AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : [email protected]LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
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AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : [email protected]
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UNIVERSITÉ HENRI POINCARÉ, NANCY 1 FACULTE DE MEDECINE DE NANCY 2011
THÈSE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement
dans le cadre du troisième cycle de Médecine Spécialisée
par
Franck LAPORTE le 13 septembre 2011
ETUDE DE LA FREQUENCE DES DEFICITS ENZYMATIQUES DE LA BETA-OXYDATION
MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS CHEZ LES PATIENTS ADULTES AYANT PRESENTE DES
MORTS SUBITES CARDIAQUES INEXPLIQUEES Examinateurs de la thèse: M. le Professeur Etienne ALIOT Président M. le Professeur François FEILLET M. le Professeur Nicolas SADOUL Juges M. le Docteur Stéphane ZUILY
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UNIVERSITÉ HENRI POINCARÉ, NANCY 1 FACULTE DE MEDECINE DE NANCY 2011
THÈSE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR EN MÉDECINE Présentée et soutenue publiquement
dans le cadre du troisième cycle de Médecine Spécialisée
par
Franck LAPORTE le 13 septembre 2011
ETUDE DE LA FREQUENCE DES DEFICITS ENZYMATIQUES DE LA BETA-OXYDATION
MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS CHEZ LES PATIENTS ADULTES AYANT PRESENTE DES
MORTS SUBITES CARDIAQUES INEXPLIQUEES Examinateurs de la thèse: M. le Professeur Etienne ALIOT Président M. le Professeur François FEILLET M. le Professeur Nicolas SADOUL Juges M. le Docteur Stéphane ZUILY
Assesseurs : - Pédagogie : Professeur Karine ANGIOÏ-DUPREZ - 1er Cycle : Professeur Bernard FOLIGUET - « Première année commune aux études de santé . et universitarisation études para-médicales »
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Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI Professeur Francis RAPHAËL
- Filières professionnalisées : M. Walter BLONDEL - Formation Continue : Professeur Hervé VESPIGNANI - Commission de Prospective : Professeur Pierre-Edouard BOLLAERT - Recherche : Professeur Didier MAINARD - Développement Professionnel Continu : Professeur Jean-Dominique DE KORWIN
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Professeur Théodore H. SCHIEBLER (1989) Institut d'Anatomie de Würtzburg (R.F.A)
Professeur Paul MICHIELSEN (1979) Université Catholique, Louvain (Belgique)
Professeur Maria DELIVORIA-PAPADOPOULOS (1996) Université de Pennsylvanie (U.S.A)
Professeur Charles A. BERRY (1982) Centre de Médecine Préventive, Houston (U.S.A)
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Professeur Pierre-Marie GALETTI (1982) Brown University, Providence (U.S.A)
Professeur Ralph GRÄSBECK (1996) Université d'Helsinki (FINLANDE)
Professeur Mamish Nisbet MUNRO (1982) Massachusetts Institute of Technology (U.S.A)
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Professeur Mildred T. STAHLMAN (1982) Vanderbilt University, Nashville (U.S.A)
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Harry J. BUNCKE (1989) Université de Californie, San Francisco (U.S.A)
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Professeur Daniel G. BICHET (2001) Université de Montréal (Canada)
Professeur Marc LEVENSTON (2005) Institute of Technology, Atlanta (USA)
Professeur Brian BURCHELL (2007) Université de Dundee (Royaume Uni)
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A notre Maître et Président de Jury
M. le Pr. Etienne ALIOT
Professeur de Cardiologie et Pathologies Vasculaires
Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en acceptant la
présidence de ce jury.
Nous avons eu l'occasion au cours de nos études d'apprécier l'étendue de vos
connaissances médicales, la rigueur de votre enseignement et vos grandes qualités
humaines.
Nous vous remercions de la confiance que vous nous accordez.
Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre vive reconnaissance et de
notre haute considération.
11
A notre Maître et juge
M. le Pr. François FEILLET
Professeur de Pédiatrie
Nous vous sommes très reconnaissants de l'honneur que vous nous faites en
acceptant de juger ce travail.
Nous avons particulièrement apprécié vos grandes connaissances et votre sens clinique
lors de notre stage en cardiologie pédiatrique.
Nous avons appris beaucoup de choses à votre contact lors de la rédaction de ce travail
de thèse.
Veuillez trouver ici le témoignage de notre profonde gratitude et de notre grande
estime.
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A notre Maître et Juge M. le Professeur Nicolas SADOUL Professeur de Cardiologie et Pathologies Vasculaires Vous nous faites l'honneur d'accepter de juger ce travail, nous vous en remercions.
Vos compétences scientifiques notamment dans le domaine de la rythmologie, votre
sens clinique et vos qualités pédagogiques forcent notre admiration et nous ont
beaucoup aidé dans le début de notre exercice.
Soyez assuré de notre grande reconnaissance et de notre profond respect.
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A notre Juge et ami Mr. Le Docteur Stéphane zuily Docteur en Cardiologie et Pathologies Vasculaires C’est un grand honneur que vous nous faites en acceptant de participer à ce jury.
Nous avons beaucoup appris à votre contact durant nos études médicales. Vous avez
toujours été disponible pour répondre à nos questions, et avez toujours su trouver le
temps et les mots nécessaires afin de nous faire progresser.
A notre amitié s’ajoute désormais la reconnaissance d’avoir accepté de juger ce travail.
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A Valentine et Clémentine,
Vous avez fait de moi un sur-vivant.
Je vous dédie tout particulièrement ce travail, trouvez y un
modeste gage de mon affection infinie pour vous.
Rien ni personne ne nous séparera, nous serons toujours
réunis.
Au colonel GEORGES LAPORTE, Officier dans la légion
étrangère, et surtout pourfendeur de dragons à ses heures
perdues sur 64 cases.
Je maudis tous les jours ce 25 septembre 2005 où tu nous as
quittés.
Chaque fois que j’avance mon pion roi j’ai une pensée pour
toutes nos parties endiablées.
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A mes parents,
Je leur dois sûrement beaucoup de choses, mais au final la chose pour laquelle je leur suis le
plus reconnaissant c’est certainement de m’avoir transmis le démon du jeu.
A ma femme, karine avec toute mon affection et mon amour, courage pour le 3ème, le 4ème etc.
A mon frère, pierre, j’imagine à peine, maintenant que nous ne sommes plus aussi éloignés,
le nombre de nuits que nous allons pouvoir passer à « blitzer » ou à jouer aux cartes.
A ma sœur, maria, pour son affection, son mari eddy, et la petite agathe, future fonctionnaire.
A madette, pour son affection sa joie de vivre et ses questions médicales toujours pertinentes.
A ma famille, même si nous sommes éloignés c’est toujours un bonheur de se retrouver.
A ma belle famille, avec toute mon affection
A pierre marie, si nous étions abandonnés sur une île déserte, je crois que nous inventerions
assez rapidement je ne sais quelle idiotie ludique et puérile qui occuperait bientôt totalement
nos journées et nos nuits, à tel point que nous ne chercherions plus à partir
A romain , pour ses compétences en statistique et en installation de jeu en réseau et puis
quand même pour me faire toujours autant rire
A tous mes amis nancéens, arnaud (qui résiste au mariage), sylvain, julien, thibaud, alain,
Pierre lux (un résistant comme arnaud) et céline
A mes amis toulousains avec qui j’ai passé des moments si extraordinaires (surtout la nuit !)
Aux chefs de clinique qui m’ont supporté et avec qui j’ai bien sympathisé, jérome, charles,
luc, laurent, pierre-yves, olivier m et olivier h.
A toute l’équipe de cardiologie nancéenne pour sa gentillesse et sa compétence, j’ai passé
d’excellents moments dans ce service que j’ai quitté avec regrets
Au Dr.LAHITTON , chef du service de cardiologie de l’hôpital de DAX qui a su m’accueillir
avec gentillesse et simplicité. Je vous suis reconnaissant de poursuivre ma formation.
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Je tiens également à rendre hommage à un certain nombre de personnes qui m’ont aidé à des
moments clés de mes études médicales. La route a été longue et, sans ces personnes, il m’eût
été difficile de mener ma quête jusqu’à son terme.
Le Dr.Karine Maréchal , pharmacien des hôpitaux : Si un jour de juillet 2000 elle ne
m’avait pas incité à rappeler la faculté de médecine de Toulouse qui ne voulait pas que je
m’inscrive en première année, je ne serais tout simplement pas là aujourd’hui.
Le Professeur Jacques Izopet, chef de service du laboratoire de virologie au CHU de
TOULOUSE, au contact duquel j’ai appris tant de choses.
Le Dr.Brigitte Bellon , pharmacien des hôpitaux qui m’a permis de mener de front
mon internat de pharmacie et mes études de médecine.
« … Gémir, pleurer prier est également lâche.
Fais énergiquement ta longue et lourde tâche
Dans la voie où le sort a voulu t'appeler,
Puis, après, comme moi, souffre et meurs sans parler."
Alfred de Vigny, la mort du loup
17
SERMENTSERMENTSERMENTSERMENT
"Au moment d'être admis à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de
l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir
la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai
toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur
état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables
ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas
usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des
décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur
confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas
influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me sont confiés. Reçu à
l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à
corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas
abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je
n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai
pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.
Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ;
Recherche mutation MCAD A985G Etude sur fibroblastes
non
oui
oui
non
Etudes génétiques
Etudes génétiques
VII CONCLUSION
Comme nous l’avons indiqué, la littérature a rapporté quelques de mort subite cardiaque chez
des patients porteurs d’anomalies de la β oxydation.
Ce travail n’a pas permis de retrouver avec certitude une anomalie de la β oxydation parmi
nos patients ayant présenté une arythmie ventriculaire.
Le déficit en MCAD initialement suspecté n’a pas été retrouvé, même si la taille de la
population étudiée était probablement trop faible pour mettre en évidence cette anomalie.
Un déficit en CPT2 (à l’état hétérozygote ?) est suggéré chez 1 patient sur 18 alors que cette
anomalie de l’oxydation des acides gras ne se rencontre que dans 1 cas sur 270 dans la
population générale.
Dans la littérature scientifique, cette anomalie n’a jamais été décrite comme pouvant être
responsable d’arythmie ventriculaire grave chez l’adulte.
Le polymorphisme de l’expression phénotypique de CPT 2 est important comme cela a été
rapporté par plusieurs auteurs. Une même mutation peut s’exprimer différemment, et des
mutations différentes peuvent donner le même phénotype. Il existe donc des facteurs
inconnus, génétiques et environnementaux régulant cette expression du génotype.
Il n’est pas exclu que certains patients présentent des marqueurs modestes de dysfonction
mitochondriale ce qui pourrait favoriser la survenue d’arythmies ventriculaires.
Nos hypothèses mériteraient d’être testées de nouveau par des études de plus grande ampleur.
Cela permettrait peut-être d’identifier des patients porteurs d’anomalies de la β-oxydation, de
les traiter et d’éviter la pose d’un DAI en leur expliquant notamment les facteurs qui semblent
favoriser la genèse des arythmies.
Depuis peu, ces études globales de la β oxydation peuvent se faire sur des lymphocytes, avec
des résultats disponibles en 48h00. De plus la recherche de la mutation la plus fréquente
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concernant le déficit en MCAD (mutation A985G) peut se faire sur un simple prélèvement
sanguin, à un coût abordable.
Même si ces pathologies sont rares, elles sont souvent accessibles à un traitement, il est donc
légitime de les rechercher, et ce d’autant plus qu’il existe depuis peu des moyens
d’investigation simple de la β oxydation des acides gras.
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BIBLIOGRAPHIE
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Tableau 6 : caractéristiques cliniques des patients lors de la visite d’inclusion
Tableau 18 : comparaison des moyennes des deux populations concernant les valeurs biologiques usuelles Population 1 : Taux Ala et Pro normaux (1,2,5,7,8,9,10,13,14,16,17) ; Population 2 : Taux Ala et Pro élevés (3,4,6,11,12,15,18)
Paramètres mesurés Moyenne population 1 Moyenne population 2 Valeur t de student à 16 ddl Valeur p
Tableau 19 : comparaison des moyennes des deux populations concernant le bilan énergétique Population 1 : Taux Ala et Pro normaux (1,2,5,7,8,9,10,13,14,16,17) ; Population 2 : Taux Ala et Pro élevés (3,4,6,11,12,15,18)
Paramètres mesurés Moyenne population 1 Moyenne population 2 Valeur t de student à 16 ddl Valeur p
Tableau 20 : comparaison des moyennes des deux populations concernant les dosages des acides aminés Population 1 : Taux Ala et Pro normaux (1,2,5,7,8,9,10,13,14,16,17) ; Population 2 : Taux Ala et Pro élevés (3,4,6,11,12,15,18)
paramètres (en µM) Moyenne population 1 Moyenne population 2 Valeur t de student à 16 ddl Valeur p
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Nancy Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny
54035 NANCY Cedex
Version du 02/2010
134
INSTRUCTIONS POUR REMPLIR LES CAHIERS D’OBSERVATION 1. Remplissez les feuilles en utilisant un stylo bille noir pour une bonne lisibilité.
2. N’inscrivez qu’un caractère par case.
3. Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases ouvertes, remplir les cases à partir de la droite.
Ex : 30 I 0I 3I 0I
4. Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases fermées, cochez la case appropriée.
Ex : 1 Masculin 2 Féminin
5. Chaque erreur doit être barrée d’un trait de manière à la laisser visible, corrigée , paraphée et datée . N’utilisez pas de correcteur.
6. Quand une donnée est manquante, mettez :
soit NF pour un examen / bilan non fait soit NA quand ce n’est pas applicable soit DM pour une donnée non disponible
7. En cas d’évènements indésirables , de modification de traitements concomitants au cours d’une visite de suivi, remplir les pages spécifiques correspondantes en fin de cahier.
8. En cas d’arrêt prématuré, remplir la feuille « Bilan de fin d’étude et/ou arrêt prématuré ».
135
VVIISSIITTEE DD’’ IINNCCLLUUSSIIOONN ((JJ11))
DDAATTEE :: I__I__I I__I__I I__I__I__I__l
Nom : I__I__I__I (3 premières lettres) Prénom : I__I__I (2 premières lettres) Date de naissance : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I (jour/mois/année) Sexe : masculin féminin Taille : I__I__I__I cm Poids : I__I__I__I kg
Présence d’un Défibrillateur Automatique Implantable dûe à des antécédents de troubles du rythme ventriculaires graves documentés ou d’une mort subite
Oui Non
Affiliation à un régime de sécurité sociale Oui Non
Consentement éclairé recueilli Oui Non
CRITERES DE NON INCLUSION
Femme enceinte Oui Non
Patient non-compliant Oui Non
Patient participant à un essai clinique dans un délai ≤ 30 jours Oui Non
Patient sous tutelle ou curatelle Oui Non
Absence de consentement éclairé Oui Non
Si une case est cochée OUI : le patient ne peut pas poursuivre l’étude
Si une case est cochée NON : le patient ne peut pas poursuivre l’étude
142
INCLUSION DU SUJET DANS L’ETUDE Le sujet est-il éligible au regard des critères de sélection ?
Oui ** Non
Si oui, notez le numéro de code du sujet : I__I__I__I__I (Le numéro de code du sujet est à reporter sur toutes les pages du cahier d’observation.) **Si non, merci de compléter la fiche de fin d’étude dans le cahier d’observation. INVESTIGATEUR
Je certifie l’exactitude des données recueillies au cours de cette visite
Date : /__/__/ /__/__/ /__/__/__/__/
Nom : ……………………………………. Signature : ………………………………….
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
143
BIOLOGIE
Heure de début du jeun : I__I__I : I__I__I (h:mn) Date du prélèvement sanguin : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I Date du prélèvement urinaire : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I Poids : I__I__I__I kg
Prélèvement pour la Biologie moléculaire (applicable si le consentement est signé ):
Prélèvement réalisé Oui Non Date du prélèvement : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I Mutation A985G présente : Oui Non
Normalité
Carnitine totale
I__I__I__I µmol/L Oui*
Non
Carnitine libre
I__I__I__I µmol/L Oui
Non*
Acyl carnitines
I__I__I__I µmol/L Oui
Non
Acides organiques urinaires
I__I__I__I µmol/L Oui
Non *si [ Carnitine] totale < 40 µmol/L, alors traitement par LEVOCARNIL 50 mg/k/j) pendant 2 mois *si [ Carnitine] totale = normale et [ Carnitine] libre < 20 µmol/L, alors traitement par LEVOCARNIL 50 mg/k/j) pendant 2 mois
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
145
Nécessité d’une supplémentation en LEVOCARNIL : Oui* Non Si oui, préciser la raison : 1 [ Carnitine] totale < 40 µmol/L
2 [ Carnitine] totale = normale et [ Carnitine] libre < 20 µmol/L
A la suite des résultats biologiques obtenus à V1 :
[ Carnitine] totale = normale et [ Carnitine] libre = normal � Remplir directement la page 15
[ Carnitine] totale < 40 µmol/L
� Remplir page ci-dessous
[ Carnitine] totale = normale et [ Carnitine] libre < 20 µmol/L � Remplir page ci-dessous
- Poids : I__I__I__I kg
- Heure de début du jeun : I__I__I : I__I__I (h:mn) - Date du prélèvement sanguin : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I - Date du prélèvement urinaire : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I ���� Résultats biologiques :
CPK / BNP I__I__I__I,I__I__I ���� Prélèvement pour la Biologie moléculaire (applicable si le consentement est signé ):
- Prélèvement réalisé Oui Non - Date du prélèvement : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I - Mutation A985G présente : Oui Non
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
148
���� Résultats pour la Carnitine
Normalité
Carnitine totale
I__I__I__I µmol/L Oui*
Non*
Carnitine libre
I__I__I__I µmol/L Oui
Non*
Acyl carnitines
I__I__I__I µmol/L Oui
Non
Acides organiques urinaires
I__I__I__I µmol/L Oui
Non *si [ Carnitine] totale < 40 µmol/L, alors XXXXXXXXXXXX, sortie d’étude ou traitement par Levocarnil pendqnt 2 mois *si [ Carnitine] totale = normale et [ Carnitine] libre < 20 µmol/L, XXXXXXXXXXXX, sortie d’étude ou traitement par Levocarnil pendqnt 2 mois ���� Biopsie cutanée
- Prélèvement réalisé Oui Non - Date du prélèvement : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I - Culture de Fibroblastes réalisée : Oui Non* *Si non, préciser : ……………………………. - Résultats de β-oxydation : (développer ????)………………………………………………………. Date d’envoi ….
- Résultats de l’oxymétrie : (développer ????)………………………………………………………. Date d’envoi ….
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
149
EVENEMENTS INDESIRABLES
Des évènements indésirables sont-ils survenus lors de l’hospitalisation ? OUI* □ NON □
*Si oui compléter la partie EVENEMENTS INDESIRABLES du cahier d’observation
En cas d’EIG, merci de compléter la fiche de déclaration initiale (classeur investigateur) et de la
faxer au promoteur dans les 24h (jours ouvrés) au 03 83 85 98 14
INVESTIGATEUR
Je certifie l’exactitude des données recueillies au cours de cette visite
Date : /__/__/ /__/__/ /__/__/__/__/
Nom : ……………………………………. Signature : ………………………………….
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
150
Visite Nature de l’evenement Date d’apparition ou de modification d’intensite
1. Reporter les traitements dans la partie traitements concomitants 2. Déclarer l’EIG dans les 24 h avec le formulaire de notification d’un EIG
Déf d’un EIG : - tout événement ayant entraîné le décès - menaçant le pronostic vital - entraînant une incapacité ou une invalidité - entraînant ou prolongeant une hospitalisation - entraînant une malformation congénitale - autre événement médical important
MCAD I__I__I__I I__I__I__I I__I__I
152
FIN D’ETUDE Date d’entrée dans l’étude : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I
Date de sortie : I__I__I I__I__I I__I__I__I__I
Le sujet a-t-il effectué l’intégralité de l’étude ? ���� Oui ���� Non*
*Si non, motif de l’arrêt prématuré et définitif du traitement : � PRESENCE D’EVENEMENT INDESIRABLE � Remplir le tableau de recueil des événements
indésirables
� PRESENCE D’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE � Remplir la feuille de recueil des événements
indésirables graves
� SOUHAIT D’ARRETER (décision du patient)
� oui* � non *Si oui, le I__I__I I__I__I I__I__I__I__I
Cette fiche est à faxer dûment complétée dans les 24 heures ouvrées au 03 83 32 33 44
Identification du protocole : A compléter par Mme N. PETITPAIN Référence de l’étude : Titre : Promoteur : CHU de NANCY Investigateur principal : Service : Tel : (33) 03 83 68 37 01. e-mail :
1ère notification
date de 1ère notification : _ _ / _ _ / _ _ _ _
Rapport de suivi n° : |_| date de rapport de suivi : _ _ / _ _ / _ _ _ _
Patient Nom : |_|_|_|
Prénom : |_|_|_|
N° Inclusion |_|_|
Sexe : F M
Date de naissance : _ _ / _ _ / _ _ _ _
Âge (ans) : Poids (kg) : |_|_|_| Taille (cm) : |_|_|_| Date d’entrée dans l’étude _ _ /_ _/_ _ _ _ Bras* Etude en aveugle oui non *si applicable
L’événement indésirable grave a entraîné : décès
mise en jeu du pronostic vital
nécessité d’hospitalisation ou de prolongation d’hospitalisation
invalidité/ incapacité temporaire ou permanente
anomalie, malformation congénitale autres toxicités médicalement significatives (préciser)
Médicaments associés/concomitants (à l’exclusion de ceux utilisés pour traiter l’événement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de début Date de fin indication
_ _ /_ _ /_ _ _ _ _ _ /_ _ /_ _ _ _
_ _ /_ _ /_ _ _ _ _ _ /_ _ /_ _ _ _
_ _ /_ _ /_ _ _ _ _ _ /_ _ /_ _ _ _
Informations complémentaires : Antécédents médicaux/chirurgicaux/thérapeutiques notoires du patient (éléments pouvant avoir un retentissement sur l’évènement indésirable ou le traitement ex allergie, insuffisance rénale…) Résultats des examens complémentaires (indiquer les tests et les résultats, joindre les photocopies)
Désignation de l’évènement indésirable grave: ________________________________________________________________________________________________ Date de début : _ _ / _ _ / _ _ _ _ et heure de survenue : |_|_| H |_|_| MIN
Délai de survenue après l’initiation du traitement : ( jours mois années)
Description :(Diagnostic ou symptômes prédominants. Décrire la chronologie de l’événement et les mesures thérapeutiques qui ont été prises. Joindre les comptes-rendus anonymisés d'hospitalisation d'examens et/ou résultats de laboratoire si nécessaire)