Les médicaments du remodelage osseux - Facult??s de … medicaments... · –Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants –Ostéoporose chez le ... hommes atteints de cancer

Les médicaments du

remodelage osseux

Ostéoblastes Ostéoclastes

Vitamine D et calcium

Activité physique

Ca10(PO4)6(OH)2

(hydroxyapatite)


Alimentation

Activité physique

+

+

+

-

1. Renouvellement constant de l’os: réparation après une fracture

2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse:

- Excès de production: maladie de Paget

- Excès de résorption: Ostéoporose

- Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie)


Carence vitamine D et calcium

Age, sexe féminin (hormones)

Réduction activité physique

Vitamines D

Médicaments

Médicaments et ostéoporose

Les vitamines D

Colécalciférol

(Vitamine D3)

Ergocalciférol

(Vitamine D2)

Calcifédiol

(1-OH D3)

Calcitriol

(1,25-OH D3)

Foie

Rein

Cholestérol

Prévitamine D3 Peau, UV

Alimentation Ergostérol

(provitamine D2)

Alfacalcidol

(1)

OH

OH

(25)

PTH

Oestrogènes

• Vitamines D naturelles – Ergocalciférol: Stérogyl°

– Colécalciférol: Uvédose°

• Vitamines D3 hydroxylées – 25(OH)D3: Dédrogyl°

– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°

– 1,25(OH): Rocaltrol°

• Vitamines D3+calcium

– Carences en vitamine D

– Ostéomalacie, Insuffisance

rénale

– HyperPTH de insuffisance rénale

– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants

– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

Les vitamines D

Vitamine D + Calcium

• Pharmacodynamie de la vitamine D

– Intestin: Augmente la synthèse des calbindines

et absorption intestinale du calcium

– Os: Augmente synthèse des phosphatases

alcalines et absorption des phosphates

– Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH

• Action indirecte: élévation Calcémie

• Action directe: gène codant pour PTH

• Effets indésirables

– Troubles digestifs: constipation, flatulence,

nausées…

– Surdosage:(traitement prolongé à forte dose)

• Hypercalciurie ou hypercalcémie

• Nausées, vomissements

• Syndrome Polyuro-polydipsique

• Hypertension artérielle

• Calcifications artérielles (mediacalcinose)…


• Interactions médicamenteuses

– Liées au Calcium

• Biphosphonates: diminution absorption

• Cyclines: complexe insoluble

• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie

• Digitaliques: troubles du rythme

– Liées à la vitamine D

• Association à autres spécialités contenant vit D


• Contre-indications

– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase

calcique

– Immobilisation prolongée

– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j




Age, sexe féminin


Vitamines D

Biphosphonates

+

-


Les biphosphonates

• Alendronate, Fosamax°

• Etidronate, Didronel°

• Risédronate, Actonel°

• Tiludronate, Skelid°

• Pamidronate, Aredia°

• Zolédronate, Aclasta°

• Ibandronate, Bonviva°

• Clodronate…

P C

O

P

O

O

OH

HO

HO

R1

R2

Na + 3H2O

• Pharmacodynamie

– Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite

– Inhibition de l’activité des ostéoclastes

– Inhibition de la résorption osseuse induite par

la parathormone ou spontanée

– Augmentation de la densité osseuse

Les biphosphonates

• Pharmacocinétique

– Absorption: Administration A JEUN • Biodisponibilité faible: 1-5%

• Diminuée par: – repas, café jus d’orange:

– Médicaments contenant du calcium, anti-acides

– Diffusion • ½ vie plasmatique courte:

• ½ vie osseuse longue: plusieurs années

– Métabolisme: aucun

– Élimination • Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère

Les biphosphonates

• Effets indésirables – Gastro-intestinaux

• Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration)

• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)

• Constipation, flatulence, douleurs abdominales

– Musculo-squelettiques • Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires

• Fractures « atypiques »

• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée)

– Neurologiques • Céphalées

– Métaboliques • Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)

– Immunitaires • Hypersensibilité: urticaire, angioedème

• Syndrome pseudo-grippal

Les biphosphonates

Les biphosphonates Fractures « atypiques » - dite de « stress » - transversales - prodromes

Mécanismes: - os plus rigide - plus cassant - moindre réparation


– Fibrillation auriculaire ?

– Mort par accident cardiovasculaire?

Les biphosphonates

• Utilisations

– Ostéoporose • post-ménopausique

– Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)

– Traitement curatif en cas de fracture (étidronate)

• Cortisonée (Étidronate, alendronate)

– Maladie de Paget • étidronate, risédronate

• Pamidronate, tiludronate, zolédronate

– Métastases osseuses

Les biphosphonates



Age, sexe féminin


Vitamines D

Biphosphonates

+

-


RANKL

+

-

denosumab

Donesumab

• Inhibe la résorption osseuse – la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur

RANK pour: • Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes

• Stimuler l’activité des ostéoclastes

– Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL)

• Effets indésirables spécifiques

– Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale!

– Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute

• Indications • Femme ménopausée à haut risque de fractures

• Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.



Age, sexe féminin


Vitamines D

Biphosphonates

+

-

Ranélate de Strontium

- +



• Augmente la formation osseuse: – Réplication des ostéoblastes

– Production de collagène

• Inhibe la résorption osseuse – Diminue la différentiation des

ostéoclastes

• Ne se substitue pas au calcium – Adsorption à la surface d’un

cristal osseux normal

• Pharmacocinétique Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »

– Absorption:

• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou

les antiacides

• Prise à distance des repas (le soir de préférence)

• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines

– Distribution

• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)

• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)

– Métabolisme: aucun

– Elimination:

• rein et foie

• Surveillance fonction rénale



– Gastro-intestinaux: • Nausées, diarrhées

– Neurologiques • Céphalées,

• Troubles de la mémoire, crises convulsives

– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)

– Cutanés • Dermatites, eczéma

– Biologiques • Augmentation transitoire des CPK


• Indications / utilisations – Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le

risque de fractures vertébrales et de hanche (si

intolérance/contre-indication aux biphoshonates et en

l’absence de risque thromboembolique)

– Études SOLI et TROPOS

• Diminution du risque de nouvelle fracture

vertébrale sur 3 ans de traitement:

– Diminution du risque relatif: 40%

– Diminution du risque absolu: 9.7%

– NNT: 10




Age, sexe féminin


Vitamines D

Biphosphonates

+

-


- +

Parathormone

+


Analogues de la parathormone:

le tériparatide

• Une seule molécule

– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence

active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))

• Pharmacodynamie

– Stimulation activité ostéoblastes: augmente

l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire

et cortical

– Métabolisme phospho-calcique

• Hydroxylation de la vit D au niveau rénal

• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca

• Augmente excrétion rénale du phosphate

• Pharmacocinétique

– Absorption

• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-

cutanée

– Distribution

• ½ vie: 1 heure

– Métabolisme ?

– Elimination: hépatique et rénale

• CI insuffisance rénale sévère


le tériparatide


– Liés au mode d’administration • Douleur, érythème, hématomes

– Dysimmunitaires • Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème

• Production d’anticorps: 2.8%

– Musculo-squelettiques • Myalgies, arthralgies

– Métaboliques • Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,

digitaliques)

• hyperuricémie


le tériparatide

• Indications/Utilisation

– Ostéoporose post-ménopausique avérée • Réduction des fractures vertébrales

• Contre-indications: – maladie de Paget

– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires

– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines

– Utilisation • Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)

• Supplémentation calcium et Vit D

– Remboursement • Femmes présentant au moins 2 fractures

vertébrales

• Médicament d’exception


le tériparatide

Les médicaments hormonaux

• Les oestrogènes

– Effets « anti-ostéoporose » • anabolisants et trophiques (inhibition de la

résorption osseuse)

• « activent » la vitamine D

• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose

– Les THS: (risque accru de K sein et utérus)

– Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

Les SERMs: raloxifène

• Pharmacodynamie – Action agoniste des récepteurs estrogènes

• Os

– Freine la résorption osseuse

– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)

• Métabolisme du cholestérol

– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)

– Action antagoniste

• Sein et utérus

– Pas de risque accru de cancer démontré

• Facteurs de la coagulation

– Risque modéré d’accidents thromboemboliques



Age, sexe féminin (hormones)


Vitamines D

Médicaments


Ostéoporose médicamenteuse

• Héparines – Non fractionnées et HBPM

– ostéoclastes, synthèse collagène

• Corticoïdes – Effet temps (dose) dépendant

– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois

• Médicaments de infection VIH – Rôle du médicament et/ou du virus

• Antiépileptiques – Phénobarbital, phénytoïne

• Analogues LH-RH (leuproréline) – Inhibe la sécrétion des oestrogènes

– Traitement de endométriose

Les calcitonines • Différents types

– Humaines: Cibacalcine°

– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°

• Mécanismes d’action (calciotrope) – Inhibition de activité ostéoclastique

– Inhibition résorption tubulaire du Calcium

• Effets indésirables – Douleurs abdominales, diarrhées…

– Eczéma

– Syndrome pseudo-grippal

• Utilisations – Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation

– Maladie de paget

– Hypercalcémie d’origine maligne

Les médicaments du remodelage osseux - Facult??s de … medicaments... · –Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants –Ostéoporose chez le ... hommes atteints de cancer

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