Lezione9 (alb gen)

L’albero genealogico, è un disegno che rappresenta, in maniera grafica, un insieme di persone, in relazione tra loro, che appartengono alla medesima storia familiare. Nell’albero genealogico quindi, sono rappresentate le persone, i legami relazionali che le uniscono e la generazione di appartenenza. Nell’albero genealogico sono indicati anche i momenti significativi della storia familiare (nascite, morti, matrimoni)

ALBERO GENEALOGICO

CARATTERE AUTOSOMICO DOMINANTE  

1) IL CARATTERE COMPARE IN TUTTE LE GENERAZIONI, SENZA SALTO (TRASMISSIONE VERTICALE)

2)SONO PRESENTI NUMERI UGUALI DI MASCHI AFFETTI E

FEMMINE AFFETTE. 3)OGNI INDIVIDUO AFFETTO HA ALMENO UN GENITORE

AFFETTO 4)L'INDIVIDUO CHE MANIFESTA IL CARATTERE LO

TRASMETTE AI FIGLI CON UNA PROBABILITA' DEL 50%.  5)  DA INDIVIDUI CHE NON LO MANIFESTANO NASCONO SEMPRE

FIGLI CHE NON LO MANIFESTANO

CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI  

1)INSORGENZA TARDIVA Es. COREA di HUNTINGTON 2)FITNESS ELEVATA: capacita' di un gene di partecipare al pool genico delle generazioni successive 3)PENETRANZA RIDOTTA: perdita di espressione clinica da parte del gene mutato 4)ESPRESSIVITA' VARIABILE: geni mutati con effetti pleiotropici (alterazioni a diversi organi e funzioni) mostrano espressivita' variabile Es. SINDROME DI MARFAN

CARATTERE AUTOSOMICO RECESSIVO  

1)  Genitori  non  affe.  hanno  discenden3  affe.  (trasmissione  orizzontale)  

2)  Sono  affe.  numeri  uguali  di  maschi  e  femmine    3)  Tu.  i  discenden3  sono  affe.  se  entrambi  i  genitori  sono  affe.    Es.  albinismo,  talassemie  

CARATTERE  RECESSIVO  LEGATO  AL  CRMOSOMA  X  

1)  Quasi  esclusiva  o  prevalente  manifestazione  del  caraOere  nei  maschi  (eredità  crociata).  In  tal  caso  le  madri  sono  portatrici  obbligate  e  i  padri  sani.  L’X  materna    mutata  si  manifesta  solo  nei  maschi      2)  Si  può  osservare  salto  di  generazione    3)  Perchè  nasca  un  soggeOo  affeOo  di  sesso  femminile  il  padre  deve  essere  affeOo  e  la  madre  portatrice  obbligata    4)  tu.  i  figli  maschi  di  una  madre  affeOa  sono  affe..    5)  I  padri  affe.  non  trasmeOono  mai  il  traOo  ai  figli  maschi      

Es.  Daltonismo              Distrofia  di  Duchenne              Emofilia  A  

Dominanza e recessività  

•  in  gene3ca,  il  caraOere  (o  l’allele)  è  dominante  se  l’eterozigote  è  indis3nguibile  dall’omozigote  

– dominante:  feno3po  clinicamente  manifesto  con  1  allele  mutato.  Malato  AA  o  Aa.  Sano  aa  

–  recessiva:  feno3po  clinicamente  manifesto  con  2  alleli  muta3  (omozigote  o  eterozigote  composto)  Malato  aa.  Sano  Aa  AA  

Allele ipermorfo (acquisto di funzione)  

•  ipermorfo  (iper=  aumentato)  è  l’allele  che  determina  l’aumentata  quan3tà  o  funzione  di  un  prodoOo  genico  

•  l’allele  ipermorfo  può  essere  semplice  o  avere  una  combinazione  di  altri  effe.  come  ad  esempio,  quello  di  essere  presente  in  una  localizzazione  impropria  o  in  un  tempo  sbagliato  

•  è  associato  di  regola  ad  un  traOo  gene3co  dominante,  in  quanto  l’aumentata  espressione/funzione  non  può  essere  limitata  dall’allele  non  mutato  

•  un  esempio  è  l’aumentata  funzione  del  receOore  per  l’FGF3  che  causa  l’acondroplasia  (nanismo  dismorfico)  che  è  appunto  a  trasmissione  autosomica  dominante  

Acondroplasia  

•  nanismo dismorfico (1:35.000) •  arti corti e testa sproporzionatamente più grossa •  fronte prominente e naso appiattito •  altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle femmine •  La mutazione è in eterozigosi •  Gly380Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR3)

a 4p16.3  •  autosomico dominante a penetranza completa

Acondroplasia  

•  La mutazione conferisce una funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosin-chinasi di membrana

•  In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila trasducendo un segnale con la funzione di favorire l’ossificazione e rallentare la proliferazione della cartilagine nei condrociti necesssaria per l’allungamento delle osse quindi la crescita ossea  

Allele amorfo (perdita di funzione)  

•  variazione  di  sequenza  del  DNA    dras3ca:  corrisponde  classicamente  alla  delezione  (cancellazione)  della  sequenza  codificante  del  gene  

•  un  allele  amorfo  può  essere  prodoOo  da  altri  3pi  di  mutazione  che  abbiano  la  medesima  conseguenza  di  una  delezione  totale  del  gene  

•  causa  in  emizigosi  una  mala.a  gene3ca  (es  emofilia,  distrofia  muscolare  di  Duchenne,  ecc)  

•  l’allele  amorfo  in  eterozigosi  in  genere  è  presente  in  un  portatore  sano  di  una  mala.a  autosomica  recessiva  

•  può  da  solo  essere  causa  di  mala.a  se  riguarda  un  gene  in  cui  il  50%  del  dosaggio  (prodoOo  dall’altro  allele  non  mutato)  è  insufficiente  a  mantenere  lo  stato  di  salute  (aploinsufficienza)  

Malattie metaboliche

Alcaptonuria (malattia delle urine nere) Descritta e interpretata da Arcibald Garrod nel 1908. I soggetti affetti presentavano urine che diventavano scure all’aria. Accumulo di acido omogentisico che aumentava con diete ad alto contenuto di ammino acidi Malattia più frequente nei soggetti appartenenti ad una famiglia

Human  gene3c  disorders  with  demonstrated  enzyme  deficiencies:    

ü  Three  common  examples:  

 Phenylketonuria  (PKA)    Type  I  Albinism    Tay-­‐Sachs  Disease  

ü  Learn  more  about  gene3c  disorders  at  NIH’s  website:  

 Online  Mendelian  Inheritance  in  Man  (OMIM)        hOp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/  

Phenylketonuria  (PKU,  OMIM-­‐261600)    ü  Muta3on  in  the  gene  for  phenylalanine  hydoxylase,  which  prevents  the  conversion  of  phenyalanine  to  the  

amino  acid  tyrosine  (phenylalanine  is  essen3al  to  the  human  diet).  

ü  Homozygous  recessive:  ~1  in  12,000  Caucasian  births  on  chromosome  12.  

ü  Children  born  with  PKU  accumulate  excess  phenyalanine,  which  is  converted  to  phenylpyruvic  acid.  

ü  Results  are  damage  to  the  nervous  system:  severe  retarda3on,  slow  growth  rate,  and  early  death  (prior  to  birth  fetus  is  protected  by  maternal  enzymes).  

ü  Pleiotropic  effects:    tyrosine  is  required  for  the  produc3on  of  the  hormones  thyroxine  and  adrenaline  and  the  synthesis  of  melanin.  

ü  Can  be  managed  by  controlling  dietary  intake  of  phenylalanine  beginning  at  1-­‐2  months  ajer  birth  to  ~10  years  of  age.  

ü  Pregnant  women  with  PKU  should  maintain  their  diet  through  pregnancy,  or  their  children  will  experience  mental  retarda3on  independent  of  their  genotype.  

ü  U.S.  requires  all  newborns  to  be  screened  for  PKU  

Type  I  Albinism  (OMIM-­‐203100)    ü  Muta3on  affects  the  gene  that  codes  for  tyrosinase,  which  converts  tyrosine  to  DOPA  

(dihydroxylphenylalanine),  a  precursor  to  melanin.  

ü  People  with  albinism  produce  no  melanin.  

ü  Homozygous  recessive:  ~1  in  33,000  Caucasian  births  and  1  in  28,000  African  Americans  in  the  U.S.  

ü  No  known  problems  resul3ng  from  accumula3on  of  other  precursors  in  the  pathway.  

ü  Two  other  forms  of  albinism  are  known  (Type  II,  Type  III)  

Tay-­‐Sachs  Disease  (OMIM-­‐272800)    ü  Lysosomal  storage  disease  caused  by  muta3on  in  a  lysosomal  enzyme.  

ü  Homozygous  recessive,  occurs  on  chromosome  15.  

ü  Rela3vely  rare,  but  common  (~1  in  3,600)  in  Central  European  origin  Jews.  

ü  Caused  by  a  muta3on  in  the  HexA  gene,  which  codes  for  the  enzyme  N-­‐acetylhexosaminidase.  

ü  Results  in  the  accumula3on  of  unprocessed  gangliosides  in  brain  cells.  

(ganglioside  =  complex  glycolipid  common  in  nerve  membranes)  

ü  Infants  experience  acute  reac3ons  to  sharp  sounds,  a  spot  on  the  re3na,  and  rapid  neurological  degenera3on  beginning  at  one  year  of  age.  

ü  Followed  by  paralysis,  loss  of  hearing,  inability  to  feed,  and  death  at  age  3-­‐4.  

ü  No  cure,  but  carriers  (heterozygotes)  can  be  detected  by  gene3c  screening.  

ü  High-­‐frequency  in  Jewish  popula3on  has  led  some  to  speculate  that  heterozygotes  may  have  tuberculosis  (TB)  resistance,  but  not  verified.    

Most  enzymes  are  proteins,  but  not  all  proteins  are  enzymes:    Examples  of  traits  and  diseases  that  result  from  muta3ons  in  genes  coding  for  non-­‐enzyma3c  proteins.    

ü   Cys3c  fibrosis  (disease)  

ü   Sickle-­‐cell  Anemia  (disease)  

Cys3c  fibrosis  (OMIM-­‐219700):    ü  Most  common  gene3c  disease  in  people  of  European  descent,  occurs  in  ~1  in  2,000  (1  in  23  are  

carriers).  

ü  Affects  the  pancreas,  lungs,  diges3ve  system,  and  some3mes  the  vas  deferens  in  males,  resul3ng  in  sterility.  

ü  Characterized  by  abnormally  viscous  mucus  and  frequent  lung  infec3ons.  Life  expectancy  is  generally  ~40  years.  

ü  Autosomal  recessive  dele3on  on  chromosome  7,  commonly  3  base  pairs.    ü  Heterozygous  state  may  confer  resistance  to  diseases  involving  a  loss  of  body  fluid  (i.e.,  resistance  to  

cholera  or  TB).    

ü  Three  base  pair  dele3on  (dele3on  of  a  codon)  results  in  the  dele3on  of  an  amino  acid  at  an  ATP  binding  site  in  the  CFTR  protein  =  Cys3c  Fibrosis  Transmembrane  Conductance  Regulator  

ü  Examples  of  common  allelic  variants:  

    PHE508 DELETION ASP110 HIS ILE507 DELETION ARG117 HIS GLN493 STOP CODON ARG347 PRO

 Allele ipomorfo  

•  variazione  della  sequenza  del  DNA  che  riduce  la  quan3tà  di  prodoOo  genico  e/o  la  sua  qualità  funzionale  

•  tali  alleli  sono  silen3  e  recessivi  e  possono  agire  più  come  modificatori  del  feno3po  che  come  causa  direOa  di  patologia    

•  alleli  ipomorfi  possono  però  essere  causa  di  mala.a  se  in  emizigosi  

•  insufficiente  quan3tà  di  prodoOo  genico  causata  da  una  mutazione  in  eterozigosi  

•  la  mutazione  è  di  3po  allele  amorfo  o  ipomorfo  •  colpisce  geni  per  i  quali  il  50%  di  prodoOo  genico  non  è  abbastanza  

per  garan3rne  la  funzione  

•  spesso  un  dosaggio  preciso  è  richiesto  ai  faOori  di  trascrizione  e  alle  molecole  di  segnale  espressi  nel  corso  dello  sviluppo  

Aploinsufficienza