Leucemia acuta

LEUCEMIILE ACUTE Definitie

Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSHProliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare

Etiologie: Necunoscuta

1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini

2. Anomalii cromosomiale: Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie

3. virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza) 4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri 5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,

Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina, 6. Raze X 7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN

Clinic

• I. Semne generale

(astenie, alterarea starii generale + in greutate)

• II. Semne de insuficienta medulară

(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei ososase cu celule leucemice)

1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee

2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie

(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)

3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr.

• III. Semne de proliferare (infiltrare cu celule maligne)- Splenomegalie Hepatomegalie- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)- Dureri osoase (spontane si la percutie)

- Rx. - aspect de benzi clare metafizare- Artralgii - Tumori - osoase

- testiculare, ovariene- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)- Atingeri de nervi cranieni- sindrom de hipervâscozitate- leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm

Paraclinic

- Anemie aregenerativa- Neutropenie - > pot lipsi la debut- Trombopenie- Blasti in periferie

Numar de leucocite - /N /, + Hiatus leucemic- Mielograma - blasti > 30%- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee

 - Bilant al hemostazei - CIVD - fibrinogenul

- timpul Quick, APTT•         - PDF • - Acid uric retentie azotata (IRA) – nefropatia urica

- Prelevari bacteriologice (in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)

DIAGNOSTICUL L. A. 

1. Recunoasterea L.A.

Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA)

• II. Diferentierea LAL - LAM1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli

- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile - corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.

-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară

 2. Examenul citochimic Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX

- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3) Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice" Lbl. - PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear

PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin - r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)

Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.

• 3. Ex. M.E.

- MPOX – perinuclear

(nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex. citochimic este negativ )

- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)

- POX plachetara

Granule - > Mg Kbl.

Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP

(nu se evidentiaza in M.O.)

• 4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali

- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata

-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie

- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament

LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79

LAL - T - CD3, CD5, CD7

Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)

Monobl. - CD14, CD15

Antiglicoforina A - Ebl. imaturi

CD41, CD42, CD61 - MgKbl.

CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost

5. Examene citogenetice si de biologie moleculara

Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil

- nefavorabil

ex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.

CLASIFICAREA LAM (dupa FAB) • LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima

- blasti agranulari, fara corpi Auer• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)

- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer- promielocite 10%- celule monocitare 10%

• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)- promielocite 10-20%- celule monocitare < 20%- t (8,21)Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile

• LA M3 - LA promielocitara- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri- varianta hipogranulara- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α - frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)

• LA M4 - LA mielo-monocitara- Mbl > 20%- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3

2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune) - LA-M4Bazo

• LA M5 - MA monocitara- 80% celule monocitoide

- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)

- promonocite + monocite > 20%- Lisosinurie → afectare tubulara renala

• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo) 3 stadii - eritremia pură

- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate - Mbl > 30% din cel. noneritroide

- leucemie - aspecte M1, M2, M4• LA M7 - Megakarioblastica

- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti- se poate asocia cu mielofibroza acută.

Leucemie acuta mieloblastica

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani

• Caracteristici:

- Mai rar - adenopatii

- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA

monoblastica)

Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)

LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti

LAM4-5 - hipertrofie gingivala

- invadare cutanata

- invadare SNC

- ± tulburari de coagulare

Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)

Tratament• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina

+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO

7-10 zile, 1-2 cicluri

sau ARA-c in doze mari.

Tratamentul aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini

Necesita tratament de intretinere si consolidare.

Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.

RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc

•        nu sunt celule blastice in SP

•       <5% Bl in MO ; fara corpi Auer

•      nu sunt focare leucemice extramedulare

• Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC

(< 55-65 ani)

Leucemia acuta promielocitara

• - Acid all trans retinoic +/- chimioterapie

• (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

•

• Acidul All trans retinoic (ATRA) maturare si diferentiere celulara

• Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)– – febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare

- Tratamentul CIVD

- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic

- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata

Tratament adjuvant (suportiv)

• transfuzii MER• transfuzii MT• prevenirea si tratarea infectiilor

- izolare ; cateter multiluminal,- sterilizarea florei intestinale- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid)alergici – Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina ± Vanco+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )

- prevenirea infecţiilor fungice (Clotrimazol, Nistatin)

• factori de crestere celulara ( ↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)

• profilaxia / tratarea hiperuricemiei  

• Factori de prognostic sever:

- virsta > 60 ani, statusul de performanta,

- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p

- tipuri M4, M5

- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere

- celule leucemice ce exprima gena 1

( rezistenta la medicamente - antracicline)

Boala reziduala

-RT-PCR (anomalii moleculare)

- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

Leucemie acuta limfoblastica. Clasificare FAB

• LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni - la copil

• LAL2 - la adult- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta

• LAL3 (rara 1-2%)- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole - are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice

 • LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)

- + masa mediastinala

Clinic• Adenopatii• Splenomegalie• Atingere SNC - invadare meningee

- localizare - encefalica / n. cranieni - determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere

• Frecvente localizari osoase• Localizari testiculare si ovariene in recidive.• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1  - Adenopatii generalizate   - Hepatosplenomegalie importante     - Infiltrare cutanata    - hiperCa + leziuni osteolitice    - LiT CD4+ pleiomorfice    - Anemie şi trombocitopenie rare    - Evoluţie fulminanată    - Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)    - Există forme cronice cu leziuni cutanate

Tratament• Inducerea remisiunii (inducţie):• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt

Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza• + Tratament adjuvant (ca în LAM) - transfuzii MER, masa trombocitara - Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol

• Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti - > 90% din cazuri la copii

• Tratament de intretinere 3-4 ani - 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza masei tumorale reziduale + cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina + tratament preventiv al localizarii la SNC • Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni

complete , în special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă

Evolutie• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)

- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio

- daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta

• Factori de prognostic sever- virsta > 14 ani (>35 ani)- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara- fenotip B- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)

- tipul L3- întârzierea în instalarea remisiunii complete.