CNCER DE PULMNCurso de la ESO en espaol 17-18 febrero 2005
Coordinadores: M. Snchez-Cspedes, ES - R. Rosell, ES
Auditorio Centro Nacional de Investigacin Oncolgicas (CNIO)
Melchor Fernndez Almagro, 3 28029 Madrid www.cnio.esLa reproduccin
del material de este libro est condicionada a la obtencin previa
del permiso correspondiente de los ponentes.
NDICEIntroduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . Programa del curso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lista de ponentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Contribuciones de los ponentes . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Sesin I:
Etiologa y bases moleculares del cncer de pulmn . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . Moderador: ngel Lpez-Encuentra
Epidemiologa del cncer de pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . Jos Franco Factores de
susceptibilidad al cncer de pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . Juan Miguel Barros Dios Carcingenos y origen
del cncer de pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . Julin Carretero Alteraciones gentico-moleculares en el
cncer de pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Montserrat
Snchez-Cspedes Telmeros y telomerasa en cncer de pulmn . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jean Charles Soria
Lectura crtica de los artculos sobre factores etiolgicos del cncer
de pulmn . . . . . Esteve Fernndez-Muoz Sesin II: Alteraciones
gentico-moleculares en cncer de pulmn: utilizacin clnica . . . . .
. . Moderador: Rafael Rosell Clasificacin histolgica y lesiones
preneoplsicas en cncer de pulmn . . . . . . . . . . . Jos Ramrez
Bsqueda de marcadores moleculares para la deteccin precoz del cncer
de pulmn . Luis M. Montuenga Factores pronsticos en cncer de pulmn
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ngel
Lpez-Encuentra Aplicacin de las matrices de tejido ("tissue
microarrays") al estudio de los carcinomas de pulmn no microcticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . Fernando Lpez-Ros Metilacin y cncer de pulmn . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. Manel Esteller Sesin III: Perspectivas de las nuevas terapias en
cncer de pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . . . Moderador:
Montserrat Snchez-Cspedes Dianas moleculares y nuevas terapias . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Rafael Rosell Factores de resistencia a quimioterapia en cncer de
pulmn . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miquel Taron Terapia
gnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Noem Regart Cuidados de
enfermera en las nuevas modalidades teraputicas . . . . . . . . . .
. . . . . . Ana Jimnez Avances en el manejo multimodal del cncer de
pulmn no microctico . . . . . . . . . . . Pilar Garrido
Actualizacin del tratamiento de cncer de pulmn . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . Jos Miguel Snchezndice
7 8 10 13 13 15 23 39 45 51 71 81 83 89 111
. . . . . . . . . . .
. . . . . . . . .
129 135 155 157 195 205 213 231 247
5
Introduccin
En primer lugar les damos nuestra ms cordial bienvenida a este
segundo curso de la EscuelaEuropea de Oncologa (ESO) en el CNIO
sobre cncer de pulmn. El primero, que vers sobre cncer de mama, se
celebr en octubre de 2003. El cncer de pulmn es la primera causa de
muerte por cncer en los pases occidentales. El factor etiolgico
responsable de la mayor parte de los casos es el tabaco. Durante
este curso, adems del efecto de los carcingenos del tabaco se
tratar de los genes alterados en los tumores pulmonares as como de
otras anormalidades moleculares que tienen lugar durante el
desarrollo de este tipo de cncer. El pronstico de los pacientes con
cncer de pulmn depende claramente del estadio tumoral en que se
diagnostica la enfermedad. Varios estudios han demostrado que es
posible detectar alteraciones genticas y moleculares en lavados
broncoalveolares de pacientes con cncer de pulmn y se estn llevando
a cabo trabajos prospectivos que determinarn su posible uso en el
diagnstico precoz de este tipo de cncer. Otras investigaciones
revelan factores moleculares relacionados con la respuesta a la
terapia, los patrones de toxicidad y el pronstico del enfermo de
cncer de pulmn. Como consecuencia de los estudios dedicados a la
elucidacin del conjunto de alteraciones genticas y de las vas
moleculares que producen la formacin de un tumor esperamos que se
produzcan mejoras en el tratamiento del cncer en un futuro no muy
lejano. Algunos de estos esfuerzos ya han dado sus frutos con el
diseo de drogas dirigidas a alteraciones genticas concretas, como
es el caso del frmaco STI571 para el tratamiento de la Leucemia
Mieloide Crnica. Durante el curso se presentarn los frmacos que
actualmente se estn ensayando o se estn desarrollando para el
tratamiento del cncer de pulmn. La contribucin de cada ponente en
esta publicacin ha sido especificada en la por tadilla
correspondiente. Esperamos sinceramente les sirva de referencia en
el estudio de esta neoplasia.
Un saludo muy cordial,
Montserrat Snchez-Cspedes Jefe del Grupo de Cncer de Pulmn CNIO
Rafael Rosell Jefe del Servicio de Oncologa Mdica Institut Catal
dOncologia, Hospital Germans Trias i Pujol,Introduccin 7
PROGRAMA
Jueves 17 de febrero 15.00 Bienvenida Miguel ngel Piris Etiologa
y bases moleculares del cncer de pulmn Moderador: ngel
Lpez-Encuentra Epidemiologa del cncer de pulmn Jos Franco Factores
de susceptibilidad al cncer de pulmn Juan Miguel Barros Dios
Carcingenos y origen del cncer de pulmn Julin Carretero Caf
Alteraciones gentico-moleculares en el cncer de pulmn Montserrat
Snchez-Cspedes Telmeros y telomerasa en cncer de pulmn Jean Charles
Soria Lectura crtica de los artculos sobre factores etiolgicos del
cncer de pulmn Esteve Fernndez
Sesin I: 15.10 15.50 16.30
17.10 17.50 18.30 19.10
Viernes 18 de febrero Sesin II: Alteraciones gentico-moleculares
en cncer de pulmn: utilizacin clnica Moderador: Rafael Rosell 09.00
09.40 Clasificacin histolgica y lesiones preneoplsicas en cncer de
pulmn Josep Ramrez Bsqueda de marcadores moleculares para la
deteccin precoz del cncer de pulmn Luis M. Montuenga
8
Cncer de pulmn
10.20 11.00 11.40
Caf Factores pronsticos en cncer de pulmn ngel Lpez-Encuentra
Aplicacin de las matrices de tejido ("tissue microarrays") al
estudio de los carcinomas de pulmn no microcticos Fernando Lpez-Ros
Metilacin y cncer de pulmn Manel Esteller Almuerzo
12.20
13.00
Sesin III: Perspectivas de las nuevas terapias en cncer de pulmn
Moderador: Montserrat Snchez-Cspedes 14.30 15.10 Dianas moleculares
y nuevas terapias Rafael Rosell Factores de resistencia a
quimioterapia en cncer de pulmn Miquel Taron Caf Terapia gnica Noem
Regart Cuidados de enfermera en las nuevas modalidades teraputicas
Ana Jimnez Avances en el manejo multimodal del cncer de pulmn no
microctico Pilar Garrido Actualizacin del tratamiento de cncer de
pulmn Jos Miguel Snchez
15.50 16.20 17.00 17.40 18.20
Programa
9
PONENTES
Juan Miguel Barros Dios ([email protected]) Universidad de
Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, ES
Julin Carretero ([email protected]) Centro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas, Madrid, ES
Manel Esteller ([email protected]) Centro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas, Madrid, ES
Esteve Fernndez ([email protected]) Institut
Catal d'Oncologia y Universitat de Barcelona, Barcelona, ES
Jos Franco ([email protected]) Hospital Clnico Universitario,
Valencia, ES
Pilar Garrido ([email protected]) Hospital Ramn y
Cajal, Madrid, ES
Ana Jimnez ([email protected]) Institut Catal
d'Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES
ngel Lpez-Encuentra ([email protected]) Hospital Universitario 12
de Octubre, Madrid, ES
Fernando Lpez-Ros ([email protected]) Hospital
Universitario 12 de Octubre, Madrid, ES
10
Cncer de pulmn
Luis M. Montuenga ([email protected]) Centro de Investigacin
Mdica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, ES
Miguel ngel Piris ([email protected]) Centro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas, Madrid, ES
Jos Ramirez ([email protected]) Hospital Clinic, Universitat
de Barcelona, ES
Noem Regart ([email protected]) Institut Catal d'Oncologia,
Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES
Rafael Rosell ([email protected]) Institut Catal
d'Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES
Jos Miguel Snchez ([email protected]) Institut Catal
d'Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES
Montserrat Snchez-Cspedes ([email protected]) Centro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas, Madrid, ES
Jean-Charles Soria ([email protected]) Institut Gustave-Roussy,
Paris, FR
Miquel Taron ([email protected]) Institut Catal d'Oncologia,
Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, ES
Ponentes
11
Sesin 1 ETIOLOGA Y BASES MOLECULARES DEL CNCER DE PULMN
Moderador: ngel Lpez-Encuentra
EPIDEMIOLOGA DEL CNCER DE PULMNJos Franco Hospital Clnico
Universitario, Valencia
Contenido: Resumen de la ponencia Bibliografa Artculo del
ponente
Epidemiologa del cncer de pulmnJos FrancoServicio de Neumologa
Hospital Clnico Universitario, Valencia
E
l tabaco es la causa principal de cncer de pulmn, siendo
responsable de ms del 90% de los casos no slo directamente sino
indirectamente (tabaquismo pasivo) y en asociacin con otras
sustancias. Existen otras causas (polucin ambiental, laboral o en
los hogares) y factores modificadores del riesgo individual como la
dieta o la susceptibilidad gentica. Sin embargo, el consumo de
cigarrillos es el elemento que confiere el carcter de epidemia a la
enfermedad. Adems, debido a la clara relacin entre tabaco y cncer
de pulmn, se puede considerar al cncer de pulmn como marcador del
tabaquismo de una poblacin.
El hbito de fumar se ha iniciado en momentos diferentes y ha
seguido patrones distintos segn las caractersticas culturales y
socioeconmicas de cada pas. En pases como Estados Unidos o el Reino
Unido se adquiri tempranamente en el siglo XX, primero en varones y
poco despus en mujeres, y comenz a declinar en los aos 60. En Espaa
sin embargo, se desarroll tardamente respecto a estos pases y las
mujeres se incorporaron a fumar mucho despus que los varones. La
supervivencia global del cncer de pulmn es baja (slo del 10-13% a
los 5 aos) y no ha cambiado sustancialmente durante las ltimas 2
dcadas a pesar del desarrollo de tratamientos multidisciplinarios
en pacientes con estadios ms avanzados de la enfermedad. Esto
determina una estrecha correlacin entre incidencia y mortalidad, de
manera que se puede estudiar la evolucin de la epidemia en una
poblacin dada a partir de los datos de mortalidad. El hbito de
fumar se establece generalmente a una edad temprana y tiende a
seguir patrones especficos para cada generacin (hbito
generacional). Adems existe un largo perodo de latencia de unos 30
aos entre el establecimiento del hbito de fumar y el desarrollo de
la enfermedad, que se manifiesta de forma ms temprana en los
individuos ms jvenes y se extiende posteriormente a los de mayor
edad. As, de la misma manera que los datos de mortalidad por cncer
de pulmn son un indicador del hbito tabquico de la poblacin durante
las dcadas pasadas, tambin los cambios recientes en el hbito de
fumar junto con las tendencias de la mortalidad en las jvenes
generaciones permiten predecir el curso de la epidemia en el
futuro. Segn datos de la Encuesta Nacional de Salud, el consumo de
tabaco en la poblacin espaola mayor de 16 aos ha disminuido en
hombres del 64% en 1978 al 42% en 2001 y ha aumentado en mujeres
del 17% en 1978 al 27,2% en 2001. Este diferente comportamiento
respecto al tabaco segn el gnero se refleja tambin en las tasas de
mortalidad por cncer de pulmn. En hombres, la tasa estandarizada
para todas las edades se ha doblado en las ltimas dcadas (de 31,4 x
100.000 en 1973 a 64,2 en 2001). Sin embargo, en mujeres las tasas
han permanecido bajas hasta recientemente (6,3 en 1973 y 6,4 en
1997) difiriendo apenas de lo esperado en una poblacin nunca
fumadora, pero en los ltimos aos empieza a observarse un incremento
significativo (7,6 en 2001). Respecto a las tasas especficas por
edad, en varones se observan incrementos en todos los grupos
mayores de 35 aos, pero en los ms jvenes (30-34 aos) la mortalidad
ha disminuido desde 1988. En mujeres el patrn es muy diferente: las
tasas disminuyen en la mayora de los grupos de edad hasta finales
de la dcada de los 80 y despus aumentan significativamente en los
grupos ms jvenes. Debido al carcter generacional del hbito
tabquico, el estudio de la mortalidad mediante modelos
edad-periodo-cohorte constituye una aproximacin ms exacta a la
evolucin de la epidemiaEpidemiologa del cncer de pulmn 17
de cncer de pulmn. Utilizando este mtodo se puede observar que
el efecto cohorte aumenta en varones hasta las generaciones nacidas
alrededor de 1952, y despus la mortalidad disminuye ligeramente en
los ms jvenes. En mujeres, sin embargo, el efecto cohorte disminuye
hasta las generaciones nacidas en 1932 y aumenta de forma marcada a
partir de 1942. En resumen, sobre la base de las variaciones de la
mortalidad en las jvenes generaciones y los datos sobre el consumo
de tabaco se pueden esperar cambios de tendencia en la evolucin de
la epidemia de cncer de pulmn en Espaa. As, en mujeres, el
incremento de mortalidad observado en las ms jvenes seala el
comienzo de la epidemia de cncer de pulmn debido al continuo
aumento de la prevalencia de mujeres fumadoras. Por el contrario en
hombres, considerando la leve disminucin de la mortalidad en los ms
jvenes, es posible prever una evolucin ms favorable de la epidemia
si la prevalencia de tabaquismo sigue disminuyendo. Por ltimo, la
discreta pero significativa disminucin de la mortalidad observada
en mujeres hasta finales de los aos 80 podra estar relacionada con
una menor exposicin al tabaquismo pasivo en casa como consecuencia
de la disminucin del nmero de varones fumadores.
Bibliografa:Bray F, Tyczynski JE, Parkin DM. Going up or coming
down? The changing phases of the lung cancer epidemic from 1967 to
1999 in the 15 European Union countries. Eur J Cancer. 2004 Jan;
40(1):96-125. Franco J, Prez-Hoyos S, Plaza P. Changes in
lung-cancer mortality trends in Spain. Int J Cancer. 2002 Jan 1;
97(1):102-5.
18
Cncer de pulmn
Int. J. Cancer: 97, 102105 (2002) 2002 Wiley-Liss, Inc.
Publication of the International Union Against Cancer
CHANGES IN LUNG-CANCER MORTALITY TRENDS IN SPAIN1
Jose FRANCO1*, Santiago P REZ-HOYOS2 and Pedro PLAZA3 E Servicio
de Neumologa, Hospital Clnico Universitario, Valencia, Spain 2
Escuela Valenciana de Estudios para la Salud, Valencia, Spain 3
Servicio de Neumologa, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia,
Spain Several changes in smoking patterns over the past decades in
Spain can be expected to result in a shift in lung-cancer mortality
rates. We examined time trends in lung-cancer mortality from
19731997 using a log-linear Poisson ageperiod-cohort model. The
standardized lung-cancer mortality rate for men almost doubled,
from 31.4 per 100,000 in 1973 to 58.6 in 1997, with an average
annual increase of 2.7%. Mortality increased for male generations
born until 1952 as a consequence of the increasing cigarette
smoking in successive birth cohorts. However, the slight downward
trend observed for the 2 youngest generations suggests a more
favorable outcome of the lung-cancer epidemic among Spanish males
in the coming years, if this trend continues. For women, mortality
rates were 5 to 9 times lower than those for men, 6.3 per 100,000
in 1973 and 6.4 in 1997. However, the increasing mortality among
younger generations born since 1942 reects the rise in the
prevalence of smoking women during the last decades and can be
expected to spread to older age groups as a cohort effect,
indicating the early phase of the smoking-related lung-cancer
epidemic among Spanish females. The decreasing mortality trend
observed in women until the late 1980s could be attributed to a
lower exposure to environmental tobacco smoke at home as a result
of a signicant reduction in the prevalence of smoking men. 2002
Wiley-Liss, Inc. Key words: lung-cancer mortality; Spain; smoking
habits; age-period-cohort model; time trends
In Mediterranean countries and in Spain since 1990, malignant
tumors are the leading cause of death, whereas heart diseases are
placed second.1 Lung cancer is the most frequent fatal cancer among
men in Spain2 as well as in many other developed countries. Because
of the poor survival from lung cancer, there is a close correlation
between incidence and mortality. The overall 5-year survival rate
of 10 13% has not changed over the past 2 decades, though the
implementation of multimodality therapy in locally advanced disease
has begun to modestly improve survival in patients with more
advanced stages of disease.3 Cigarette smoking plays a dominant
role in lung-cancer causation, being responsible for up to 90% of
the lung-cancer epidemic, not only directly but indirectly (passive
smoking) and in association with other substances such as asbestos
and radon.4 Smoking patterns have changed markedly and in different
directions in several countries over the past decades; therefore,
time trends in lung-cancer mortality differ between countries,
cohorts and sexes.5 Several changes in smoking habits in Spain,
such as a decline in the prevalence of smoking among men and a rise
among women, can be expected to result in a shift in lung-cancer
mortality trends. Because tobacco smoking habits are generally
established at an early age and are characteristic for a given
birth cohort,5 the development of the lung-cancer epidemic can be
analyzed most accurately by studying age-specic rates by birth
cohort.6 We analyzed trends in lung-cancer mortality in Spain from
19731997, using a Poisson log-linear age-period-cohort
model.MATERIAL AND METHODS
tions of the Instituto Nacional de Estadstica (INE, National
Insti tute of Statistics). The population was that estimated at 1
July of each year by the INE based on ofcial censuses. Deaths from
lung cancer corresponded to code 162 of the International
Classication of Diseases, Eighth and Ninth Revisions (ICD-8 and
ICD-9). From these data, age-specic death rates for 5 calendar
periods of 5 years each (19731977 to 19931997) and 9 age groups of
5 years each (30 34 to 70 74 years) were derived. Using this
classication of age and time, 13 overlapping birth cohorts of 10
years each were identied and dened according to the central year of
birth (1902/3 to 1962/3). Because death certication is less
reliable at elderly ages and problems arise from random variation
from small numbers at young ages, only the age groups between 30
and 74 years were considered.7 Age-standardized mortality rates
were calculated for men and women using the direct method with the
Spanish population of 1980 as the reference. The percent annual
change in age-specic rates was calculated from a regression
equation after transforming the dependent variable (single calendar
year rate) into natural logarithms, with the year as the
independent variable. The coefcient B (slope) in the equation with
a 95% condence interval (CI) was considered the mean annual
percentage of variation. Based on the matrix of lung-cancer deaths
and population broken down by 5-year calendar period and age group,
the effects of age, period and cohort were calculated through a
log-linear Poisson model tted using the S-PLUS program (Insightful
Corp., Seattle, WA) with the appropriate macro adapted from the
Decarli and La Vecchia8 GLIM macro. Estimates were derived from the
model, including the 3 factors that minimize the sum of the
Euclidean distances from the 3 possible 2-factor models: age period
(AP), age cohort (AC) and cohort period (CP). The procedure of
minimization is based on the least squares weighted on the inverse
of the log-likelihood of each 2-factor model.7 Log-likelihood ratio
statistics (deviance) were used to test the goodness of t, while
the difference between 2 models was tested by comparing the change
in the deviance with the degrees of freedom. This test, however,
often indicates lack of t in population-based data even when the
model appears qualitatively to describe the data well since the
number of events (deaths) is often large, so even small departures
from the model are detected.9 Assuming no period or cohort slope,
the average of the period values was xed at unity, as was the
average of the cohort values; thus, age values were of the same
order of magnitude as agespecic rates.7 Because age, period and
birth cohort variables are arithmetically interrelated, knowing 2
of them xes the third, implying that the chosen solution is not
unique,10 a problem known as nonidenti*Correspondence to: Servicio
de Neumologa, Hospital Clnico Univer sitario, Avda. Vicente Blasco
Ib nez 17, 46010 Valencia, Spain. a Fax: 34-96 3862657. E-mail:
[email protected] Received 4 July 2000; Revised 17 April, 19 July
2001; Accepted 30 July 2001
Population gures and data on deaths from lung cancer in Spain
during the period 19731997 were obtained from ofcial publica-
LUNG-CANCER MORTALITY IN SPAIN
103
FIGURE 1 Age-standardized lung-cancer mortality rates for men
and women in Spain, from 19731997.TABLE I GOODNESS OF FIT FOR AND
COMPARISONS BETWEEN DIFFERENT AGE, PERIOD AND COHORT POISSON
REGRESSION MODELS OF LUNG-CANCER MORTALITY FOR MALES IN SPAIN Model
Residual Deviance d.f. Deviance Change d.f. p
FIGURE 2 Age-specic lung-cancer mortality rates by 5-year age
intervals and birth cohort for Spanish males.
Age (A) Age-period (AP) Age-cohort (AC) Age-period-cohort
(APC)
6,031.9 390.4 437.9 70.4
36 32 24 21
5,641.5 5,594.0 320.0 367.5
4 12 11 3
0.0011 0.0012 0.0013 0.0014
1 A vs. AP.2A vs. AC.3AP vs. APC.4AC vs. APC. d.f., degrees of
freedom.
TABLE II GOODNESS OF FIT FOR AND COMPARISONS BETWEEN DIFFERENT
AGE, PERIOD AND COHORT POISSON REGRESSION MODELS OF LUNG-CANCER
MORTALITY FOR FEMALES IN SPAIN Model Residual Deviance d.f.
Deviance Change d.f. p
Age (A) Age-period (AP) Age-cohort (AC) Age-period-cohort
(APC)
187.7 118.3 70.6 26.7
36 32 24 21
69.4 117.1 91.6 43.9
4 12 11 3
0.0011 0.0012 0.0013 0.0014
FIGURE 3 Results of age, period and cohort modeling for Spanish
men. Age values are expressed as rates per 100,000 population.
Period-of-death and cohort-of-birth values are expressed in
relative terms against their weighted average set to unity.
1 A vs. AP.2A vs. AC.3AP vs. APC.4AC vs. APC. d.f., degrees of
freedom.
ability of parameters. Moreover, when the majority of age-specic
rates are in the same direction, both cohort-of-birth and
period-ofdeath patterns are similar and it is difcult to establish
whether the major underlying trend is a cohort or period effect.
Consequently, the results of the model should be chiey viewed as a
guide toward summarizing overall tendencies, and age-specic rates
should be considered before any conclusions are drawn.7RESULTS
The standardized lung-cancer mortality rate for men almost
doubled over the study period, from 31.4 per 100,000 in 1973 to
58.6 in 1997, with an average annual increase of 2.7% (95% CI 2.4
3.0). For women, mortality rates were 5 to 9 times lower than that
for men (Fig. 1), 6.3 and 6.4 per 100,000 in 1973 and 1997,
respectively; there was a slight annual decrease of 0.7% (95%
CI
1.1 to 0.3) until 1988 and then an increase of 1.5% (95% CI
1.11.9) annually. Age-specic trends in lung-cancer mortality rates
for men showed a statistically signicant annual increase over the
whole study period in all groups aged 35 years and over, ranging
from 2.1% (95% CI 1.8 2.4) annually for the age group 65 to 69
years to 4.5% (95% CI 3.75.2) for the age group 40 to 44 years. In
the youngest group (30 34 years), rates increased until 1988, with
an opposite trend thereafter of 5.4% (95% CI 10.1 to 0.7) annually.
For women, the patterns were quite different: age-specic mortality
rates showed a statistically signicant decrease over the whole
study period in groups aged 55 years and over, ranging from 0.5%
(95% CI 0.1 to 0.9) annually among 70- to 74-year-olds to 1.0% (95%
CI 0.3 to 1.6) among 55- to 59-year-olds; this decline was also
observed until 1984 for groups aged 35 to 54 years. However, since
1984, rates have increased signicantly in younger groups (30 49
years), ranging from 3.9% (95% CI 1.6 6.1) annually in 45- to
49-year-olds to 7.9% (95% CI 3.6 12.1) in 35- to 39-year-olds.
Tables I and II show the goodness of t (scaled deviances) for the
age-period-cohort models and comparisons between models. Mortality
trends for both genders were better explained by the full
104
FRANCO ET AL.
FIGURE 6 Prevalence of smoking among men and women aged 16 years
and above in Spain, from 1978 1997.
FIGURE 4 Age-specic lung-cancer mortality rates by 5-year age
intervals and birth cohort for Spanish females.
FIGURE 5 Results of age, period and cohort modeling for Spanish
women. Age values are expressed as rates per 100,000 population.
Period-of-death and cohort-of-birth values are expressed in
relative terms against their weighted average set to unity.
age period cohort (APC) model, though the APC model t mortality
data only for women (deviance 26.7 on 21 degrees of freedom, p
0.18). For men, deviances were greater than those for women and the
APC model did not t, probably due to the large number of deaths,
though overdispersion could exist. One must be cautious with the
interpretation of the multiplicative age, period and cohort effects
resulting from the modeling. Both period and cohort effects were
statistically signicant for men and women when the APC model was
compared with the AC or AP submodel. As expected, mortality
increased with age in both sexes. For men (Figs. 2, 3), the cohort
effect was steadily upward to the cohort born around 1952, with a
slight reversal downward for the 2 youngest generations; also, a
rising period effect was observed up to 1992. For women (Figs.
4,5), cohort values decreased moderately until the cohort born
around 1932, then leveled off and increased for young women born
since 1942; moreover, there was evidence of a period effect
downward until 1987 and upward thereafter.DISCUSSION
Recent changes in mortality from lung cancer are mainly related
to changes in smoking patterns over the past decades.11
Unfortu-
nately, in Spain, question-based studies on the general publics
tobacco consumption are available only since 1978. Rates observed
in young adults should reect recent carcinogenic exposure and can
be expected to spread to older age groups in future years12 because
smoking habits tend to be a characteristic of particular
generations. Our analysis of lung-cancer mortality in Spain shows
different trends for men and women. In men, mortality increased for
generations born up to 1952 as a consequence of the increasing
cigarette smoking in successive birth cohorts. However, the
decrease in the prevalence of smoking men (Fig. 6) from 64% in 1978
to 45% in 199713,14 and the slight decrease in mortality for the
youngest cohorts observed in our study suggest a more favorable
outcome of the lung-cancer epidemic among Spanish males in the
coming years, though major efforts to discourage tobacco use should
be made so that the decreasing trend in the number of smoking men
continues. The relative risk of lung cancer decreases following
smoking cessation,15 and the impact of the decline in cigarette
smoking on lung-cancer mortality would be expected to show up rst
in the younger groups as a cohort effect. The downturn in cigarette
consumption since the 1960s combined with lower tar content of
cigarettes was a clear precursor to the decline in lung-cancer
mortality rates in the United States and the United Kingdom.6
According to data from Tabacalera, a state owned company that
monopolized the tobacco market in Spain until 1998, the continuous
increase in cigarette sales began to decline in the early 1990s,
with a decrease of 17.1% from 2,685.5 cigarettes per adult aged 15
years and older in 1991 to 2,226.2 in 1996.16,17 However, sales of
black tobacco, which has been related to a higher risk of lung
cancer in case-control studies,18 decreased over the last decades,
falling from 94% of total sales in 1961 to 31.3% in 1996, being
replaced by Virginia tobacco. The low lung-cancer mortality rate
observed among Spanish women differs hardly at all from what might
be expected if none had ever smoked, suggesting that few of their
lung-cancer deaths are still due to smoking.19 However, the
increasing mortality among younger generations born since 1942
reects the rise in tobacco consumption among females during the
last decades and can be expected to spread to older age groups in
the coming years as a cohort effect. The increasing prevalence of
smoking women (Fig. 6) by 58.8%, from 17% in 1978 to 27% in
1997,13,14 and the upward mortality trend in young adult life
indicate the early phase of the smoking-related lung-cancer
epidemic among females. The later onset of the epidemic in Spain
compared with other developed countries can be attributed to
smoking having become widespread among women only in the last few
decades as well as to the
LUNG-CANCER MORTALITY IN SPAIN
105
latency period between the onset of exposure and the development
of disease. The small but statistically signicant decrease of
mortality observed in Spanish women until 1988 is difcult to
explain.5 Although caution is warranted in making inferences on the
basis of statistical modeling,20 the age-period-cohort analysis
shows a cohort effect for generations born up to 1932, aside from
the decrease in mortality with the period of death up to 1987. In
addition, age-specic rates decreased continuously for women aged 55
years and over and until the mid-1980s for younger women. In
countries with a female population that smokes relatively rarely
and a high male smoking prevalence, the risk and population burden
of lung cancer due to environmental tobacco smoke (ETS) are
considered relatively important.21 Therefore, because of the
reduction in the prevalence of smoking men in Spain, we can
hypothesize that the decreasing mortality trend observed in women
might be related to changes in exposure to ETS at home, though we
cannot exclude a role of other modiable risk factors, such as
domestic radon, dietary factors, occupational carcinogens and air
contamination. Exposure to ETS from a spouse is a risk factor for
lung cancer among nonsmoking women, and the risk increases
consistently with increasing levels of exposure.22 In Spain, for
some decades, while smoking was rare among women, a great number of
nonsmoking wives would have been exposed to ETS from their husbands
smoking. Changes in the prevalence of risk factors usually alter
the pattern of risk seen among birth cohorts; however, a
substantial decrease in a relatively common carcinogenic exposure
could cause a calendar-period decrease in risk after a sufcient
latency period. The effect of reducing tobacco carcinogen exposure
on the late stage of the carcinogenic process will be seen soon
after the change in exposure.20 The risk of lung cancer decreases
with time since cessation of ETS exposure, and there is no
detectable risk
after a 15-year period.23 Therefore, once a signicant number of
smoking men quit, the reduction in risk for wives decreases as a
cohort effect and, by affecting all age groups simultaneously, can
be manifest also as a period effect. Thus, the decreasing
lungcancer mortality trend observed among Spanish women until the
late 1980s could be attributed to a lower exposure to ETS at home
as a result of a signicant reduction in the prevalence of smoking
men. The quality of ofcial data on mortality can be affected in
different ways. Changes in the international death classication
rules or inaccuracy in certication may lead to variation in
mortality statistics. Two ICD revisions came into force in Spain
during the study period; but code 162, assigned to malignant tumors
of the trachea, bronchus and lung, remains unchanged for both ICD-8
and ICD-9 revisions. Previous studies on the quality of death
certicates in Spain have shown reliable data on the cause of death
with regard to malignant tumors.24,25 In summary, on the basis of
the variations observed among younger generations, changes in the
epidemiologic trends of lungcancer mortality rates can be expected
in Spain. The upward trend observed in younger women shows the
beginning of the smokingrelated lung-cancer epidemic due to the
continuous increase in the prevalence of smoking women. Conversely,
considering the decreasing tobacco consumption among men and the
decline in mortality observed in the youngest, an opposite downward
trend can be expected if the prevalence of smoking men continues to
diminish. The decrease in mortality observed for women until the
late 1980s could be related to a lower spousal ETS
exposure.ACKNOWLEDGEMENTS
We thank Dr. V. Moreno from Institut Catala dOncologia for `
providing the S-PLUS macro.
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FACTORES DE SUSCEPTIBILIDAD AL CNCER DE PULMNJuan Miguel Barros
Dios Universidad de Santiago de Compostela Santiago de
Compostela
Contenido: Resumen de la ponencia Publicaciones del grupo de
investigacin Bibliografa
Se presenta una breve revisin, desde el punto de vista
epidemiolgico, del uso de biomarcadores de susceptibilidad del
cncer de pulmn, definindolos y diferencindolos del resto (exposicin
y efecto) completada con esquemas del papel jugado por los mismos
en el metabolismo de las diferentes sustancias xenobiticas y el
posible papel modulador de determinados polimorfismos de genes,
principalmente de Fase I y Fase II. Se acompaa de una extensa
bibliografa.
Biomarcadores epidemiolgicos del cncer de pulmnAlberto
Ruano-Ravia / Juan M. Barros Diosrea de Medicina Preventiva e Sade
Pblica Universidade de Santiago de CompostelaTIPOS DE BIOMARCADORES
Los marcadores biolgicos se clasifican habitualmente en tres
grandes familias: marcadores de exposicin, marcadores de efecto o
de respuesta y marcadores de susceptibilidad. Otra clasificacin
distingue marcadores de dosis interna, marcadores de dosis
biolgicamente efectiva, marcadores de efecto biolgico y marcadores
de susceptibilidad. Ambas clasificaciones son equivalentes salvo
pequeos matices. Marcadores de exposicin En esta clasificacin
entraran los marcadores de dosis interna y de dosis biolgicamente
efectiva. Un marcador de exposicin puede ser un compuesto
xenobitico, un metabolito de ese compuesto dentro del cuerpo u otro
suceso relacionado con la exposicin. Los marcadores de exposicin
deben ser medidos en muestras apropiadas, como la sangre, suero u
orina. Llamamos muestras apropiadas a aquellas que sean de fcil
acceso y conservacin para su posible uso posterior. Fcil acceso
implica poca complejidad tcnica para su obtencin, que se puedan
obtener en cualquier momento y que causen pocas molestias para el
sujeto. Como ejemplos tpicos de marcadores de dosis interna
tenemos: PCBs (bifenilos policlorados) en el tejido adiposo
procedentes de la contaminacin ambiental Cotinina en plasma o en
saliva procedente del tabaco. Derivados N-nitrosos en orina
originados por el tabaco o la dieta. Estos dosmetros internos
tienen la ventaja de ser relativamente fciles de vigilar y
demuestran que la exposicin ha derivado en la bioactivacin de
carcingenos. Los marcadores de dosis biolgicamente efectiva
reflejan la cantidad de carcingeno que ha interactuado con
macromolculas celulares (DNA, RNA o protenas). Este tipo de
marcadores es ms relevante para la carcinognesis que los de dosis
interna, pero poseen ms problemas analticos. Los aductos de DNA y
protenas pertenecen a este grupo. Antes de proseguir hay que
matizar los conceptos de dosis y de exposicin. La dosis es la
cantidad de sustancia depositada en el cuerpo en un momento dado y
la exposicin es cualquier condicin que proporciona a un agente
externo una oportunidad para actuar en el organismo. Por lo tanto,
de la misma exposicin pueden resultar dosis significativamente
diferentes. Las diferencias en lasFactores de susceptibilidad al
cncer de pulmn 25
dosis se ven influenciadas por la variabilidad fisiolgica entre
los individuos, debido a la absorcin, distribucin o metabolizacin.
Una misma exposicin no es igual a una misma dosis. El marcador
ideal de exposicin debera reunir las siguientes caractersticas: a)
La recogida de la muestra y su anlisis deben ser simples y
reproducibles. b) El marcador debe ser especfico para un tipo
particular de exposicin y tener una clara relacin con el grado de
exposicin. c) El marcador slo debe reflejar un cambio subclnico y
reversible. d) Podrn considerarse intervenciones u otras medidas
preventivas si as lo indica el resultado del biomarcador. e) Su uso
debe ser ticamente aceptable. Un ejemplo en el que se usan
marcadores de exposicin es el de los estudios transversales para
determinar si los compuestos qumicos en el ambiente o en la dieta
son realmente absorbidos, ayudando as a establecer la plausibilidad
biolgica de las asociaciones exposicin-enfermedad descritas en
investigaciones anteriores. Esta utilidad ha jugado un importante
papel al demostrar, por ejemplo, que los compuestos presentes en el
humo del tabaco pueden ser detectados en personas no fumadoras
expuestas al humo de otros individuos. Validez de los BM de
exposicin Algunos BM miden factores que son fijos y que no varan
con el tiempo en las personas, por ejemplo los genes de
susceptibilidad que pueden interaccionar con factores xenobiticos
en el origen del cncer. Otros BM miden parmetros que cambian con el
tiempo (por ejemplo, los niveles de micronutrientes varan de da a
da). En los estudios epidemiolgicos es importante que la principal
exposicin bajo estudio sea analizada de un modo tiempo-dependiente,
teniendo en cuenta una posible induccin y perodos de latencia, y
una relativa importancia etiolgica de la intensidad de la
exposicin, la duracin de la exposicin y la exposicin acumulada. La
aproximacin ms simple es analizar la exposicin acumulada de un modo
tiempo-dependiente. Esto sera suficiente cuando el objetivo es
simplemente considerar si hay o no un efecto de la exposicin.
Muchos BM actualmente disponibles slo indican exposiciones
relativamente recientes. Por ejemplo, los niveles sricos de
micronutrientes reflejan una ingesta reciente ms que lejana. Debido
al largo perodo de induccin de muchos cnceres, las exposiciones de
hace 10-30 aos son las etiolgicamente relevantes. Esta es una
importante limitacin en los estudios de cohortes y casos y
controles que buscan medir los efectos de las exposiciones
histricas. Algunos BM son mejores que otros en este aspecto, pero
incluso los mejores BM de exposicin qumica reflejan slo las ultimas
semanas o meses de exposicin. Por otro lado, con algunos BM
(niveles sricos de TCDD) puede ser posible estimar exposiciones
pasadas si el perodo de exposicin es conocido, si la vida media es
relativamente larga (y es conocida) y si se asume que no ha habido
exposiciones significativas recientemente o si se sabe que los
niveles de exposicin han permanecido constantes en el tiempo.
Marcadores de efecto Un marcador de efecto puede ser un compuesto
endgeno, una medida de la capacidad funcional (volumen de aire
inspirado) u otro indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de
un rgano que est afectado por la exposicin. Los marcadores de
efecto suelen ser indicadores preclnicos de alteraciones. Estos
marcadores pueden ser especficos o no especficos. Los especficos
indican un efecto26 Cncer de pulmn
biolgico de una exposicin particular, proporcionando una
evidencia que puede ser usada con propsitos preventivos. Los no
especficos no sealan ninguna causa en particular del efecto,
indican el efecto total e integrado que podra deberse a una
exposicin mltiple. Algunos autores clasifican los marcadores de
efecto como marcadores de estructura alterada y marcadores de
funcin alterada (como, por ejemplo, alteraciones fisiolgicas en el
intercambio gaseoso). Entre los marcadores de efecto se encuentran
las aberraciones cromosmicas, intercambios de cromtidas hermanas
(Sister Chromatide Exchanges), la aparicin de microncleos y las
alteraciones en oncogenes o genes supresores de tumores, que se
vern ms adelante. Se podran incluir en este apartado los marcadores
tumorales, que se utilizan para el diagnstico del cncer. Marcadores
de susceptibilidad Un marcador de susceptibilidad, heredado o
inducido, es un indicador de que el individuo es particularmente
sensible al efecto de un agente xenobitico o a los efectos de un
grupo de estos compuestos. El inters de este tipo de marcadores
reside en la pregunta: por qu, para un nivel dado de exposicin a un
carcingeno, slo una proporcin de los individuos expuestos
desarrolla cncer? Es decir, por qu personas con una misma exposicin
aparente tienen un riesgo diferente de enfermedad? Para otros
autores, los marcadores de susceptibilidad slo son indicadores
estadsticos cuyo valor predictivo depende de la frecuencia con la
cual aquellos individuos con ese marcador desarrollen la alteracin
esperada. La susceptibilidad puede ser absoluta o parcial. Por
ejemplo, si la susceptibilidad es debida a un enzima, ste puede
presentarse en unas cantidades menores de las normales (parcial),
estar ausente en el individuo (absoluta) o aparecer con una
estructura diferente debido a alteraciones en el DNA, implicando la
prdida de su funcin (absoluta). Podemos decir que una
susceptibilidad es gentica si las diferencias se localizan a nivel
del DNA. Se han propuesto diferentes subreas para la
susceptibilidad gentica: a) variaciones heredadas en los enzimas
que metabolizan carcingenos, b) mutaciones en lneas celulares
(germline) de genes asociados a tumores y, c) diferencias heredadas
en la formacin de aductos de DNA y en sus mecanismos de reparacin.
Los individuos con predisposicin hereditaria al cncer son
portadores de una mutacin en alguno de los genes crticos en el
control de los procesos de crecimiento y divisin celular. Esta
mutacin, en s misma no es suficiente para el desarrollo de un
tumor, ya que requiere la acumulacin adicional de alteraciones
sobre otros genes crticos. Por ello, puede afirmarse que las
mutaciones heredadas slo confieren una mayor susceptibilidad para
desarrollar cncer, ya que necesitan de menos alteraciones
adicionales que la poblacin general para sufrir una transformacin
maligna, lo que justifica la tendencia al desarrollo del cncer en
etapas ms tempranas de la vida.
Efectos sobre el riesgo de los marcadores de
susceptibilidadMayor E N F E R M O S Individuos susceptibles S A N
O S
Riesgo de enfermedad
Efecto umbral fisiolgico
Menor Individuos normales
Factores de susceptibilidad al cncer de pulmn
27
El estudio de la interaccin entre la dotacin gentica y el
ambiente puede aumentar nuestra capacidad de caracterizar riesgos
relativamente bajos en la poblacin. Adems, estos estudios
proporcionan una aproximacin a los mecanismos de la carcinognesis,
que pueden contribuir a establecer la plausibilidad biolgica de una
asociacin entre exposicin y cncer. Conocer la intensidad con la que
la susceptibilidad gentica contribuye al riesgo de un individuo de
padecer cncer (lo que se denomina penetrancia), es particularmente
importante en situaciones profesionales donde, con pocas
excepciones, la exposicin a sustancias qumicas nocivas se desea
reducir a niveles que proporcionen un riesgo aceptable. La
epidemiologa molecular ha introducido la posibilidad de estudiar
los polimorfismos en el DNA, los cuales son responsables de una
parte de la susceptibilidad gentica a los carcingenos. Variaciones
habituales (ocurren en una frecuencia mayor del 1%) en la secuencia
gentica que pueden acabar en una protena alterada se denominan
polimorfismos. Muchos polimorfismos no son funcionales, es decir,
no tienen fenotipo. Sin embargo, otros pueden dar origen a protenas
estructuralmente diferentes, lo que provoca un impacto en la
actividad enzimtica. Como se ha podido determinar el locus gentico
de muchos enzimas, se ha hecho posible la identificacin de
polimorfismos y la capacidad de distinguir diferencias genotpicas y
fenotpicas en la poblacin. El conocimiento del exceso de riesgo
(susceptibilidad) en una poblacin puede utilizarse para excluir
individuos de un estudio, pues podran alterar los resultados.
Ejemplos de marcadores de susceptibilidad del individuo1.
Variacin metablica: adquirida o heredada Ejemplos: CYP1A1a, GSTM1b,
NAT2c, colinesterasas 2. Estado nutricional Ejemplos: -caroteno,
selenio, retinoides 3. Factores inmunogenticos Ejemplos:
polimorfismos del MHCd de clase I y clase II Fuente: elaboracin
propia a: Gen de la familia del citocromo P450. b: Glutation
S-transferasa mu 1 c: N-acetil-transferasa 2 d: Complejo principal
de histocompatibilidad Los diseos de casos y controles son muy
eficientes para examinar la interaccin entre los marcadores de
susceptibilidad gentica y las exposiciones ambientales,
particularmente cuando disponemos de datos de alta calidad sobre la
exposicin procedentes de cuestionarios o de vigilancia ambiental.
Las mejoras en el diseo de los estudios y en el ajuste de la
estratificacin de la poblacin combinando el uso de entrevistas y
marcadores genticos conduce a una nueva era en los estudios de
casos y controles al dotarlos de una potencia mucho mayor. Los
factores genticos no cambian con el tiempo, no estn afectados por
el status de la enfermedad y son fciles de medir retrospectivamente
comparados con los factores de riesgo ambientales. Los estudios de
casos y controles son capaces de estimar el riesgo de enfermedad en
la poblacin, ya que dan una informacin detallada sobre la presencia
o ausencia de un gen de susceptibilidad y permiten definir la
magnitud de los riesgos y de la interaccin gen-ambiente, un paso
crucial en la prevencin de la enfermedad y en la promocin de la
salud.28 Cncer de pulmn
Limitaciones Con el uso de los biomarcadores surgen problemas de
tipo tico o legal, originados por la determinacin de marcadores de
susceptibilidad. Entre ellos est la posibilidad de que el
genotipaje sea aplicado prenatalmente, donde se podra ofrecer el
aborto a los padres que hayan concebido un feto afectado. Cuando la
profilaxis o el tratamiento de esa susceptibilidad no pueden ser
aplicados y el aborto es rechazado, se podra argumentar que el
conocimiento es ms malo que bueno y podra generar una grave carga
psicolgica en la persona afectada y/o su familia. Por ahora es
difcil sopesar la contribucin de un polimorfismo particular al
riesgo total de enfermedad y sobre todo explicrselo a la poblacin
general. Un polimorfismo metablico puede proteger frente a un
compuesto qumico pero aumentar el riesgo de cncer para otro. Puede
aumentar el riesgo de cncer para un rgano pero proteger otro. Por
esto es muy arriesgado generalizar para todo el organismo las
conclusiones obtenidas en el estudio concreto de un solo tipo de
cncer. Los polimorfismos de dos o ms enzimas diferentes en la misma
persona pueden interactuar. En el supuesto de que estos aspectos se
conozcan y se haga posible la identificacin de genes que confieran
susceptibilidad o resistencia a los cnceres inducidos por agentes
exgenos (como las radiaciones ionizantes o los compuestos qumicos
de las industrias), hasta qu punto podra ser usada esta informacin?
Podran los empresarios de industrias qumicas exigir que todos los
potenciales empleados proporcionasen sus genotipos a la hora de
darles un puesto de trabajo? Sera tico poner individuos con
genotipos resistentes en reas de elevada exposicin o denegar el
empleo a personas con perfiles genticos de alto riesgo? Sera
posible bajar los estndares de higiene industrial al emplear una
fuerza de trabajo resistente? Adems de la limitacin de obtener el
consentimiento informado de los sujetos, tambin surge la
complicacin de poder utilizar esas muestras para otros fines
diferentes del original. Los investigadores tienen la
responsabilidad de interpretar correctamente los resultados de los
estudios de biomarcadores. Esto se debe a que la informacin
obtenida puede ser usada de forma indebida o tener un efecto no
deseado en los sujetos del estudio. Para muchos casos de cncer, las
exposiciones ocurridas hace 10-30 aos son etiolgicamente
relevantes. Incluso los mejores marcadores de exposicin qumica
reflejan slo las ltimas semanas o meses de exposicin. Otra
dificultad es que no siempre est claro si estamos midiendo la
exposicin, el efecto biolgico o alguna etapa del proceso patolgico.
Otro problema es que, en ausencia de enfermedad (o con ella), los
individuos se resisten a someterse a una toma de muestras invasiva
(biopsias, aspirados). El uso de esas muestras hace esencial para
el desarrollo de la epidemiologa molecular la colaboracin eficaz de
diversos especialistas, como por ejemplo qumicos analticos,
bioqumicos, bilogos moleculares, anatomo-patlogos, etc. Aunque los
ensayos de laboratorio generalmente se van mejorando con el tiempo,
es casi inevitable algn grado de mala clasificacin
(misclassification), especialmente durante la aplicacin inicial del
ensayo a poblaciones humanas. Adems, en las condiciones de campo
comunes a la investigacin epidemiolgica, hay factores externos al
laboratorio que pueden aumentar la mala clasificacin, como la
variacin en el cumplimiento, por parte del sujeto, de protocolos
fenotpicos y variaciones en la recoleccin de muestras, procesado,
tiempo de almacenamiento y condiciones de transporte. Las
principales fuentes de error para los ensayos fenotpicos metablicos
incluyen la exposicin a medicamentos, ciertos alimentos u otras
exposiciones que inhiben o inducen la actividad enzimtica y que
podran provocar que los individuos que fuesen metabolizadores
rpidos se clasificasen como lentos, y viceversa. Tambin puede haber
una mala clasificacin del genotipaje por algn fallo al reconocer
una variante que contribuyeFactores de susceptibilidad al cncer de
pulmn 29
al genotipo de inters o por el empleo de un cebador errneo
cuando se hace una PCR (polymerase chain reaction). Finalmente,
errores de codificacin en cualquier momento durante la recogida de
la muestra, el anlisis en el laboratorio o en el procesado de los
datos son casi inevitables y acumulables en los resultados. Por
otra parte, existe tambin la dificultad de la validacin. Hasta
ahora, al ser un campo de investigacin que ha surgido hace poco
tiempo no est muy claro si algunos biomarcadores reflejan realmente
lo que queremos medir. La validacin de los biomarcadores implica la
identificacin sistemtica de los factores que influyen en la
capacidad del marcador para predecir la exposicin o un suceso en la
poblacin a estudio. El primer paso, la validacin en el laboratorio,
implica averiguar factores tales como el perfil de la curva
dosis-respuesta, la sensibilidad a dosis bajas, la especificidad de
las exposiciones y la reproducibilidad del ensayo. En el segundo
paso, la validacin epidemiolgica, se evalan la sensibilidad y
especificidad en la poblacin, la variacin inter e intraindividual
en la respuesta del biomarcador, la persistencia, el nivel base, el
valor predicitivo positivo y la posibilidad de realizacin y su
relevancia biolgica.
Validacin necesaria de los biomarcadores en la epidemiologa
molecularLaboratorio Curva dosis-respuesta Reproducibilidad del
ensayo de un ensayo a otro da a da de un laboratorio a otro Lmite
de deteccin (sensibilidad a dosis bajas) Especificidad de la
exposicin Epidemiolgica Niveles base en poblacin no expuesta
Variacin intraindividual en el tiempo sin alterar la exposicin al
finalizar la exposicin (persistencia/vida media) Variacin
interindividual respuesta a una exposicin dada persistencia del
biomarcador Niveles en el tejido sustituto frente al tejido diana
(en su caso) Relevancia biolgica para la enfermedad Valor
predicitvo positivo Viabilidad cantidad y disponibilidad del tejido
coste tiempo requerido para cada ensayo Fuente: adaptado de Perera.
Otro aspecto de la validacin comprende la contribucin especfica que
un biomarcador puede hacer a la epidemiologa, por ejemplo el valor
aadido que se gana con el uso del marcador. La mayora de los
marcadores de dosis interna (exposicin) tienen una vida media corta
o son biolgicamente inestables, de manera que su uso en estudios
epidemiolgicos de cncer es limitado. La estabilidad de los
marcadores debe ser elevada, de forma que el almacenamiento de
material biolgico durante aos sea vlido y eficiente.30 Cncer de
pulmn
La contribucin adicional de los biomarcadores debe ser medida
siguiendo los principios que se aplican para evaluar la efectividad
de un test diagnstico. Si suponemos que queremos medir
adecuadamente el hbito tabquico de una poblacin, y que el valor
predictivo positivo de un cuestionario es 0,94: cul es la ganancia
adicional conseguida con la medida de la cotinina-nicotina? De
acuerdo con los conceptos utilizados en epidemiologa clnica, 0,94
es la probabilidad pre-test de que el individuo fume y la medida de
la nicotina-cotinina representa la probabilidad post-test. La
contribucin del biomarcador puede ser, por lo tanto, estimada como
la diferencia entre las dos probabilidades. Una consecuencia de
este razonamiento es que el empleo del marcador es mejor en
situaciones intermedias, por ejemplo, cuando la probabilidad a
priori no es ni muy alta ni muy baja. En otras palabras, el uso de
un biomarcador es justificable cuando se reduce significativamente
la incertidumbre.
Factores de susceptibilidad al cncer de pulmn
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Factores de susceptibilidad al cncer de pulmn
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CARCINGENOS Y ORIGEN DEL CNCER DE PULMNJulin Carretero Centro
Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO) Madrid
Contenido: Resumen de la ponencia Bibliografa
Carcingenos y origen del cncer de pulmnJulin CarreteroGrupo de
cncer de pulmn Cantro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO)
Madrid
1. Introduccin El cncer de pulmn es el tumor ms importante en
cuanto a mortalidad en el mundo occidental. La carcinognesis
pulmonar es el resultado final de la accin de mltiples factores que
de forma aislada, aditiva o sinrgica, lesionan irreversiblemente el
epitelio bronquial. El cncer es una enfermedad gentica, resultado
de las alteraciones que presentan las clulas cancerosas en genes
relacionados con el control de la proliferacin y muerte celular.
Sin embargo el origen de estas alteraciones (mutaciones) es, la
mayor parte de las veces, ambiental, y en el caso del cncer de
pulmn, el principal agente ambiental implicado en la carcinognesis
es el tabaco, responsable del 90% de los casos en varones y del
55-80% de los casos entre las mujeres en los paises de mayor
incidencia. Adems, tambin existe una asociacin segura entre
exposicin ocupacional a otras sustancias (asbestos, radn, arsnico,
bis-cloro-metil-ster, berilio, cromo, gas mostaza, nquel) y
aparicin de cncer de pulmn. Sin embargo, no en todos los casos de
cncer de pulmn existe una causa concreta detectada, ni la presencia
de un agente etiolgico conlleva siempre la aparicin de cncer de
pulmn (p.ej. slo el 10-15% de los fumadores desarrollar un cncer de
pulmn a lo largo de su vida). Estos hechos hacen pensar en la
existencia de efectos aditivos y sinrgicos entre las distintas
causas para determinados casos; as como en la existencia de
factores de predisposicin y de riesgo para el cncer de pulmn que
quizs por s solos no son suficientes para la carcinognesis pero
asociados a otros factores conducen a la aparicin del tumor (p.e.,
factores de susceptibilidad gentica).
2. Tabaco y cncer de pulmn Los estudios epidemiolgicos y
experimentales sealan al tabaco como el principal factor etiolgico
en el cncer de pulmn. La consistencia de estos estudios, su
especificidad, la secuencia temporal entre la exposicin y la
enfermedad, y la relacin dosis-respuesta avalan la evidencia de la
asociacin entre el consumo de cigarrillos y el cncer de pulmn. El
tabaco induce cualquiera de los grupos histolgicos ms frecuentes,
existiendo una fuerte asociacin con los carcinomas escamosos y los
indiferenciados de clula pequea. 2.1. Carcinognesis inducida por el
tabaco El humo del tabaco contiene alrededor de 4.800 compuestos
diferentes, que se pueden separar en compuestos gaseosos y
partculas. Al menos 60 de estos compuestos se consideran
cancergenos por la Agencia Internacional para la Investigacin del
Cncer (IARC) en base a evidencias epidemiolgicas y experimentales.
La fase gaseosa contiene molculas potencialmente carcinognicas como
xidos de nitrgeno, isopreno, butadieno, benzeno, estireno,
formaldehdo, acetaldehdo, acrolena y furano, mientras que la fase
de partculas cuenta con carcingenos como los hidrocarburos
aromticos policclicos (PAH), nitrosaminas, aminas aromticas y
metales (cromo, nquel, cadmio). Si bien el efecto individual de los
carcingenos del tabaco es dificil de estudiar a nivel molecular ya
que estamos tratando un problema de exposicin crnica a una mezcla
compleja de molculas carcingenas y/o procarcingenas, numerosas
evidencias experimentales han demostrado la implicacin del tabaco
en todos los pasos de la carcinognesis.Carcingenos y origen del
cncer de pulmn 41
Los compuestos carcinognicos del tabaco se absorben y son
metabolizados en los individuos fumadores, y muchos de estos
compuestos reaccionan con el DNA provocando mutaciones, hechos
comprobados experimentalmente utilizando diferentes fracciones de
condensados de humo de cigarrillos aplicados sobre animales de
laboratorio, y tambin en experimentos de inhalacin, donde se
inducen alteraciones en el DNA, as como lesiones preneoplsicas.
2.2. Principales carcingenos del humo del tabaco
Hidrocarburos aromticos policclicos (PAH): el benzopireno es el
ms estudiado, y su capacidad para inducir tumores en el pulmn tras
la administracin local o inhalatoria est plenamente establecida.
Adems, existen otros PAH como el dibenzopireno, dibenzoantraceno y
el 5-metilcriseno, cuya potencia carcinognica es mayor pero que
aparecen a menores concentraciones en el humo del tabaco.
Nitrosaminas: la 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona
(NNK) es una nitrosamina especfica del humo del tabaco y un potente
carcingeno en roedores. De hecho, es el nico carcingeno capaz de
inducir tumores en el pulmn de los tres modelos murinos de
experimentacin ms utilizados. Adems, es el carcingeno ms abundante
del humo del tabaco. El 1,3-butadieno es otro de los compuestos que
induce el desarrollo de tumores de pulmn en roedores, aunque
depende mucho de la capacidad detoxificadora de cada especie: en
ratones, el 1,3-butadieno es transformado en 1,2,3,4-diepoxibutano,
un compuesto mucho ms reactivo y carcinognico. Radicales libres y
oxidantes. En el humo del tabaco hay importantes cantidades de
radicales libres que se generan en la combustin, derivados del
nitrgeno, como el xido ntrico, o derivados del oxgeno, como el
radical superxido o el perxido de hidrgeno. Estas especies
altamente reactivas son capaces de oxidar, y por tanto daar, todo
tipo de macromolculas, entre ellas el DNA. Adems, al entrar en
contacto el humo del tabaco con los alveolos pulmonares se van a
activar los macrfagos alveolares, los cuales liberarn ms radicales
libres que contribuyen a la inflamacin. La inflamacin crnica se
considera hoy en dia como una situacin potencialmente carcinognica
precisamente por la genotoxicidad de las especies oxidantes y
tambin porque induce la activacin de rutas moleculares que fomentan
la transformacin tumoral. Otros compuestos carcinognicos:
etilcarbamato, xido de etileno, nquel, cromo, cadmio, arsnico,
hidrazina, formaldehdo, acetaldehdo.
2.3. Mecanismos de genotoxicidad inducida por el humo del tabaco
La respuesta del organismo a los carcingenos es similar a la que
ocurre durante la exposicin a cualquier xenobitico. Muchos de estos
compuestos son de naturaleza lipfila, cualidad que les permite
atravesar las membranas biolgicas, y por esta misma razn son
difcilmente eliminables por la principal va de excrecin, que es la
orina. Con el objeto de incrementar esta excrecin el organismo
somete al xenobitico a una serie de transformaciones que se
clasifican en dos grupos:
Reacciones de Fase I: biotransformaciones que aumentan la
hidrosolubilidad del compuesto mediante la introduccin de grupos o
funciones de carcter polar, como hidroxilaciones, que capacitan al
compuesto para experimentar la fase siguiente. Estas reacciones son
llevadas a cabo por oxidorreductasas, entre las que se encuentran
las enzimas de la familia citocromo P450 (CYP-P450).Cncer de
pulmn
42
Reacciones de Fase II: son reacciones de conjugacin en las que
los compuestos con los grupos polares aludidos se unen a reactivos
endgenos, como el glutatin, para formar derivados ms hidrosolubles,
a travs de la reaccin catalizada por las glutatin-S-transferasas
(GST).
Si bien las enzimas del sistema del citocromo P450 aumentan la
polaridad de los compuestos potencialmente txicos con el fin de
hacerlas ms fcilmente eliminables, estas mismas enzimas de
hidroxilacin activan los compuestos carcinognicos del tabaco
(nitrosaminas, benzopirenos), hacindolos ms reactivos y
confirindoles capacidad mutagnica. Los carcingenos activados
reaccionan con el DNA formando aductos con las bases nitrogenadas.
Si estos aductos no se reparan convenientemente mediante los
mecanismos celulares pertinentes (nucleotide excision repair
pathway) pueden llevar a que, durante la replicacin del DNA, se
introduzcan errores en la copia, dando lugar a mutaciones. La
existencia de diferentes polimorfismos en estas enzimas
detoxificadoras de xenobiticos (CYP, GST) explicaran en parte las
diferentes susceptibilidades individuales a la accin de los
carcingenos, al igual que ocurre con las protenas responsables de
la reparacin del DNA, que podramos considerar como genes supresores
de tumores. En el caso del benzopireno, este carcingeno es activado
por los sistemas de detoxificacin para dar benzopirenol-epxido
(BPDE), un intermediario altamente reactivo capaz de unirse
covalentemente al grupo amino exocclico de la deoxiguanosina (dG) y
formar el aducto BPDE-dG, el cual, si no es corregido, introducir
una mutacin puntual con el cambio de G por T (transversin). En el
caso concreto de la inactivacin del gen supresor tumoral p53, el
cual se encuentra mutado en un 40% de los casos de cncer de pulmn
humano, se ha encontrado un patrn mutacional especfico de los
fumadores relacionado con la formacin de aductos BPDE-dG, en
concordancia con datos experimentales obtenidos tras tratar clulas
del epitelio bronquial con BPDE. La selectividad de la reaccin del
BPDE con la deoxiguanosina de los codones calientes 157, 158, 245,
248 y 273 de p53 se debera a que la formacin del aducto est
facilitada cuando existe 5-metilcitosina en el dinucletido CpG,
algo que ocurre precisamente en todas las secuencias CpG de los
exones cinco al nueve de p53. Las nitrosaminas activadas
metablicamente, el 1,3-butadieno o el cloruro de vinilo, median
reacciones de alquilacin del DNA, dando lugar a sitios absicos que
al ser replicados introducirn mutaciones, predominantemente
transversiones de G a T.
3. Otros agentes cancergenos Como hemos explicado anteriormente,
los carcingenos del tabaco son los responsables de la mayoria de
los cnceres de pulmn, si bien existen importantes carcingenos,
especialmente relacionados con exposiciones ocupacionales, como los
asbestos o el radn. Otros factores carcinognicos reconocidos seran
la contaminacin atmosfrica y la menor ingesta de vegetales y frutas
frescas, alimentos ricos en antioxidantes naturales, que
hipotticamente implicara menor proteccin frente al dao oxidativo
inducido por otros carcingenos. 3.1. Asbestos El asbesto aumenta el
riesgo de cncer de pulmn, mesotelioma y asbestosis. Mineros,
molineros, trabajadores del textil, del cemento, frenos, mscaras y
aislamientos, materiales de calefaccin, constructores de
embarcaciones y similares son profesionales habitualmente expuestos
al asbesto; entre ellos, el 20% fallece de cncer de pulmn y el
5-10% de mesotelioma. La exposicin tiene un efecto dosis-respuesta
y un sinergismo con el tabaco. El riesgo relativo para el cncer de
pulmn es de 1,5 a 13,1 cuando seCarcingenos y origen del cncer de
pulmn 43
combinan ambos factores. Todos los tipos histolgicos pueden
verse aumentados, y habitualmente se localizan en lbulos inferiores
o en localizaciones perifricas. Su accin carcinognica se explica
por la inflamacin crnica que ocasionan las fibras largas y delgadas
que penetran, se retienen en los pulmones y que los alvolos son
incapaces de expulsar. La genotoxicidad estara mediada por la
generacin de especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno capaces
de daar al DNA. En este sentido se ha demostrado experimentalmente
que las partculas inducen por s mismas, incubndolas en medio acuoso
junto con DNA, la generacin de radicales libres como el hidroxilo,
capaz de provocar oxidaciones en las cuatro bases y roturas de la
hebra de DNA. Adems, cuando las partculas de asbesto son captadas
por las clulas fagocitarias inducen la inflamacin y posterior
generacin de especies reactivas genotxicas. El producto de la
oxidacin del DNA ms estudiado es la 8-hidroxideoxiguanosina
(8-OhdG), cuya aparicin provoca transversiones de G a T y que se
utiliza como marcador de dao oxidativo al DNA al ser fcilmente
detectable en muestras de tejido y orina de animales de
experimentacin tratados con asbesto. 3.2. Radn El radn es un gas
inerte derivado del uranio.Tiene un dbil poder radiactivo y alguno
de sus subproductos emite partculas alfa, que pueden irradiar el
epitelio de las vas respiratorias; el efecto carcinognico vendra
dado por la accin directa de la radiacin, capaz de inducir roturas
cromosmicas y alteraciones en las bases nitrogenadas, y por accin
indirecta al provocar la formacin de radicales libres a partir de
la radiolisis o rutura homoltica del agua. Los trabajadores de las
minas de uranio tienen un riesgo mayor de muerte por cncer de pulmn
con una ratio de 12,7. El radn se ha relacionado, sobre todo, con
una mayor incidencia de carcinoma microctico de pulmn. Aunque el
radn ambiental se encuentra en el subsuelo, en el aire, en el agua
y en los materiales de construccin de los edificios, no est claro
que las observaciones de los trabajadores de las minas de uranio,
con niveles de exposicin ms altos, puedan extrapolarse a la
poblacin general.
Bibliografa: 1. 2. 3. DeMarini DM. Genotoxicity of tobacco smoke
and tobacco smoke condensate: a review. Mutat Res. 2004
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involuntary smoking. Volume 83, IARC, Lyon, 2004.Cncer de pulmn
4. 5.
6.
44
ALTERACIONES GENTICO-MOLECULARES EN EL CNCER DE PULMNMontserrat
Snchez-Cspedes Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO)
Madrid
Contenido: Resumen de la ponencia Bibliografa
Alteraciones gentico-moleculares en el cncer de pulmnMontserrat
Snchez-CspedesGrupo de cncer de pulmn Cantro Nacional de
Investigaciones Oncolgicas (CNIO) Madrid
A
pesar de los avances, el cncer de pulmn es la primera causa de
muerte por cncer en nuestro pas. Evidentemente, el mayor logro
conseguido hasta el momento ha sido identificar el consumo de
tabaco como el principal factor responsable de la aparicin de cncer
de pulmn. A pesar de ello, mucha gente seguir desarrollando durante
los prximos aos este tipo de cncer y, por lo tanto, es necesario
aumentar los esfuerzos para comprender los mecanismos biolgicos que
contribuyen a su aparicin y a su evolucin. El proceso de
carcinognesis se inicia y progresa debido a la acumulacin de
alteraciones en genes esenciales para el crecimiento y divisin
celular. Un objetivo bsico de la investigacin molecular del cncer
es la identificacin de todos aquellos genes implicados en el
desarrollo tumoral y la elucidacin de sus caractersticas
funcionales. Hasta la fecha se han descrito diversas alteraciones
genticas y moleculares que caracterizan a la clula tumoral, las
cuales son diversas y suelen producirse en vas bioqumicas muy
concretas. Sin embargo, no todas las protenas implicadas en una
determinada va bioqumica son susceptibles de alterarse gentica o
epigenticamente en la clula tumoral. De hecho, hasta la fecha tan
slo se han identificado unos pocos genes con anormalidades en la
secuencia del DNA. Las principales rutas bioqumicas que contienen
genes con alteraciones genticas o epigenticas y que, por lo tanto,
se encuentran anormalmente reguladas en tumores incluyen: la
divisin celular, deteccin y reparacin del dao al DNA, muer te
celular programada (o apoptosis), factores de transcripcin, vas
transductoras de seales y molculas de adhesin celular. A
continuacin se describirn las principales molculas alteradas
genticamente en tumores pulmonares. 1. Alteraciones genticas en
componentes del ciclo celular en el cncer de pulmn Las alteraciones
genticas en componentes reguladores del ciclo celular son muy
comunes en el cncer. En el caso del cncer de pulmn los principales
genes alterados son los genes supresores tumorales retinoblastoma
(Rb) y p16. Rb se altera principalmente en cncer de pulmn de clula
pequea (CPCP) y p16 en cncer de pulmn de clula no pequea (CPCNP).
En ambos casos las alteraciones son mediante mutaciones puntuales,
deleciones gnicas y, en el caso de p16, hipermetilacin de su regin
promotora. Otra alteracin menos frecuente es la amplificacin gnica
del oncogn ciclina D1. Adems de alteraciones a nivel del gen,
existen alteraciones en los niveles de distintas protenas
implicadas en el ciclo celular. Como se comentar en algunas de las
sesiones del presente curso, es frecuente la prdida de los
inhibidores del ciclo P21, P27, as como incrementos en los niveles
de distintas ciclinas (ciclina A, B, E, D) y quinasas dependientes
de ciclinas (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) que promueven la progresin del
ciclo celular. En definitiva, todas estas anormalidades conllevan
una desregularizacin del ciclo celular permitiendo que se produzca
una divisin celular constante en la clula tumoral.
Alteraciones gentico-moleculares en el cncer de pulmn
47
2. Alteraciones gnicas en vas transductoras de seales bioqumicas
Las alteraciones en estas vas dan lugar a la transmisin de un
estmulo constante al interior de la clula, independientemente de
los factores reguladores. El resultado suele ser un efecto
mitognico, es decir, transmisin de seales que inducen a la clula a
dividirse. De entre las mutaciones ms frecuentes de esta categora
en cncer de pulmn estn las mutaciones en Kras, en tumores de tipo
histolgico adenocarcinomas. Otros genes habitualmente mutados son
PTEN y LKB1, el primero en CPCP y el segundo en adenocarcinomas.
Adems de alteraciones gnicas existen, como en el caso anterior,
alteraciones en los niveles de ciertas protenas implicadas en
dichas vas que participan en el proceso carcinognico de estos
tumores. 3. Alteraciones gnicas en la va de la apoptosis La
apoptosis es la muerte celular programada de una clula ante ciertos
daos que son incompatibles con su buen funcionamiento. As, por
ejemplo, cuando se produce un excesivo dao al DNA (p.e. un exceso
de radiacin ionizante) se activan dentro de la clula mecanismos que
promueven la reparacin de ese dao gentico o, si el dao es
irreparable, se promueve la apoptosis. Entre las molculas que
regulan estos mecanismos y que se encuentran alteradas en cncer de
pulmn tenemos p53 y p14, ambas alteradas en distintas proporciones
en los distintos tipos histolgicos de cncer de pulmn. Adems de
alteraciones genticas o epigenticas de estos componentes son
comunes los cambios en los niveles de distintas protenas impli