Những bệnh này có thể bao gồm những rối loạn về gan, tim, thận, các tế bào đảo tụy (sản xuất insulin) và thậm chí là não.

Có nhiều quy trình kết hợp liệu pháp gen với các tế bào iPS. Chẳng hạn như, để điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, một tế bào da lấy từ bệnh nhân được chuyển thành tế bào iPS và sau đó được “sửa chữa” với liệu pháp gen ex vivo để loại bỏ những đột biến hình liềm. Những tế bào này sau đó được xử lý trong phòng thí nghiệm để biệt hóa thành các tế bào gốc tủy xương và được truyền lại vào bệnh nhân ban đầu (có thể sau khi điều trị hóa trị liệu để “tạo khoảng trống” cho cấy tủy xương). Quy trình này nghe có vẻ như là khoa học viễn tưởng, nhưng đã được thực hiện thành công trên mô hình con chuột mắc bệnh hồng cầu hình liềm.

III. TRIỂN VỌNG CHO TƯƠNG LAI

Sự phát triển của hai liệu pháp này – liệu pháp gen và liệu pháp tế bào gốc, đặc biệt là iPS – mang lại những hứa hẹn đầy tiềm năng cho tương lai y học. Sự kết hợp những hứa hẹn của chúng với tất cả những thành phần khác như y học lâm sàng trong chẩn đoán, phòng ngừa và điều trị, hệ gen cá nhân dự báo trước một thay đổi lớn trong y học. Ai cũng nên ghi nhớ “quy luật đầu tiên của công nghệ”: các kết quả của một công nghệ

  16  

mới hầu như luôn được đánh giá cao "ngắn hạn" và bị đánh giá thấp về "dài hạn". Tuy nhiên, hãy dõi theo câu chuyện cuộc đời của một cá nhân giả định ở thế kỷ XXI.

Cô ấy được sinh ra vào ngày 01 tháng 01 năm 2000, một đứa trẻ của thiên niên kỷ mới. Ba mẹ đặt tên cho cô là Hy Vọng. Hy Vọng có một tuổi thơ yên bình tại một thị trấn nhỏ, tốt nghiệp từ một trường cấp ba công lập và vào học đại học. Như hầu hết những đứa trẻ khác, Hy Vọng không nghĩ nhiều cái chết, nhưng điều đó đã thay đổi khi cô 20 tuổi, khi người cậu thân thiết của cô qua đời ở tuổi 48 vì bị đau tim. Đau buồn về mất mát này, và lo lắng cho các thành viên khác trong gia đình, mẹ của Hy Vọng thực hiện một cuộc điều tra về tiền sử bệnh của gia đình với giải trình tự hệ gen (Genome sequencing). Cô sử dụng phiên bản nâng cấp của công cụ nghiên cứu về lịch sử y tế gia đình (Surgeon Genral's family medical history tool) thu thập tất cả những thông tin dưới dạng điện tử để có thể chia sẻ cho các thành viên còn lại trong gia đình. Cuộc khảo sát cho thấy ông ngoại của Hy Vọng cũng qua đời vì đau tim. Ngoài ra còn có các họ hàng bên gia đình cha của bà bị tiểu đường và ung thư. Được mẹ động viên, Hy Vọng đã hẹn với bác sỹ riêng để thảo luận về các bước mà cô có thể thực hiện để giải quyết tìm năng nguy cơ bị bệnh tim của mình.

Bác sỹ của Hy Vọng nghiên cứu về tiền sử bệnh của gia đình và đồng ý rằng đây là thời gian thuận lợi để làm một đánh giá đầy đủ. Ngoài những xét nghiệm máu tiêu chuẩn, ông đã đề nghị gia đình thực hiện thêm các phân tích trình tự gen năm 2020 chỉ tốn $300 (Năm 2013, giải trình tự bộ gen 1 người tốn khoảng $10.000). Bố mẹ và em trai của Hy Vọng cũng nên thực hiện các phân tích này. Hy Vọng nhận được kết quả điện tử của mình một tháng sau đó. Hơi choáng ngợp bởi quá nhiều chi tiết trên gen, cô đến gặp cố vấn của bác sỹ di truyền. Người trợ lý này có chuyên môn trong lĩnh vực xử lý đọc hiểu tín hiệu gen tham gia và giải mã vấn đề tiên lượng trong y học cá thể "personalized medicine". Trong rất nhiều thông tin về kết quả phân tích, Hy Vọng nhận thấy rằng cô mang nguy cơ bị xơ nang tử cung, so với người bình thường, cô có nguy cơ ung thư vú tăng nhẹ, và yếu tố di truyền của cô cho thấy cô có nguy cơ bị cao huyết áp, đặc biệt nếu bị thừa cân. Tuy nhiên, phát hiện ấn tương nhất đó là một loạt các biến thể di truyền cho phép tiên lượng nguy cơ bị đau tim cao gấp ba lần so với người bình thường, mặc dù nồng độ cholesterol, LDL của cô ở mức bình thường. Trong trường hợp này, Hy Vọng dường như vấn đề không phải đặc trưng bởi lượng mỡ trong máu. Thay vào đó, tiểu cầu trong máu, chịu trách nhiệm cho việc đông máu, lại quá “dính”. Tình trạng này có lẽ là lợi thế cho tổ tiên của cô vào thời kỳ đồ đá phải đối mặt hàng ngày với các nguy cơ bị chấn thương nặng, nhưng đối với Hy Vọng, rủi ro này làm tăng nguy cơ cho cô dễ mắc phải tắc nghẽn động mạch vành. Hy Vọng và người trợ lý di truyền thảo luận làm cách

  17  

nào để ngăn chặn đau tim về sau bằng cách ăn kiêng, tập thể dục và sử dụng thuốc ức chế tiểu cầu.

Trước đây, Hy Vọng chưa nghĩ đến việc bảo vệ sức khỏe khi còn trẻ, nhưng thông tin về nguy cơ mắc bệnh tim của làm cô chú ý nhiều hơn trong điều tiết sinh hoạt hằng ngày. Động lực mới này thúc đẩy cô tăng cường đọc thêm các tài liệu về ăn kiêng và luyện tập thể dục. Năm năm sau, Hy Vọng gặp Y Thức. Anh bị ấn tượng bởi chế độ dinh dưỡng hàng ngày của cô và anh nhận thấy bản thân đã không quan tâm chú ý đến các nguy cơ cho sức khỏe của mình. Nhưng sau khi họ đính hôn, anh quyết định đây sẽ là thời gian cho anh suy nghĩ nhiều hơn về tương lai của mình, vì vậy anh cũng tìm hiểu về lịch sử gia đình. Anh Thức nhận thấy các thành viên trong gia đình anh bị ảnh hưởng bởi các bệnh tiểu đường, béo phì, Parkinson và ung thư đại tràng. Anh cũng quyết định thực hiện giải trình tự toàn bộ gen. Hy Vọng lo lắng đến nín thở vì không biết Thức có mang thêm bệnh di truyền nào khác hay không, điều này sẽ gây khó khăn cho quyết định sinh con của họ. Khi kết quả được thông báo, các yếu tố di truyền của Thức là bình thường. Nhưng mặt khác, kết quả DNA của anh cho thấy nguy cơ bệnh béo phì và ung thư đại tràng tăng gấp đôi so với người bình thường. Hy Vọng cũng biết rằng Thức có mang một biến thể gen liên quan đến "giảm sự thủy chung trong hôn nhân" – nhưng cô thuyết phục mình rằng điều này chỉ là một phát hiện về mặt thống kê, không có ý nghĩa thực sự đối với hôn phu của cô. Đám cưới vẫn diễn ra theo như kế hoạch.

Ba năm sau đó, Thức và Hy Vọng quyết định bắt đầu xây dựng một gia đình. Họ biết rằng không cần phải lo sợ về xơ nang hay bất kỳ căn bệnh đột biến nào khác. Nhưng cần cân nhắc đến chẩn đoán di truyền tiền sinh (Preimplantation genetic diagnosis) để sàng lọc khả năng phôi thai bị mắc các biến thể nguy hiểm mà không thể sống được. Khi Hy Vọng và Thức biết rằng không có nguy cơ nào đủ cao cần phải can thiệp nên họ đã thoải mái hơn để sinh em bé theo cách bình thường. Con trai của họ, Ánh Minh, luôn được anh Thức vui mừng nhắc đến là “Ánh Sáng của Hy Vọng”, một cậu bé khỏe mạnh. Hy Vọng và Thức đã được hỏi và thực sự đồng ý cho phép tiến hành giải trình tự bộ gen cho cậu bé mới sinh. Họ được nói rằng sẽ chỉ nhận được một phần thông tin của kết luận có ảnh hưởng đến hoạt động thời thơ ấu. Phần còn lại của thông tin sẽ được biểu hiện dần, nên cần thời gian để làm cơ sở hình thành kết luận.

Báo cáo về bộ gen của bé Minh nhìn chung là khả quan. Nhưng có 60% nguy cơ béo phì, vì Minh được thừa hưởng từ tổ tiên của ba Thức, cùng với một số biến thể nguy cơ từ mẹ Hy Vọng. Làm việc với bác sỹ nhi khoa, Hy Vọng và Thức đã thiết lập chế độ ăn uống cho bé Minh để giảm chất béo và lượng calo so với các khuyến nghị tiêu chuẩn về nhu cầu dinh dưỡng cho trẻ sơ sinh, nhưng vẫn đảm bảo cung cấp đủ dinh dưỡng cho sinh trưởng và phát triển. Vì sự tương tác giữa cơ thể với các vi khuẩn trong đường tiêu

  18  

hóa có vai trò trong béo phì nên chế độ dinh dưỡng của Minh được bổ sung thêm công thức probiotic sống, để các vi khuẩn có lợi này hỗ trợ hệ vi sinh vật đường ruột, giúp tăng cường sức khỏe và giữ trọng lượng cơ thể bình thường.

Vào năm 2035, cả ba thành viên của gia đình hạt nhân này đều khỏe mạnh. Như nhiều người khác vào thời gian này, họ bắt đầu mặc “những chiếc áo thông minh” có gắn các cảm biến và thiết bị để phát hiện một sự thay đổi bất thường nào của cơ thể, được kết nối không dây đến các nhà chăm sóc sức khỏe để theo dõi và cảnh báo bất kỳ nguy cơ nào được tìm thấy (hình 4) . Chiếc áo thông minh cũng giúp Hy Vọng theo dõi chế độ tập luyện và ăn uống của Minh để giữ trọng lượng của cậu bé trong phạm vi cho phép.

Hình 4: Y học cá thể "personalized medicine" trong tương lai

Năm 2045, Thức lần đầu được kiểm tra các polyp đại tràng không xâm lấn, gây nguy cơ ung thư đại tràng. Hai polyp đã được phát hiện và loại bỏ. Nếu không được phát hiện thì sau nhiều năm, những polyp đại tràng này sẽ phát triển thành ung thư di căng và gây tử vong. Nhiều năm trôi qua, khả năng kéo dài tuổi thọ của con người cũng tăng lên. Hy Vọng và Thức bắt đầu uống một loại thuốc mới được phê duyệt để giúp kéo dài tuổi thọ, được nghiên cứu trên chuột và ruồi giấm từ năm 2010.

Năm 2055, mẹ của Hy Vọng qua đời. Bà và Hy Vọng luôn luôn thân thiết. Hy Vọng biết rằng ngày này rồi sẽ đến nhưng cô cảm thấy thật khó để chấp nhận mất mát này. Sau vài tháng buồn đau, cô tìm đến sự giúp đỡ của bác sỹ tâm lý, người đã chẩn đoán cô bị bệnh trầm cảm kéo dài. Xem xét trình tự gen của Hy Vọng, bác sỹ kết luận rằng cô mang gen của người dễ bị tổn thương bởi những điều này. Cô được cho uống một loại thuốc

  19  

phù hợp, có thể hỗ trợ tăng cường quá trình trao đổi chất trên não. Trong hai tuần, Hy Vọng nhận ra "sương mù" bao quanh cô đã tan dần. Một vài tuần sau đó, cô ngừng uống thuốc, bớt đau buồn và trở về đời sống bình thường. Vượt qua tất cả, Hy Vọng tiếp tục chế độ dinh dưỡng và tập luyện cơ thể của mình bởi cô biết nguy cơ bệnh tim của mình vẫn luôn ẩn nấp. (Anh Thức không thực hiện được điều này, anh luyện tập quá ít, uống rượu hơi nhiều. Tuy nhiên, sức khỏe của anh vẫn tốt, cũng như lòng chung thủy của anh). Khi Hy Vọng 68 tuổi, điều này đã xảy ra. Trong khi làm vườn, bà bị một cơn đau đột ngột bên tay trái, đổ mồ hôi, buồn nôn và khó thở. Trong chốc lát, nhân viên chăm sóc y tế đã đến trước nhà vì chiếc áo thông minh đã gởi tín hiệu thông báo khẩn cấp một cơn đau tim sắp xảy ra. Từ những thông tin từ trình tự bộ gen của Hy Vọng, họ đã nhanh chóng sử dụng thuốc thích hợp để điều trị và ngăn chặn những yếu tố đông máu khác có thể gây tử vong.

Năm sau đó, những nguy cơ của Thức đã dần xuất hiện khi ông ấy càng lớn tuổi. Ông có các dấu hiệu sớm của bệnh Parkinson. Hiện tại, ở tuổi 70, ông lo sợ điều tồi tệ có thể xảy ra. Nhưng những lo lắng này là không cần thiết. Các bác sỹ đã biệt hóa tế bào da của Thức thành tế bào thần kinh phù hợp trong não để chữa bệnh. Với sự trợ giúp của các robot công nghệ nano được lập trình để chuyển các tế bào vào đúng vị trí, các triệu chứng bệnh của Thức đã sẵn sàng được sửa chữa. Qua hai năm điều trị, bác sỹ thần kinh của ông đã không phát hiện thêm bất kỳ dấu hiệu nào của bệnh Parkinson, khi đó, ông Thức đã bước sang tuổi 90. Tháng 01 năm 2100, Hy Vọng tổ chức mừng thọ 100 tuổi. Cuối năm đó, gia đình họ tổ chức kỷ niệm 75 năm ngày cưới của Hy Vọng và Thức, và mong ước họ sẽ luôn ở bên nhau, thêm nhiều năm nữa.

SẼ RA SAO NẾU GIẤC MƠ NÀY KHÁC ĐI?

Câu chuyện về Hy Vọng, Y Thức và Minh dĩ nhiên là một câu chuyện hư cấu và các chi tiết càng giàu trí tưởng tượng hơn khi chúng ta đi qua năm 2025. Các yếu tố liên quan đến bảo vệ sự sống bên trong câu chuyện thật sự đáng mong đợi nhưng liệu có trở thành sự thật. Hãy tưởng tượng, có thể sẽ có một câu chuyện hoàn toàn khác về cuộc đời của Hy Vọng…

Khi cậu của Hy Vọng qua đời, không có các thông tin giáo dục sẵn có để giúp đỡ cho các thành viên còn lại trong gia đình tránh được các nguy cơ bị bệnh. Khi Hy Vọng hỏi bác sỹ riêng về khả năng thực hành y tế dự phòng tốt hơn, ông ta sẽ cảnh báo với cô rằng những biện pháp can thiệp sẽ không được hoàn trả, và thiếu các nghiên cứu có hiệu quả nghĩa là những chứng cứ có lợi bị giới hạn. Hy Vọng đã nghe nói rằng việc giải trình tự gen khá phổ biến, nhưng bác sỹ của cô ấy nghĩ rằng nó tốn kém và khuyến cáo không nên thực hiện. Hy Vọng gặp Thức, họ kết hôn và có con. Điều rõ ràng rằng Minh trở nên

  20  

béo phì nghiêm trọng ở tuổi lên sáu. Sau đó là một quá trình dài cố gắng thay đổi ngoại hình nhưng không có hiệu quả. Không có cơ hội để triển khai cho cá nhân cô một kế hoạch riêng để sống khỏe mạnh, Hy Vọng tránh việc tập luyện thể thao, chế độ ăn uống không tốt cho sức khỏe, và cân nặng tăng dần lên. Ở tuổi 35, cô ấy bị huyết áp cao. Bác sỹ của cô vì không hiểu rõ về y học cá thể hóa nên đã cho cô dùng không đúng thuốc, từ đó gây nên một phản ứng ngược. Cô cho rằng các bác sỹ không biết chữa bệnh nên đã dừng việc điều trị. Ở tuổi 40, khi đang làm việc trong vườn vào một ngày nóng bức, cô bị một cơn đau bất ngờ ở ngực và bên tay trái. Không có áo thông minh được sử dụng. Thức phải gọi bác sỹ người ban đầu nhận định cô còn quá trẻ để mắc phải các triệu chứng về tim. Hy Vọng đến phòng cấp cứu hai giờ sau đó và sau đó cho thấy kết quả một phần cơ tim của Hy Vọng đã bị chết. Mặc dù liệu pháp tế bào gốc có khả năng hữu ích để sửa chữa tổn thương nhưng không đủ thời gian để tái tạo ra các tế bào cơ tim này một cách khẩn cấp này. Vì vậy, mặc dù các nhân viên y tế đã cố gắng cấp cứu, nhưng tim đã ngưng đâp và không thể cứu được. Cô ấy đã sống ít hơn một nữa so với tuổi thọ có thể. Minh bị béo phì và Thức đau buồn bên cạnh giường của cô, và ông không biết rằng bệnh ung thư đại tràng của ông do không được chẩn đoán nên đã lây lan đến xương và gan. Đó là một kịch bản tồi tệ. Điều đáng buồn cho tất cả chúng ta vì kết quả đáng thất vọng này vẫn có thể xảy ra trong tương lai. Điều này cũng cho thấy khoa học y học phải được xây dựng trên nên tảng những hiểu biết ngày càng tăng về bộ gen người và sẵn sàng mang đến những lợi ích to lớn cho cộng đồng trong những năm tới. Tuy nhiên, khoa học hay thôi là chưa đủ vì còn cần phải có sự liên kết chặt chẽ giữa các nhà nghiên cứu, chính phủ, những bác sỹ lâm sàng chăm sóc sức khỏe và công chúng nói chung để tránh gặp phải điều thất vọng đáng tiếc này.

Thông điệp chung đưa ra của liệu pháp gen và tế bào là: Luôn hi vọng! Bởi vì, như bạn thấy, Hy vọng chính là bạn, và Hy vọng là tôi. Và Hy vọng là đối tác, là anh chị em ruột, con cháu và bạn của chúng ta. Vậy chúng ta cần làm gì để giữ Hy vọng sống mãi?

1. Đầu tư cho nghiên cứu: chúng ta đang sống trong một giai đoạn đầy hứng thú trong nghiên cứu y khoa, nơi mà hàng loạt “đổi mới phá vỡ” đem lại nhiều hứa hẹn trong cuộc cách mạng về chẩn đoán, ngăn chặn và điều trị. Nhưng cuộc cách mạng này sẽ bị dập tắt nếu chúng ta không liên tục đầu tư chính cho những nghiên cứu cần thiết để tìm hiểu về các phương pháp tiếp cận mới này. Trên thế giới, nghiên cứu y khoa được tài trợ nghiêm túc gần như ở tất cả các quốc gia phát triển. Đa số các công ty sẽ nói với bạn rằng ít nhất 15% thu nhập được đầu tư vào nghiên cứu và phát triển y khoa. Ở Mỹ, chi phí cho việc nghiên cứu y khoa chỉ chiếm khoảng 5% phí tổn chăm sóc sức khỏe. Tuổi thọ dự tính đã tăng 6 năm trong khoảng 30 năm gần đây ở các nước phát triển. Tử vong do các bệnh lý tim mạch giảm 63% trong 30 năm, với số tiền đầu tư vào nghiên cứu bệnh tim

  21  

mạch khoảng 3.7 dollar một người một năm. Những cuộc thăm dò ý kiến chỉ ra lặp đi lặp lại rằng cộng đồng người Mỹ, Anh tin tưởng vào các nghiên cứu y khoa và sẵn sàng chấp nhận việc dùng tiền thuế nhiều hơn để đầu tư. Tuy nhiên ở quốc gia đang phát triển, ít hơn một trường hợp xin tài trợ được chấp thuận trong số 100 trường hợp. Hậu quả là rất nhiều nhà nghiên cứu khoa học trẻ dần dần nản lòng và từ bỏ lĩnh vực nghiên cứu cơ bản.

2. Phát triển hệ thống ghi chép y văn điện tử: cần thiết cho việc lưu trữ một tập hợp dữ liệu ngày càng lớn về trình tự gen, dữ liệu y khoa và việc tiếp xúc với môi trường, thật khó hình dung được rằng sức mạnh của việc điều trị cá thể hóa "personalized medicine" có thể đạt được hiệu quả nếu không có các ghi chép y văn điện tử. Bạn tưởng tượng xem khi bạn đến ngân hàng và phát hiện ra rằng ngân hàng lưu các số liệu tài chính trên những mảnh giấy rời rạc? Và chưa hết ngay cả trong các văn phòng thầy thuốc, các mảnh giấy là cách mà các thông tin quý giá của bệnh nhân được lưu lại. Hậu quả thì gần như hoàn toàn tiêu cực. Việc tìm kiếm các tài liệu bệnh nhân y khoa có thể tốn hàng tuần hoặc hàng tháng, và thường tiêu tốn một khoảng tiền lớn, và dễ bị quên lãng. Và việc lấy thông tin y khoa nếu như bạn cần trong lúc khẩn cấp ở một thành phố khác hoặc bệnh viện khác gần như là không thể được. Các công ty tư nhân thông tin như là Google Health và Microsoft HealthVault đã tham gia vào việc này, giúp cho các cá thể một cơ hội để lưu trữ một bản điện tử của các ghi chép y khoa của họ, với khả năng kiểm soát ai có thể xem. Nhưng giải pháp hoàn toàn cho vấn đề này sẽ không đạt được cho đến khi tất cả các ghi chép y khoa được tạo ra ở dạng điện tử, với các biện pháp an toàn thích hợp nhằm ngăn chặn các vi phạm quyền riêng tư cá nhân. Thật vậy, mặc dù phức tạp nhưng đó là vấn đề có thể giải quyết được. Nếu chúng ta có thể làm như thế với các ghi chép tín dụng và tài khoản ngân hàng, thì tại sao mà chúng ta không làm thế với các ghi chép y khoa?

3. Chính sách tốt cho nhà nghiên cứu y học: khoa học phát triển với một tốc độ tăng mãi mãi, nhưng quy trình để thiết lập các chính sách đúng đắn để thực thi các phát hiện khoa học mới thì rất chậm một cách đáng thất vọng. Một cuộc điều tra gần đây về các bài báo được trích dẫn thường xuyên nhất trong y văn về việc can thiệp y khoa bộc lộ ra rằng khoảng thời gian chậm trung bình giữa lần xuất bản sớm nhất của một khám phá y khoa và việc thực thi là 24 năm. Các giám sát chính phủ được giao nhiệm vụ đánh giá hiệu quả của các can thiệp mới, và điều đó không thể để hoàn toàn vào thị trường nhưng việc giám sát phải đấu tranh liên tục để duy trì cân bằng giữa bảo vệ cộng đồng và khuyến khích đổi mới. Thường thì quy trình này nghiên về phía bảo thủ, cướp đi các đổi mới hứa hẹn của công chúng trong nhiều năm, cho tới khi một số lượng lớn các nghiên cứu tốn kém lập đi lập lại được tiến hành. Hệ thống chăm sóc sức khỏe của chúng ta cần phải được nâng lên từ việc tập trung vào điều trị các bệnh tiến triển sang việc hoàn trả lại

  22  

cho các chăm sóc ngăn ngừa, đặc biệt khi mà có thể lập tài liệu kinh tế để chỉ ra được lợi ích. Và y học cá thể hóa nên đón nhận một tia sáng về việc giám sát tỏa sáng trên vị thế giá trị của phương pháp này.

4. Giáo dục cộng đồng: Y học cá thể hóa phụ thuộc một cách mật thiết vào quy tắc "Hiểu biết là sức mạnh", cho cả bạn và bác sỹ của bạn. Mặc dù khoa học di truyền gen, protein phát triển một cách nhanh chóng nhưng nhiều bác sỹ vẫn chưa chuẩn bị sẵn sàng để tận dụng các lợi thế của lĩnh vực này. Khi đọc được những điều này, bạn đã biết nhiều hơn các bác sỹ của mình về y học cá thể hóa. Hầu như các bác sỹ và các trợ lý, y tá, cũng như những người chăm sóc sức khỏe hiểu biết rất hạn chế về những nguyên tắc mới này và một sự nỗ lực lớn là cần thiết để giúp họ nhanh chóng tăng tốc. Liên minh quốc gia về giáo dục ngành y trong di truyền học (The National Coalition for Health Professional Education in Gentics (NCHPEG), một tổ chức đang cố gắng để lấp đầy những khoảng trống đó, nhưng nguồn lực vẫn còn hạn chế và luôn phải đối mặt với những thách thức về nhận thức của các học viên vì họ luôn cho rằng di truyền không liên quan đến lĩnh vực thực hành lâm sàng của họ.

5. Đạo đức y sinh học: Giúp giảm nỗi đau mà con người phải chịu đựng là một nhiệm vụ đạo đức chung cho mọi nền văn hóa và tôn giáo trên thế giới theo suốt chiều dài lịch sử. Bất cứ tranh luận nào về việc cần hạn chế các nghiên cứu y học đều phải xem xét đến việc một số lợi ích tiềm năng có thể loại bỏ đau đớn của các cá nhân. Tuy nhiên, chỉ cho một số ứng dụng nghiên cứu nhất định. Chẳng hạn như việc nhân bản vô tính người, khi được phân tích tỉ mỉ thì rõ ràng là một việc làm phi đạo đức. Có rất nhiều lĩnh vực khác nhau, tuy nhiên, đều thật khó để hoàn thành một bức tranh tươi sáng. Trong xã hội nhiều ý kiến cá nhân này, không dễ dàng để đi đến một sự đồng thuận về đạo đức. Hơn một thập kỷ rưỡi qua, Ủy ban đạo đức sinh học của tổng thống Hoa Kỳ đã quy định một địa điểm cho phép tranh luận lành mạnh một số vấn đề, tuy nhiên thẩm quyền có hạn của Ủy ban và ảnh hưởng mạnh mẽ của chính trị đến việc bổ nhiệm các thành viên đã hạn chế ảnh hưởng của đơn vị này. Một mô hình có nhiều thẩm quyền hơn giống tổ chức đang hoạt động hiện nay ở mô hình của Vương quốc Anh, cơ quan về thụ tinh và phôi thai người (the Human Fertilization and Embryology Authority) nên được cân nhắc mạnh mẽ trong tương lai.

Cuối cùng, theo một lời nhắn nhủ của Saint-Exupéry:"As for the future, your task is not to foresee, but to enable it", tạm dịch là “Trong tương lai, nhiệm vụ của bạn không phải để dự đoán trước mà là khởi động nó”. Đối với tương lai của y học cá thể hóa, lời nhắn nhủ này không chỉ dành cho cộng đồng khoa học, y tế hay chính phủ mà là dành cho mỗi người chúng ta. Y học cá thể hóa chỉ có thể thành công nếu mỗi người trong chúng ta chịu trách nhiệm về sức khỏe của mình. Những người chăm sóc sức khỏe sẽ

  23  

giúp đỡ nhưng họ không thể “lái chiếc xe của bạn”. Bạn cần phải nâng cao tri thức của mình để hiểu rõ về cuộc cách mạng mới này.

Wayne Gretsky, cầu thủ khúc gôn cầu vĩ đại nhất mọi thời đại, đã được cha của mình, ông Walter, huấn luyện viên đầu tiên và tốt nhất của Wayne cho lời khuyên rất đơn giản: “Hãy trượt đến nơi mà quả bóng sẽ tới”. Tất cả chúng ta đều là những cầu thủ trong trò chơi cuộc sống. Chúng ta cố gắng di chuyển hiệu quả trên băng, làm vệc cùng với các đồng đội, tránh trượt ngã và thậm chí ghi được một vài cú sút. Nhưng điều này là không đủ nếu bạn không có học chiến thuật quan sát điểm rơi của quả bóng. Bạn cần phải chủ động phán đoán trượt đến nơi mà quả bóng định tới. Hệ genome - DNA của cá nhân, hệ gen biểu hiện - RNA, hệ proteome - chức năng protein, là ngôn ngữ cuộc sống của chính bạn, có thể cũng sẽ là quyển tự điển y học riêng của cá nhân. Hãy tự tin tiếp cận học cách đọc nó. Học cách biện luận nó, để có chiến lược hiệu quả bảo vệ cuộc sống sức khoẻ của bạn, gia đình và cộng đồng.

IV. PHỤ LỤC (THUẬT NGỮ):

Adenovirus: những virus xâm nhập qua đường hô hấp và mắt, lõi DNA. Adenovirus được sử dụng trong vật liệu chuyển gen (gen độc của virus đã được loại bỏ – lõi DNA) để chỉ mang các gen mục tiêu.

Anti-angiogenesis: là quá trình ngăn chặn sự phát triển của các nguồn mạch máu mới. Các khối u cần nguồn máu để tồn tại, sinh sản. Bằng cách tạm dừng sự phát triển của các mạch máu mới, nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u bị mất và do đó khối u sẽ bị tiêu diệt.

Biomarkers: là những dấu ấn sinh học được dùng để chỉ thị, đo lường, tiên lượng sớm hoặc cho biết tiến trình của bệnh hoặc theo dõi ảnh hưởng của phương pháp điều trị.

Carcinoma: khối u ác tính.

Clinical translation: sự áp dụng các kết quả từ nghiên cứu trên mô hình động vật sang nghiên cứu lâm sàn trên người.

Dendritic cells: được biết đến như là những tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt nhất. Chúng phân cắt tế bào ung thư thành những mảnh nhỏ (gọi là kháng nguyên) và sau đó “trình diện” những kháng nguyên này cho tế bào T. Điều này cho phép các tế bào trong hệ thống miễn dịch nhận diện và tấn công các tế bào ung thư.

  24  

Ex vivo therapy: là quá trình từ lúc các tế bào trong cơ thể bệnh nhân được lấy ra, nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và sau đó chuyển trở lại vào cơ thể bệnh nhân. Quá trình này được gọi là ex vivo vì các tế bào được nghiên cứu bên ngoài cơ thể bệnh nhân.

Gene: là một đoạn DNA mã hóa hóa cho một protein nào đó. Ở người có hơn 30.000 gen hoạt động như một bộ máy di truyền tạo ra nhiều loại enzym đặc hiệu và protein khác cho các phản ứng sinh hóa và cấu trúc cơ thể.

Gene therapy: là kĩ thuật sử dụng gen để điều trị và ngăn chặn các bệnh như ung thư bằng cách chèn gen vào tế bào của cơ thể bệnh nhân thay thế việc sử dụng thuốc hoặc phẫu thuật. Các nhà nghiên cứu đang kiểm tra nhiều cách tiếp cận đối với liệu pháp gen, bao gồm: Thay thế gen bị đột biến gây ra bệnh bằng một bản sao gen khỏe mạnh. Bất hoạt, hoặc “knocking out” một gen bị đột biến hoặc có chức năng không đúng. Thêm một gen mới vào cơ thể giúp chống lại bệnh. Liệu pháp gen trúng đích bao gồm thay thế một gen bất thường bằng một gen đã biết chức năng. Gen bình thường được vận chuyển bằng vector.

Genome: là tập hợp tất cả các gen mã hóa cho cơ quan bộ phận nào đó bao gồm cả con người.

Genomics: là hướng nghiên cứu về genome, bao gồm cấu trúc gen, trình tự điều hòa và những đoạn DNA không mã hóa trong bộ nhiễm sắc thể.

Immunotherapy, immune-mediated gene therapy: kích thích hoặc phục hồi khả năng của hệ miễn dịch chống lại sự xâm nhiễm và bệnh tật. Nghiên cứu hy vọng khai thác cơ chế miễn dịch chống lại khối u, bằng cách sử dụng hệ miễn dịch của chính cơ thể người bệnh hoặc chuyển kháng thể hoặc tế bào T từ bên ngoài vào.

In vivo gen therapy: là hình thức gen được vận chuyển từ bên ngoài vào cơ thể người bệnh bằng vector mang gen liệu pháp.

Metastasis: mô tả quá trình ung thư lan rộng từ vị trí ban đầu tới các vị trí bên cạnh hoặc các cơ quan, bộ phận xa hơn. Khi ung thư di căn, nó vẫn được đặt theo tên của vị trí ban đầu nơi nó khởi phát. Ví dụ: ung thư tuyến tiền liệt di căn ở xương, não...

Nanotechnology: là công nghệ nghiên cứu ở mức nano phân tử (những phân tử có kích cỡ đường kính 10-200 nm). Trong y khoa, nó mang đến khả năng nghiên cứu và ứng dụng nhận biết với những tế bào ung thư và tế bào bình thường. Những phân tử này có thể di chuyển xuyên qua lớp hàng rào bảo vệ trong cơ thể để xâm nhập vào tế bào.

  25  

Oncogene: là nhóm gen điều khiển sự phát triển, chúng hình thành từ sự bất thường đột biến làm biến đổi một tế bào bình thường thành tế bào ung thư.

Preclinical Trial: là quá trình thử nghiệm thuốc diễn ra trên động vật hoặc trong ống nghiệm trước khi được phép thử nghiệm trên người.

Retrovirus: là một loại virus mang vật liệu RNA, và cần reverse transcriptase để tổng hợp mạch cDNA. Chúng được ứng dụng cho vận chuyển gen trong tế bào nhanh chóng và hiệu quả.

Sarcoma: là ung thư ác tính có nguồn gốc từ mô liên kết

Translational medicine: là chuyển thể ứng dụng y khoa từ các cơ sở nghiên cứu cơ bản từ mô hình động vật sang các thử nghiệm lâm sàng trên người.

Tumor suppressor gene: là gen bảo vệ bộ gen trước các sai sót di truyền và thường hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư.

Vector: là vật liệu chuyển gen từ ngoài vào trong tế bào, áp dụng cho liệu pháp gen. Vector có thể sử dụng từ virus, từ vật liệu protein, vật liệu sinh học, hoặc vật liệu nhân tạo.

V. TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1. Proteomics và chức năng của proteomics - GS.TS Nguyễn Thị Lang, GS. TS Bùi Chí Bửu, TS. Bùi Chí Bảo - Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam, 2013 2. The Languge of life - DNA and The Revolution in Personalized Medicine - Francis S. Collin 3. American Association for Cancer Research www.aacr.org 4. American Society of Gene & Cell Therapy www.asgct.org 5. Gene Therapy Net www.genetherapynet.com 6. National Cancer Institute www.cancernet.nci.nih.gov www.cancer.gov cancertrials.nci.nih.gov 7. Oncolink - University of Pennsylvania www.oncolink.upenn.edu 8. Whitehead Institute for Biomedical Research www.wi.mit.edu