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République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Université Mohamed Seddik Ben Yahia - Jijel
Faculté des Sciences Exactes et Informatique
Département de chimie
Mémoire de fin d'Etudes
Présenté pour l’obtention du diplôme de Master
Option: Chimie Pharmaceutique
Intitulé
Réalisé par : Nesrine Boucenna & Karima Zeliche
Soutenu le 22/10/2020
Devant le jury :
Bounar Hania MCB Présidente Université M. Seddik Benyahia – Jijel
Bouhedja Mourad MAA Examinateur Université M. Seddik Benyahia – Jijel
Smail Khelili Pr Encadreur Université M. Seddik Benyahia – Jijel
Année universitaire 2019 /2020
Les dihydropyrimidinones: Un aperçu sur les propriétés
pharmacologiques
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Remerciements Je remercie ALLAH tout puissant de nous avoir accordé
la volonté et le courage pour réaliser notre mémoire.
Nous exprimons d’abord nos profonds remerciements à notre
encadreur le Pr. KHELILI Smail, Professeur à l’université
Mohamed Seddik Ben Yahia à Jijel.
Nous voudrions exprimer toute nos reconnaissances aux membres
de jury qui ont accepté de juger ce travail :
Nous adressons nos sincères remerciements à Mme H. BOUNAR, Maitre de conférences à l’Université de Jijel pour avoir accepté de
présider ce jury.
Nous tenons également à remercier M. BOUHEDJA, maitre assistant
à l’Université de Jijel de nous avoir honorer par sa présence le jury en
qualité de nous membre examinateur.
Sans oublier de remercier Mm Roufaida pour son aide, ses
encouragements, sa patience et pour les efforts qui nous ont permis
d’effectuer notre mémoire.
Nous adressons nos remerciements aux personnes qui nous ont aidé
dans la réalisation de ce mémoire et spécialement le docteur HABILA
Taher, maitre-assistant à l’école supérieure de Bousaada.
Pour finir, nous remercions chaleureusement nos parents Pour leur soutien tout au long de ce travail.
Nesrine et Karima
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Dédicace
Je dédié ce modeste travail aux deux personnes les plus chères à mon cœur, ma Mère Fatima et mon père Rabia, qui ont sacrifié toute leur existante pour bâtir la mienne,
qui par leur précieux conseils m’ont guidée sur la voix de la réussite.
A mes adorables frères: Yasser,Khaled,Yassin,Rami et Mohemmed
A mes très chères sœurs Sara et Meryem
A toute ma famille Boucenna et Bouskia
A mon fiancé Salah et toute sa famille Boucherit Je le dédie aussi à ma binôme :Karima
A Roufaida A mes chères amies :
Asma, Sara, Wafa, Layla, Chorouk Widad, Khawla
A tous mes amis ainsi qu’à tous les étudiants de la promotion 2020, Master 2 de chimie pharmaceutique
Nesrine
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Dédicace
Je dédie ce modeste travail à ma famille et aux personnes les plus chères
au monde
A
Mes très chers parents qui ont toujours été là pour moi, et qui m’ont
donné un magnifique model de labeur et de persévérance, de l’amour et
de la force et dont je suis fière et reconnaissante d’avoir comme parent
Mon unique frère Fouad
Mes tendres sœurs Abla, Nawel, Chafika, Labiba, Habiba, Aida
Mon binôme Nesrine pour tous les moments de joie et de peine qu’on a
passé ensemble, et à sa famille
Tous les étudiants de ma promotion Master 2 de chimie pharmaceutique
(2020)
Karima
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Liste des figures
Figure I.1. Structure de la 3,4- dihydropyrimidin-2 (1H)-one ................................................. 5
Figure II.1. Structure d’une dihydropyrimidinthione utilisée comme agent de protection de la
laine contre les mites ............................................................................................................ 51
Figure II.2. Produits de Biginelli à activités antifongique et antimicrobienne ....................... 51
Figure II.3. Dihydropyridines conçues à partir de la pharmacomodulation de la nifédipine..16
Figure II.4. Structures chimiques de deux dihydropyrimidinones antihypertensives……….19
Figure II.5. Exemples sur de dihydropyrimidinones modifiées, inhibitrices des canaux
calciques voltage-dépendants ............................................................................................... 19
Figure II.6. Structure du (S)-Monastrol, une dihydropyrimidinthione, dotée de propriétés
anticancéreuses ..................................................................................................................... 21
Figure II.7. Une dihydropyridine à activité anticancéreuse .................................................. 21
Figure II.8. Structure de deux dihydropyrimidinones, des agents antitumoraux ................... 22
Figure II.9. La Batzelladine A et B, comportant le noyau DHPM et possédant des propriétés
anti-VIH ............................................................................................................................... 22
Figure II.10. Structures de dihydropyrimidinones ayant des propriétés anti-VIH, de première
et deuxième génération ......................................................................................................... 23
Figure II.11. Exemple d’une dihydropyrimidine, dotée d’activité antivirale, le(S) Bay 41-
4109 ,dotée d’activité antivirale ........................................................................................... 23
Figure II.12. Exemple d’une dihydropyrimidine, dotée d’activité antivirale ......................... 24
Figure II.13. Exemples de DHPMs dotés de propriétés anti-inflammatoires ......................... 24
Figure II.14. Agent à activité anti-inflammatoire ................................................................. 25
Figure II.15. Autres dérivés de DHPMs à activité anti-inflammatoire .................................. 25
Figure II.16. Agent à activité antioxydante ......................................................................... 25
Figure II.17. Structures de deux dihydropyrimidinones, deux puissants agents antioxydants 26
Figure II.18. Produits de Biginelli antioxydants ................................................................... 26
Figure II.19. DHPMs dotées une activité antituberculeuse ................................................... 27
Figure II.20. Des dihydropyrimidinones, des agents antituberculeux ................................... 27
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Liste des schémas
Schéma I.1. Préparation de la 3,4- dihydropyrimidinone N-méthylée en position 3 ................ 5
Schéma I.2. Synthèse originale de Biginelli ........................................................................... 6
Schéma I.3. Mécanisme de la réaction de Biginelli ................................................................ 7
Schéma I.4. Réaction de Biginelli en présence de Cu(NTf2)n ou de Cu(OTf)n ....................... 8
Schéma I.5.Réaction de Biginelli en présence de Ce(C12H25SO3)3 .......................................... 9
Schéma I.6. Dihydropyrimidinones préparés sous micro-ondes avec 1400w ......................... 9
Schéma I.7.Dihydropyrimidinones préparés sous micro-ondes avec des rendements qui
atteignent 95% ...................................................................................................................... 10
Schéma I.8. Synthèse de Biginelli catalysée parBMImBF4 ou BMImBF6, deux liquides
ioniques ................................................................................................................................ 10
Schéma I.9. Réaction de Biginelli sous ultrason ................................................................... 11
Schéma I.10. Synthèse de Biginelli catalysée par NH4Cl sous ultrason ................................ 11
Schéma I.11.Synthèse de Biginelli en présence de HClSO3 comme catalyseur sous ultrason 12
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Liste des tableaux
Tableau I.1. Réactions de biginelli d’éthyl acetoacetate, p-anisaldehyde et urée catalysée par
métal triflimides en présence de l’acide de Branchted ............................................................. 8
Tableau II.1. Activité antibactérienne de quelques dihydropyrimidinones portant des restes
urées, thiourées et sulfonylurées ........................................................................................... 17
Tableau II.2. Effet des composés 6a-k et 7a-j sur l’activité contractile des anneaux de l’aorte
de rat précontractés par 30 mM de KCl ........................................................................................ 20
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Liste des abréviations
µM Micro- molaire
AcOH Acide acétique
BMImBF4 1-n-butyl-3-méthylimidazolium tétrafluoroborate
BMImBF6 1-n-butyl-3-méthylimidazolium hexafluoroborate
CIP Ciprofloxacine
DHPMs Dihydropyrimidinones
Dia Diazoxide
DMSO Diméthylsulfoxyde
DPPH 2 ,2-diphényl-1-picrylhydrazyl
EC50 Concentration nécessaire pour induire 50٪ de relaxation
EtOH Ethanol
g/ml gramme par millilitre
KHZ Kilohertz
MCRs Les réactions multicomposant
Cu (NTf)n Triflimides de Cuivre
Cu (OTf)n Triflates de Cuivre
Nif nifédipine
SIDA Syndrome d’immunodéficience acquise
T Température
VIH Virus d’immunodéficience humaine
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Table des matières
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Table des matières
Liste des figures
Liste des schémas
Liste des tableaux
Abréviation
Introduction générale .............................................................................................................. 1
Référence bibliographique ..................................................................................................... 3
Chapitre I : Synthèse des dihydropyrimidinones
I-1-Introduction ..................................................................................................................... 5
I-2-Méthode de synthèse de dihydropyrimidinone .................................................................. 6
I-2-1-La synthèse original de Biginelli ................................................................................. 6
I-2-2-La synthèse améliorée ................................................................................................. 7
I-2-2-1-Utilisation d’acide de Lewis .................................................................................... 7
I-2-2-2- Utilisation des microondes ...................................................................................... 9
I-2-2-3- Utilisation liquide ionique .................................................................................... 10
I-2-2-4-Utilisation ultrason ................................................................................................ 10
I-3-Conclusion...................................................................................................................... 12
Références bibliographiques ................................................................................................. 13
Chapitre II : Intérêts biologiques des dihydropyrimidinones
II-1-Introduction ................................................................................................................... 15
II-2-Intérêts biologiques ....................................................................................................... 15
II-2-1-Activité antifongique et antimicrobienne ................................................................. 15
II-2-2-Activité anti hypertensive et modulateur des canaux calciques voltage-dépendant ... 19
II-2-3-Activités anticancéreuse .......................................................................................... 21
II-2-4-Activité antivirale .................................................................................................... 22
II-2-5-Activité anti-inflammatoire...................................................................................... 24
II-2-6- Activité anti-oxydante ............................................................................................ 25
II-2-7- Activité antituberculeuse ........................................................................................ 26
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II-3-Conclusion .................................................................................................................... 27
Références bibliographiques ................................................................................................. 28
Conclusion générale ............................................................................................................. 31
Résumé
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Introduction générale
Page 13
Introduction générale
1
Introduction générale
Les réactions multi-composants ou à composants multiples (MCRs) sont définies
comme étant des processus permettant d’assembler en une seule opération au minimum trois
réactifs qui sont introduits dans le même pot (réacteur) pour conduire à un seul produit final
(ou très majoritaire) incorporant la majorité des atomes des différents substrats de départ.
Ainsi, ces réactions constituent un atout majeur en chimie organique et pharmaceutique pour
accéder à des substances bioactives. [1]
La combinaison d’un aldéhyde, un β-cétoester et l’urée (ou thiorée) sous catalyse acide
a été rapportée pour la première fois en 1893. Cette procédure ayant comme appellation
réaction de Biginelli, attire de plus en plus d’attention, et a donné naissance à une nouvelle
molécule en l’occurrence la 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one qui porte l’acronyme DHPM.
[2],[3]
Les 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones sont des composés hétérocycliques diazotés,
d’une efficacité pharmacologique remarquable.[4],[5] Un large domaine d’activités biologiques
y compris l’activité antivirale, antitumorale, antibactérienne et anti-inflammatoire ont été
attribuées à ces dérivés de la pyrimidinone partiellement réduits [6a, 6b]. Plus récemment, les
DHPMs fonctionnalisées sont apparus comme de puissants inhibiteurs calciques, [7a, 7b, 7c]
agents antihypertensifs. [8a, 8b, 8c]
La réaction originale de Biginelli est lente (18 heures), souffre souvent de rendements
assez bas, notamment en cas d’aldéhydes aromatiques substitués et aliphatiques, et les
groupes fonctionnels sensibles au milieu fortement acide sont souvent perdus au cours de la
réaction. Ces problèmes ont mené au développement de stratégies synthétiques en plusieurs
étapes qui produisent des rendements relativement plus grands, mais ne valent pas la
simplicité du protocole originel de Biginelli.[9] C’est pourquoi, il y a eu une nécessité de
développer des protocoles originaux, en une seule étape, en utilisant des catalyseurs efficaces
qui mènent aux rendements élevés de dérivés de la dihydropyrimidinone. Dans ce contexte,
plusieurs procédures plus douces et plus efficaces ont été rapportées en utilisant comme
catalyseurs : les acides de Lewis, les hétéropolyacides etc. [10]
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Introduction générale
2
Ainsi, ce travail de recherche bibliographique est une contribution qui met en relief
l’importance des dihydropyrimidinones, qui sont issues de la réaction de Biginelli, une des
réactions multi composants les plus importantes en chimie organique, tant sur l’aspect de la
synthèse que sur l’aspect des propriétés pharmacologiques.
Ce mémoire sera donc organisé en deux chapitres : Le premier chapitre comporte une
synthèse bibliographique sur les dihydropyrimidinones (DHPM), incluant un bref aperçu sur
la réaction de Biginelli, et les méthodes de synthèse. Le second chapitre comporte une étude
bibliographique sur l’intérêt biologique des DHPMs.
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Introduction générale
3
Références bibliographiques
[1] Ben Abdessalem, A, 2016, Réactions multicomposant à base d'isonitriles. Thése: Doctorat.
Specialité : Chimie organique. Faculté des Sciences de Bizerte (Tunisie).
[2] Kappe, C. Oliver, 2000, Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type-a
literature survey. European journal of medicinal chemistry 35 (12) ,1043-1052
[3] Kappe, C. Oliver, 1998, 4-Aryldihydropyrimidines via the Biginelli condensation: Aza-
analogs of nifedipine-type calcium channel modulators. Molecules 3(1), 1-9.
[4] Bruce, M. A.; Pointdexter, G. S.; Johnson, G, 1998, Preparation of dihydropyrimidones as
NPY antagonists.PCT Int. Appl. WO,33,791.
(a) Wong, W. C.; Lagu, B.; Nagarathnam, D.; Marzabadi, M. R.; Gluchowski, C. PCT Int.
Appl. WO, 1997, 42, 956 et WO, 1998, 51,311.
(b) Nagarathnam, D.; Wong, W. C.; Miao, S. W.; Patane, M. A.; Gluchowski, C, 1997, PCT
Int. Appl. WO, 17, 969.
(c) Slider, D. R.; Larsen, R. D.; Chartrain, M.; Ikemoto, N.; Roberge, C. M.; Taylor, c. S.; Li,
W.; Bills, G, F, 1999, PCT Int. WO, 07, 695.
[5] Kappe, C.; Oliver, Dalip Kumar, and Rajender S. Varma, 1999, Microwave-assisted high-
speed parallel synthesis of 4-aryl-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones using a solventless
Biginelli condensation protocol." Synthesis .1799-1803
[6] (a) kappe, C. O, 1993, 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine
synthesis. Tetrahedron, 49(32), 6937-6963.
(b) Kappe, C. O, 2000, Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New
tricks from an old dog. Accounts of Chemical Research, 33(12), 879-888.
[7] (a) Cho, H.; Ueda, M.; Shima, K.; Mizuno, A.; Hayashimatsu, M.; Ohnaka, Y.; ... &
Aisaka, K, 1989, Dihydropyrimidines: novel calcium antagonists with potent and long-lasting
vasodilative and anti-hypertensive activity. Journal of medicinal chemistry, 32(10), 2399-
2406.
(b) Atwal, K. S.; Rovnyak, G. C.; Kimball, S. D.; Floyd, D. M.; Moreland, S.; Swanson, B.
N., ... & Malley, M. F.; 1990, Dihydropyrimidine calcium channel blockers. II. 3-Substituted-
4-aryl-1, 4-dihydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acid esters as potent mimics of
dihydropyridines. Journal of medicinal chemistry, 33(9), 2629-2635.
(c) Rovnyak, G. C.; Kimball, S. D.; Beyer, B.; Cucinotta, G.; DiMarco, J. D.; Gougoutas,
J.; ... & McCarthy, J. P, 1995, Calcium entry blockers and activators: conformational and
Page 16
Introduction générale
4
structural determinants of dihydropyrimidine calcium channel modulators. Journal of
medicinal chemistry, 38(1), 119-129.
[8] (a) Atwal, K. S.; Swanson, B. N.; Unger, S. E.; Floyd, D. M.; Moreland, S.; Hedberg,
A.; & O'Reilly, B. C, 1991, Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 3. 3-Carbamoyl-4-
aryl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acid esters as orally effective
antihypertensive agents. Journal of medicinal chemistry, 34(2), 806-811
(b) Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas,
J. Z.Malley, M. F, 1992, Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-
4-aryl-1, 4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive
agents. Journal of medicinal chemistry, 35(17), 3254-3263.
(c) Grover, G. J.; Dzwonczyk, S.; McMullen, D. M.; Normandin, D. E.; Parham, C. S.; Sleph,
P. G.; Moreland, S, 1995, J. Cardiovasc, Pharm, 26, 289.
[9] O'REILLY, B. C.; & Atwal, K. S, 1987, Synthesis of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-
methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: The Biginelli condensation
revisited. Heterocycles (Sendai), 26(5), 1185-1188.
[10] J. Zhu; H, 2005, Bienaymé Multicomponent Reaction, 95-120.
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Chapitre I
Synthèse des dihydropyrimidinones
Page 18
Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
5
I.1. Introduction
La dihydropyrimidinone est un composé organique hétérocyclique à 6 atomes de formule
chimique générale C4H6N2 (Figure I.1). Elle possède un caractère acide faible et subit à la fois des
réactions de substitution électrophile et nucléophile. Le cycle dihydropyrimidinone possède quatre
atomes de carbone et deux atomes d’azote, sur lesquels peuvent se fixer des groupements qui
donnent déférents types de structures. Les dérivés de la dihydropyrimidinone, sont dotés d’un
potentiel d’électrons élevé, présentant une réactivité considérable et des potentialités
pharmacologiques et thérapeutiques confirmées. [1]
NH
HN
O
Figure I.1. Structure de la 3,4- dihydropyrimidin-2 (1H)-one.
L’équipe de K. Folker’s sont les premiers à étudier la réactivité des dihydropyrimidinones
vis-à-vis de l’addition électrophile et de la substitution nucléophile. Ils ont pu préparer la 3,4-
dihydropyrimidinone N-méthylée en position 3 (Schéma I.1). [2]
NH
NHEtOOC
H3C ONH
NEtOOC
H3C NH
NEtOOC
H3C O
POCl3CH3ONa
Cl
benzène
CH3
Schéma I.1. Préparation de la 3,4- dihydropyrimidinone N-méthylée en position 3.
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Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
6
I.2. Méthodes de synthèse des dihydropyrimidinones
I.2.1. La synthèse originale de Biginelli
En 1893, un chimiste Italien, Pietro Biginelli, de l'Université de Florence, a signalé l'une
des réactions multi composants parmi les plus importantes qui permit la synthèse des
dihydropyrimidinones et de leurs analogues soufrés pour la première fois, ce qui a donné
naissance à cette réaction portant son nom (réaction de Biginelli). Pour réaliser cette réaction, il a
cyclo-condensé en milieu catalysée par un acide, dans un seul pot ou réacteur, trois composés,
l’acétoacétate d’éthyle (2), un aldéhyde (1) et l'urée (3) (ou la thiourée), en chauffant à reflux le
mélange de ces trois composés dissous dans de l'éthanol avec une quantité catalytique de HCl. En
refroidissant, il a obtenu un produit cristallin solide, la 3,4-dihydropyrimidin-2 (1H)-one (4)
(Schéma I.2). [3]
O
H + EtO
O O
+H2N
O
NH2
1 2 3
20 gouttes HCl
NH
NHEtOOC
4
OEtOH,à reflux
Schéma I.2. Synthèse originale de Biginelli.
I.2.1.2. Mécanisme de la réaction de Biginelli
Quarante ans après le rapport initial de Biginelli, le premier mécanisme de synthèse des
DHPMs (réaction de Biginelli) a été mené par folkers et Johnson en 1933 (Schéma I.3). [4]
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Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
7
H2N NH2
O
+R H
O
HNNH2
NH2HN
R
O
O
EtO2
CH3
O
HNNH2
NH
HN
R
O
O
OH
CH3
CO2Et
HN
NH
HN
R
O
O
CH3
CO2Et
NH2-OC(NH2)2
HN
HN CH3
CO2Et
R
O
R=Phényle
Schéma I.3. Mécanisme de la réaction de Biginelli
I.2.2. Synthèses améliorées
I.2.2.1. Utilisat1ion des acides de Lewis
De nombreux acides de Lewis utilisés dans la réaction de Biginelli sont à base de métaux
de transition. Des chlorures, des nitrates, des triflates et d’autres sels de ces métaux ont été
employés avec succès. [5]
En 2006, I. Suzuki et coll. ont mis au point la condensation du p-anisaldehyde, de
l’acétoacétate d’éthyle et de l’urée en présence du triflates et triflimides de différents métaux (Ni,
Cu, Zn, Yb) (Tableau I.1). [6]
Page 21
Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
8
Tableau I.1. Réactions de biginelli d’éthyl acetoacetate, p-anisaldehyde et urée catalysée par
métal triflimides en présence de l’acide de Branchteda .
Entrée Acides de Lewis Addition Rendements (%)
1 Ni(NTf2)2 CH3CO2H 84
2 Ni(NTf2)2 CF3CO2H 90
3 Ni(NTf2)2 HNTf2 71
4 Ni(NTf2)2 HCl 71
5 Ni(NTf2)2 CH3SO3H 92
6 Cu(NTf2)2 CF3CO2H >95
7 Cu(NTf2)2 HCl >95
8 Cu(NTf2)2 HNTf2 65
9 Cu(NTf2)2 CH3SO3H >95
10 Yb(NTf2)3 HCl 85
a les réaction ont été effectuées en présence de p-anisaldehyde (1.0 mmol), éthyl acetoacetate (1.0 mmol),
urée (1.5 mmol) et à l’acide de branchted (5 mol %) dans l’eau (1 mL) avec la catalyseur d’acide de
Lewis (5 mol %) à température ambiante de 24 h.
Ainsi, un rendement plus 95% en produit de Biginelli est atteint en utilisant l’eau comme
solvant et (Cu(NTf2)2, Cu(NTf2)2) comme acides de Lewis à température ambiante durant 24
heures (Schéma I.4). [6]
O
H
MeO
+
Me
O O
OEt
+H2N
O
NH2
NH
NH
Me O
OMe
EtO
OCu(NTf2)2
ou
Cu(OTf)n
H2O,RT,24h
95%
Schéma I.4. Réaction de Biginelli en présence de Cu(NTf2)2ou de Cu(OTf)n.
En 2014, Y. Qiu et coll. ont utilisé le Ce(C12H25SO3)3 dans l’éthanol. Un rendement de 98%
est obtenu après 8 heures de réaction (Schéma I.5). [7]
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Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
9
Ar
O
H
+
Me
O
OEt
O+
H2N
Ce(C12H25SO3)3
Ethanol,80°C 8h N
H
NH
Ar
Me
O
NH2
O
EtO
O
Schéma I. 5. Réaction de Biginelli en présence de Ce(C12H25SO3)3.
I.2.2.2. Utilisation des micro-ondes
Les micro-ondes sont devenues ces dernières années l’une des techniques les plus utilisées
en synthèse organique. En général, cette méthode inclue la formation de produits purs avec des
rendements élevés, et des temps de réactions courts, des conditions douces. [8]
L’équipe de Kappe a décrit la condensation d’un aldéhyde aromatique, d’un β-dicarbonylé,
et de l'urée en présence d’une quantité catalytique d’un acide de Lewis (FeCl3) (Schéma I.6). La
réaction est effectuée sous micro-ondes à 1400W pendant 10 à 20 min dans un mélange d’acide
acétique et d’éthanol avec (v/v = 3:1), conduisant ainsi aux dihydropyrimidinones
correspondantes avec des rendements qui atteignent 88%. [9]
X
HO
+
O
RO
Me O
+NH2
O NH2
AcOH/EtOH 3:1,FeCl3
micro-ondes, 10-20 minNH
NH
O
RO
Me O
X
88%
Schéma I.6. Dihydropyrimidinones préparés sous micro-ondes avec 1400w.
Jetti et coll. ont synthétisé une gamme de DHPMs pourvue de propriétés antihypertensives
avec des rendements atteignant 95% (Schéma. I.7). La réaction est réalisée sous micro-ondes à
900W, en présence de l’acide amidosulfonique supporté sur de la silice comme catalyseur. [10]
Page 23
Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
10
H2N
XNH2O
RO
Me O
Ar
O H NH
NH
Ar
XMe
O
EtO
X=O,S
NHSO3HSiOOO
SiO
2
micro-ondes, sans solvant 6-7 min
+
95%.
Schéma I.7. Dihydropyrimidinones préparés sous micro-ondes avec 900W.
I.2.2.3. Utilisation des liquides ioniques
En 2001, Peng et Deng élaborent une méthodologie de chimie verte pour la réaction de
Biginelli, utilisant les liquides ioniques comme catalyseurs et en absence de solvant. La réaction
se déroule à 100°C en présence d’une quantité catalytique du liquide ionique, en l’occurrence de
1-n-butyl-3-méthylimidazolium tetrafluoroborate (BMImBF4) ou 1-n-butyl-3-méthylimidazolium
hexafluoroborate (BMImBF6). Cette méthodologie présente les avantages suivants : rendements
élevés même avec les aldéhydes aliphatiques et le 2,4-pentadione (85-98%), temps réactionnels
relativement courts (30 minutes), une mise en œuvre facile (schéma I.8). [11]
R1
O
OMe
+
R H
O
H2N
H2N
O
NH
NH
R
OMe
O
R1
BMImBF4 ou BMImBF6 sans solvant
100°C,0.5h,90-99%
R= Ph, 4-(MeO)Ph, 4-(NO2)Ph, 4-ClPh, penthyl
R1=OEt, Me
Schéma I.8. Synthèse de Biginelli catalysée parBMImBF4 ou BMImBF6, deux liquides
ioniques.
I.2.2.4. Utilisation des ultrasons
L’équipe de Ji-Taili a utilisé les ultrasons (fréquence : 40.59 KHz, puissance minimale :
250W), dans la synthèse des 3,4-dihydropyrimidin-2-ones, en présence de l’acide
Page 24
Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
11
amidosulfonique, appelé aussi acide sulfamique (NH2SO3H). Les conditions optimales ont été
fixées comme c’est présenté dans le schéma (schéma I.9). [12]
R1
O
H+
OO +
O
H2N NH2NH
NHEtO
O
O
R1
NH2SO3H,25-30°C
EtOH/ultrason89-98%/40min
EtO
Schéma I.9. Réaction de Biginelli sous ultrason en présence de l’acide amidosulfonique.
Un simple protocole de synthèse a été mené par Stefani et Coll. sur la réaction de Biginelli,
en utilisant les ultrasons (Fréquence : 40 KHz, Puissance : 130W, T°=60°C), en présence du
chlorure d’ammonium comme catalyseur acide.
Après une purification sur colonne (Hexane/Acétate d’éthyle 7 :3), les produits sont
obtenus avec de très bons rendements (Schéma I.10). [13]
R1
O
H
OO
RO X
H2N NH2
+ +
NH
NHRO
O
X
R1
U-S
NH4Cl 10mmol%
MeOH/3-4h
Schéma : I.10. Synthèse de Biginelli catalysée par NH4Cl sous ultrason.
A. M. A Al-Kadasi et G. M. Nazeruddin ont utilisé l’acide chlorosulfonique pour catalyseur
la réaction de Biginelli. (HClSO3).C’est une molécule très toxique, dangereuse et très difficile à
manipuler. Ce nouveau protocole, lancé sous ultrasons (fréquence : 36±3KHZ, puissance : 100w)
sous atmosphère sec, pour éviter la décomposition du catalyseur, a permis d’obtenir les DHPMs
avec de bons rendements (Schéma I.11). [14]
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Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
12
O
R1 HEtO
O
OX
H2N NH2
+ +
NH
NH
R1O
EtO
X
HClSO3 0,2mmol%
sans solvant /T° a 5-30min
U-S
Schéma. I.11. Synthèse de Biginelli en présence de HClSO3 comme catalyseur sous ultrasons.
Conclusion
Ce chapitre est un rappel bibliographique englobant les méthodes de synthèses des DHPMs
ont été également rapportées y compris la méthode originale de Biginelli et les méthodes
améliorées : L’utilisation de différents types de catalyseurs ainsi que les réactions en phase solide
l’utilisation des liquide ionique et l’emploi des irradiations microonde …etc.
Page 26
Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
13
Références bibliographiques
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3: 1212.
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l’Environnement. Universite Mouloud Mammeri tizi ouzou.
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dihydropiyrimidinone, des 1,4-dihydropyridines et des pyrano[2,3-c]pyrazoles. Thése doctorat. :
Chimie organique. Universite Fréres mentouri-constantine.
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Chapitre I Synthèse des dihydropyrimidinones
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conditions. Tetrahedron Letters, 42(34), 5917-5919.
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[13] Stefani, H. A.; Oliveira, C. B..; Almeida, R. B.; Pereira, C. M.; Braga, R. C.; Cella, R.;
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type baylis-hillman et developpement de nouvelles voies d'acces aux produits de biginelli. Thése
doctorat : Chimie organique. Universite mentouri-constantine.
Page 28
Chapitre II
Intérêt biologique des dihydropyrimidinones
Page 29
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
15
II.1. Introduction
Les composés de Biginelli ont présenté des activités biologiques dans de
nombreux domaines. Dans les années 30, un simple dérivé fut breveté comme agent
de protection de la laine contre les mites (Figure II.1).
NH
NH
Cl
EtOOC
Me S
Figure II.1. Structure d’une dihydropyrimidinthione utilisée comme agent de protection de
la laine contre les mites.
Plus tard, l’intérêt s’est tourné vers des composés principalement antiviraux,
antibactériens, anticancéreux, anti hypertensifs, anti-inflammatoires…etc. [1]
II.2.1. Activité antifongique et antimicrobienne
Une série de produits issue de la réaction de Biginelli, a été synthétisée et testée pour
son activité antifongique et antimicrobienne par Akhaja et Coll. dont quatre produits ont
montré une excellente activité contre tous les microbes et les souches fongiques utilisées
(figure II.2). [2]
NH
N
O
N N
S NH
NH
Cl
O
O
NH
N
O
N N
S NH
NH
Cl
O
S
NH
N
O
N N
S NH
NH
O
O
Br
NH
N
O
N N
S NH
NH
S
O
O2N
Figure II.2. Produits de Biginelli à activités antifongique et antimicrobienne.
Page 30
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
16
Très récemment, de nouvelles dihydropyrimidinones portant des restes urées,
thiourées, et sulfonylurées ont été développées en tant que vasodilatateurs et antagonistes
calciques et antimicrobinne. [3] Ces dérivés ont été conçus en se basant sur la
pharmacomodulation de la nifédipine, un médicament anti hypertenseur et antagonistes
calcique connu et toujours commercialisé (figure II.3, série 6 et 7, et nifédipine).
Figure II.3. Dihydropyridines conçues à partir de la pharmacomodulation de la nifédipine.
Très récemment, une série de dihydropyrimidinones portant des restes urées, thiourées
et sulfonylurées a été décrite, dont certaines avaient montrées une activité antibactérienne très
intéressante, mettant en relief des différences d’activités entre les urées, les thiourées et les
sulfonylurées (tableau II.1). [4]
Page 31
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
17
Tableau II.1. Activité antibactérienne de quelques dihydropyrimidinones portant des restes urées, thiourées et sulfonylurées. [4]
comp
X
R
E. Coli
ATCC25922
Staphylococconas
aureus ATCC25923
Pseudomonas aeruginosa
ATCC27853
E. Coli Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa
6a S 4-CN-Ph- - - - - - - - - - - - -
6b S 3-CN-Ph- - - - - - - - - - - - -
6c S 4-F-Ph- 10,7±1,15 - - - - - 10,0±1,0 - - - - -
6d S 4-Cl-Ph- 14,3±0,58 9,0±1,0 11,3±0,58 8,3±1,15 9,3±1,53 - 9,7±0,58 - 12,5±1,15 - 9,3±0,58 -
6e S 4-Me-Ph- - - - - - - - - - - - -
6f O 2-OMe-Ph- 9,7±1,53 - - - - - 11,7±1,15 - - - - -
6g O 4-OMe-Ph- 12,3±0,58 - - - - - 13,0±1,0 - - - - -
6h O 4-Cl-Ph- 14,3±1,53 - 12,7±1,53 - 11,3±1,15 - 14,0±2,0 - 13,5±0,58 - 11,0±1,73 -
6i O 4-F-Ph- 9,0±1,00 - 8,7±0,58 - 9,3±1,53 - 12,7±1,15 - - - - -
6j O 2-NO2-Ph- 19,7±1,53 15,3±0,58 14,7±0,58 10,0±1,0 17,3±1,73 11,0±1,0 21,3±1,15 17,7±0,58 12,3±0,58 8,7±1,53 13,3±0,58 8,7±0,58
6k O 4-Me-PhSO2- - - - - - - - - - - - -
6l S 3-Cl-Ph- 15,0±1,0 10,7±1,15 12,3±0,58 8,7±1,15 12,3±1,53 - 13,7±1,53 9,3±0,58 11,0±1.0 - 10,3±0,58 -
6m O 3-Cl-Ph- 17,3±1,53 12,0±1,0 14,7±1,53 9,3±0,58 13,0±1,73 - 12,3±1,15 - 11,37±1,53 - 9,0±1,0 -
6n S 3-OMe-Ph- 10,0±1,0 - - - - - - - - - - -
6o O 3-Br-Ph- 11,3±1,15 - - - 10,0±1,73 - 11,7±1,15 - - - 9,7±0,58 -
6p O 4-F-PhSO2- - - - - - - - - - - - -
6q O 4-NO2-Ph- 18,7±1,53 12,7±0,58 14,3±1,15 10,3±0,58 17,0±1,00 12,3±0,58 15,7±1,53 10,3±1.53 13,3±1,15 - 12,3±1,53 -
7a S 4-CN-Ph- - - - - - - - - - - - -
7b S 3-CN-Ph- - - - - - - - - - - - -
7c S 4-Me-Ph- - - - - - - - - - - - -
7d S 4-F-Ph- 11,3±1,53 - - - - - 10,7±0,58 - - - - -
7e O 2-OMe-Ph- 12,7±1,15 09,3±0,58 - - - - 13,7±1,53 9,0±1,0 - - - -
7f O 4-OMe-Ph- 13,0±1,15 8,3±0,58 - - - - 14,0±2,0 10,3±1,53 - - - -
7g O 4-Cl-Ph- 13,3±0,58 9,3±1,52 13,7±0,58 9,0±1,73 11,3±0,58 - 12,3±0,58 8,3±0,58 - - - -
7h O 4-F-Ph- 11,0±1,0 - - - - - 9,7±0,58 - - - - -
7i O 2-NO2-Ph- 21,0±2,0 16,7±1,15 16,3±1,53 11,7±0,58 18,7±1,53 12.3±0,58 23,0±1,73 18,3±2,08 14,7±1,15 10,3±0,58 14,7±1,15 10,0±1,0
7j O 4-Me-PhSO2- - - - - - - - - - - - -
7k O 4-NO2-Ph- 19,0±1,75 12,3±1,53 14,7±0,58 10,0±1,0 17,3±2,08 13,3±1,53 15,3±1,53 10,7±0,58 13,3±1,15 - 12,3±0,58 -
7l O 3-Br-Ph- 12,0±1,0 - - - 11,7±0,58 - 12,3±1,53 - - 8,7±0,58 -
7m O 3-Cl-Ph- 17,3±1,53 12,0±1,0 14,7±1,53 9,3±0,58 13,0±1,73 - 12,3±1,15 - 11,37±1,53 - 9,0±1,0 -
7n O 4-F-PhSO2- - - - - - - - - - - - -
Nif - - - 12,0±1,0 10,0±0.1 - - - - 11,0±1,0 - - -
CIP - - 25,3±1,53 21,0±2,0 22,3±1,53 19,0±1,73 23,3±1,53 22,3±0,58 28,0±1,00 24,00±1,73 22,0±1,73 20,3±0,58 23,7±1,15 20,0±1,0
DMSO - - - - - - - - - - - - - -
CIP: Ciprofloxacine. Nif : nifédipine. Les valeurs sont exprimées en moyenne ± écart-type de trois expériences identiques. ‘–‘ Aucune activité
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Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
18
En effet, les résultats de l’étude antibactérienne ont montré que les sulfonylurées 6k,
6p, 7j et 7n étaient inactives à 25 µM et 50 µM. Cette inactivité peut être due à leur ionisation
partielle en solution, à cause de leur caractère acide faible. En effet, le groupe NH confiné
entre les groupes SO2 et C=O, tous deux fortement électro-attracteur, est très labile. Á 25 µM,
la plupart des thiourées et des urées étaient soi totalement inactives soi peu actives, mais
contre une partie seulement des bactéries étudiées, excepté les urées 6j, 6q, 7i et 7k, qui ont
montré une activité antibactérienne remarquable (forte ou modérée) contre quasiment toutes
les bactéries étudiées. Ils étaient parfois aussi actifs que le composé de référence, la
ciprofloxacine. Rappelons que ces quatre composés sont tous des urées qui portent un groupe
attracteur (NO2) sur le phényle en position 4. Le groupe nitro occupe la position 2 dans le cas
de 6j, 7i, et la position 4 dans le cas de 6q et 7k. La nifédipine qui a été pris comme modèle
dans la conception des composés finaux n’a quasiment montré aucune activité
antibactérienne. Remarquons également que les composés peu actifs ou inactifs parmi les
urées et les thiourées, portent des groupes électro-donneurs comme le méthoxy ou le méthyle
(6e-g, 6n, 7c, 7e, 7f) ou très électroattracteurs comme 6a-c, 7a-d, 7h) qui portent les groupe
cyano (CN), ou un atome de fluor. En se référant à l’activité vasodilatatrice obtenue par
certains composés on remarque que [3] :
- Que les composés vasodilatateurs les plus actifs, à savoir 6g-i, 7f-h, n’ont montré quasiment
aucune activité antibactérienne.
- Que les composés antibactériens les plus puissants, à savoir 6j, 7i (6q et 7k n’ont pas été
testés sur le modèle aortique)، n’ont montré qu’une activité vasodilatatrice modérée. En effet,
ils étaient environ 36 fois et 39 fois moins actifs que le composé 6g sur le modèle aortique
respectivement.
Tout ceci, nous permet de dire qu’il y une réelle possibilité, en étudiants d’avantages
de produits, de dissocier l’activité vasodilatatrice de l’activité antibactérienne. C’est-à-dire,
avoir des molécules vasodilatatrices très puissantes dépourvues d’activité antibactérienne, ou
du moins très faible, et des molécules antibactériennes très puissantes dépourvues d’activité
vasodilatatrices, ou du moins très faible. Il sera également très intéressant d’investiguer de
nouveaux sulfonylurées N-méthylées, donc non ionisées à pH physiologique, et de nouvelles
urées dont le groupe R est une chaine aliphatique.
Page 33
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
19
II.2.2. Activité anti hypertensive et modulatrice des canaux calciques
voltage-dépendants
Le SQ 32.926 et le SQ 32.547 (Figure II.3) ont montré une activité inhibitrice
d’échange de calcium à travers les canaux cellulaires. Cependant cette efficacité est observée
exclusivement pour les énantiomères (R) de ces composés. [5]
NH
N
O
O
N
F
H3C S
(R) SQ 32547
F3C
NH
N
O
NH2
O
OH3C
i-PrO
(R) SQ 32926
NO2
Figure II.4. Structures chimiques de deux dihydropyrimidinones antihypertensives.
D’autres modifications structurelles sur le cycle dihydropyrimidinone ont conduit à
des DHPMs portant un groupe ester sur l’azote N3 (Figure II.4) ressemblant ainsi plus
étroitement aux dihydropyridines de type nifédipine. [6]
NH
MeO2C
Me
CO2Me
O2N
nifedipine
N
N
O
ON
Ph
i-PrO2C
Me
O2N
Me
NH
Ni-PrO2C
Me S
O2N
CO2Et
Figure II.5. Exemples sur de dihydropyrimidinones modifiées, inhibitrices des canaux
calciques voltage-dépendants.
Page 34
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
20
Tableau II.2 : Effet des composés 6a-k et 7a-j sur l’activité contractile des anneaux de
l’aorte de rat précontractés par 30mM de KCl.
C X R EC50 (µM)a C X R EC50 (µM)a
6a S 4-CN-Ph- 24.73± 2.86 (4) 7a S 4-CN-Ph- 49.54 ± 5.93 (4)
6b S 3-CN-Ph- 22.92 ± 2.97 (4) 7b S 3-CN-Ph- 27.64 ± 3.11 (4)
6c S 4-F-Ph- 42.66 ± 2.66 (4) 7c S 4-Me-Ph- 65.55 ± 4.24 (4)
6d S 4-Cl-Ph- 79.26 ± 9.33 (4) 7d S 4-F-Ph- 63.23 ± 5.52 (4)
6e S 4-Me-Ph- 48.21 ± 2.00 (4) 7e O 2-OMe-Ph- 48.20 ± 3.70 (4)
6f O 2-OMe-Ph- 20.47 ± 1.43 (4) 7f O 4-OMe-Ph- 17.04 ± 1.43(4)
6g O 4-OMe-Ph- 0.98 ± 0.06 (4) 7g O 4-Cl-Ph- 11.96 ± 0.95 (4)
6h O 4-Cl-Ph- 5.08 ± 0.36 (4) 7h O 4-F-Ph- 17.98 ± 1.40 (4)
6i O 4-F-Ph- 16.54 ± 1.03 (4) 7i O -NO2- Ph- 38.49 ± 1.0 (4)
6j O 2-NO2- Ph- 35.18 ± 1.04 (4) 7j O 4-Me-PhSO2- > 150 (4)
6k O 4-Me-PhSO2- > 150 (4) Nif /////// //////////////// 0.029 ± 0.002 (4)
Dia /// ///////////// 19.5 ± 2.7 (6)b
Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne ± s.e.m. n se refère au nombre de mesures
effectuées. a EC50 : concentration nécessaire pour induire 50% de relaxation de la contraction initiale induite par 30 mM de
KCl. C : composé. Dia: diazoxide. Nif : nifédipine. b Résultats publiés. [7]
Les résultats ont montré que les sulfonylurées 6k (dérivé para) et 7j (dérivé méta)
présentaient une très faible activité vasodilatatrice sur les anneaux de l'aorte de rat (EC50 >
150µM) comparées aux urées et thiourées (tableau II.2). Dans la série 6, on peut observer que
tous les composés présentaient une activité vasodilatatrice marquée, en particulier les
thiourées 6a et 6b et les urées 6f-i. En effet, certains de ces derniers dérivés s’étaient révélés
plus actifs que le diazoxide, parmi lesquels le composé 6g (CE50 = 0,983 ± 0,061 µM) était le
plus actif (p<0,05). [6] En termes de relations structure-activité, les groupes à effet mésomère
électro-donneur, occupant la position para du groupe phényluréido, s’étaient montrés les
groupes les plus favorables à l'expression d'une activité vasodilatatrice élevée, comme c'était
le cas pour 6g et 6h (OCH3 et Cl respectivement). Le transfert du groupe méthoxy (OCH3) en
position ortho a réduit l'activité vasodilatatrice de près de 21 fois par rapport à celle de la
position para (6gvs6f). Cette tendance est également observée avec les composés de la série 7.
[3] En effet, les composés les plus actifs de cette série portent un groupe à effet mésomère
donneur d'électrons (OCH3 ou Cl) en position para (7f-h) et sont tous des urées. Cependant,
comparés à leurs analogues de la série 6, ils s’étaient généralement avérés relativement moins
Page 35
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
21
actifs (7fvs6g et 7gvs6h), en particulier 6g, qui était 17 fois plus actif que 7f. [3]
L’inactivité des sulfonylurées 6k et 7j pourrait être attribuée à leur caractère acide faible, car
ils ont un atome d'hydrogène labile appartenant au groupe NH confiné entre les groupes
attracteurs d’électron, SO2 et C=O, de la fonction sulfonylurée. Cela signifie qu'ils existent
principalement sous forme d’espèces chargées négativement à pH physiologique et que la
forme active doit être neutre. Un tel phénomène a également été observé avec d’autres séries
de composés, urée, thiourée et sulfonylurée, où ces derniers composés s’étaient également
avérés inactifs sur le même modèle biologique étudié dans ce travail. [8, 9,10]
II.2.3. Activité anticancéreuse
Le Monastrol est une molécule perméable qui a conduit au développement de
nouveaux médicaments anticancéreux. Il se fixe sur les branches bipolaires s’opposant à la
division cellulaire empêchant ainsi le développement anarchique de la cellule maligne (Figure
II.6). [11]
NH
NH
OH
O
C2H5O
H3C S
(S)-Monastrol
Figure II.6. Structure du (S)-Monastrol, une dihydropyrimidinthione, dotée de propriétés
anticancéreuses.
En 2015, l’étude de la cyclocondensation de Biginelli combinant la curcumine, des
aldéhydes aromatiques substitués et l’urée/thiourée dans l’éthanol et l’acide sulfurique
concentré a donné naissance à deux produits possédant une activité anticancéreuse modérée
(Figure II.7).[12]
HN NH
O
O
HO
HO
X
X=S,O
O
Figure II.7. Une dihydropyridine à activité anticancéreuse.
Page 36
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
22
Certaines des pyrimidinones récemment découvertes contenant l'unité arylidine sont
classées comme agents anti-tumoraux efficace Figure II. 8(. [13]
Figure II.8. Structure de deux dihydropyrimidinones, des agents antitumoraux
II.2.4. Activité antivirale
Agents anti-VIH
Les dérivés de batzelladine A et B, des deux produits naturels comportant le synthon
DHPM, ont été obtenus par Ashok D. Patil et al. (Figure II.9). Provenant de sources naturelles
marines, ils ont été les premiers produits naturels de faible poids moléculaire rapportés,
montrant une activité anti-VIH prometteuse et, par conséquent, sont potentiellement candidats
pour le traitement du SIDA. [14]
N NH
NH2
OO(CH2)3
HNH2N
NH2
(CH2)6
O
O
NH
N
NH
H H
C9H19
Batzelladine B
N NH
NH2
OO(CH2)3
HNH2N
NH2
(CH2)6
O
O
NH
N
NH
H H
C9H19
Batzelladine A
Figure II.9. La Batzelladine A et B, comportant le noyau DHPM et possédant des propriétés
anti-VIH.
Page 37
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
23
En 2015, Sari et al. Synthétisés des dérivés de l’acide dihydropyrimidine α,γ
dicétobutanoique pour une intégrase du VIH. Ils ont synthétisé 20 nouvelles molécules et
évalué leur activité enzymatique contre l’intégrase du VIH (Figure II.10). [15]
N
N
O
EtO
O
OH
OH
O
O
CH3
N
N
O
EtO
O
OH
OH
O
O
OCH3
N
N
O
HO
S O
OH
O OH
N N
OEtO
S
O
HO O
OH
OMe
Figure II.10. Structures de dihydropyrimidinones ayant des propriétés anti-VIH, de première
et deuxième génération.
D’autre part, une bonne activité inhibitrice de l’hépatite B a été réalisée par l’emploi
d'un composé de synthèse présenté sous le code Bay 41-4109 (Figure II.11). Ce composé
présente des propriétés inhibitrices non nucléotidiques de la réplication du virus de l’hépatite
B. Il a été démontré également que cette activité est liée exclusivement à l’énantiomère (S) de
ce composé. [16]
NH
N
N
F
Me
O
MeO
F
F
Cl
Figure II.11. Exemple d’une dihydropyrimidine, le (S) Bay 41-4109, dotée d’activité
antivirale.
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Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
24
De même, une bonne activité inhibitrice de l’hépatite B a été détectée par l’emploi des
composés 1et 2 (Figure II.12). [16]
NH
N
NH3C
O
H3CO
Cl
F
NH
N
N
Cl
F
O
1 2
Figure II.12. Exemple d’une dihydropyrimidine, dotée d’activité antivirale.
II.2.5. Activité anti-inflammatoire
Des séries de dérivés de l’acide 3-(2-thioxo-1, 2, 3,4-tétrahydropyrimidin5-yl-4,6-
propénoïques ont été examinés pour leur activité anti-inflammatoire. La plupart de ces
composés ont montré une activité anti-inflammatoire significative (Figure II.13). [17]
NH
NH
S
R
HOOC
OH
R=H,OCH3
NH
NH
S
R
HOOC
O
R=H,CH3
NH
NH
OCH3
O
S
H3C
HOOC
OCH3
H3C
Figure II.13. Exemples de DHPMs dotés de propriétés anti-inflammatoires
On a rapporté également que les DHPMs, tel le 2-benzylidène-5-(2-méthoxyphényl)-
7-méthyl-3oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo [3,2-a]-pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle et le 6-
(2méthoxyphényl)-8-méthyl-2,3,4,6-tetrahydropyrimido[2,1-b]-[1,3]thiazine-7-carboxylate
d'éthyle ont prouvé une activité anti-inflammatoire (Figure II.14).[18]
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Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
25
N
N
S
PhO
Me
EtO2C
MeO
N
N
Me
EtO2C
MeO
S
Figure II.14. Agent à activité anti-inflammatoire.
De plus, certains dérivés de DHPMs sont munis d’une activité anti-inflammatoire
(figure II.15). [19]
NH
NH
O
X
O
O
X=S,O
NH
NH
O
O
O
OH
Cl
Figure II.15. Autres dérivés de DHPMs à activité anti-inflammatoire.
II.2.6. Activité antioxydante
Les DHPMs sont également dotées d’une activité antioxydante telle que les composés
suivants (Figure II.16). [20]
NH
NHON
OPh
Ph
R
OH3C
R=H,NO2
NR1
NH
XH3C
HN
R
O
X=O,S
NH
NHOPh
O
OH3C
Figure II.16. Agent à activité antioxydante.
En 2009, Kumaret et al. Synthétisèrent 32 composés qui ont été évalués pour leur
activité antioxydante par la méthode de DPPH (2,2-diphényl-1-picrylhydrazyl). Parmi les 32
composés, les deux dérivés 3 et 4 étaient les plus puissants (Figure II.17). [15]
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Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
26
N
NH
O
NHCl
NO2
S
CN
N
NH
O
NHCl
NO2
O
CN
3 4
Figure II.17. Structures de deux dihydropyrimidinones, deux puissants agents antioxydants.
L’objectif d’une étude menée par Stefani H.A. et coll. A été d’évaluer le potentiel
antioxydant d’une nouvelle série de dihydropyrimidin-(2H)-ones. La procédure décrit un
protocole simple et intéressant pour l’obtention des dihydropyrimidin-(2H)-ones avec bon
rendements.
En effet, tous les produits sélectionnés sont doués de cette activité. Il a trouvé que les
composés (5) et (6) exhibent une forte activité envers la peroxydation des lipides (Figure
II.18). [21]
NH
NH
O
OR
H
O NH
NH
O
OR
NO2
O
R= Ph NPh
5 6
Figure II.18. Produits de Biginelli antioxydants.
II.2.7. Activité antituberculeuse
Viresh H. Shah et al. Ont synthétisé 30 dihydropyrimidines et évalué leur activité
antituberculeuse in vitro contre les mycobactéries de la tuberculose H37Rv. Les deux
composés 7 et 8 sont les composés les plus actifs in vitro (Figure II.19).
Zalavadiya et al. Ont synthétisé différentes DHPMs, dont le composé 9 qui présenta
une activité contre les mycobactéries de la tuberculose H37Rv (Figure II.19). [22]
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Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
27
NH
NH
NN
F
EtO
O
O NH
NH
NN
NO2
EtO
O
O
N
HN
O
OEt
FCl
NO2
O
7 8 9
Figure II.19. DHPMs dotées une activité antituberculeuse.
D’autres dérivés de la dihydropyrimidinone sont pourvus d’une activité antituberculeuse.
Les composés ayant comme substituant le 2,3- diméthylphényl et le 3,4-diméthyl carbamoyl ont
montré un effet inhibiteur contre le Mycobacterium tuberculoses H37Rv de 65% et de 63%
respectivement (Figure II.20). [23]
NH
NH
O
NH
OCH3
H3C
OPh
H3C NH
NH
O
NH
O
H3C
NO2
H3C
H3C
Figure II.20. Des dihydropyrimidinones, des agents antituberculeux.
Conclusion
Ce chapitre est une synthèse bibliographique de l’intérêt biologique des 3,4-
dihydropyrimidinones. En effet, ce type de composés possède des potentialités
pharmacologiques et thérapeutiques considérables touchant de nombreux systèmes
biologiques et dont certains sont déjà commercialisés, telle que la nifédipine, qui est un
bioisostère de la dihydropyridine. Ceci explique l’intérêt considérable suscité par les
dihydropyrimidines de la part de la communité scientifique mondiale, chimistes, biologistes et
médecins, afin de développer de nouveaux médicaments.
Page 42
Chapitre II Intérêt biologique des dihydropyrimidinone
28
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Page 45
Conclusion générale
Page 46
Conclusion générale
31
Conclusion générale
De nos jours, la synthèse organique et la catalyse sont deux domaines en évolution
constante. Dans ce contexte, les réactions à composants multiples (one pot) catalysées
constituent un outil de choix pour la synthèse de molécules hétérocycliques complexes avec
un maximum de respect de l’environnement car elles demandent peu d’étapes, donc elles
consomment moins d’énergie, avec une économie de temps et la formation d’un minimum de
produits secondaires. Parmi ces réactions, figurent celles de Biginelli aboutissant aux 3,4-
dihydropyrimidinones, de Hantzsch aboutissant aux 1,4-dihydropyridines et la synthèse des
pyranopyrazoles. Grace à leur large spectre d’intérêts biologiques, ces composés ont attiré
l’attention des chercheurs et un grand nombre de publications leur est attribué chaque année.
Dans ce mémoire, nous avons donné un rappel bibliographique englobant l’intérêt
biologique des 3,4- dihydropyrimidinones en tant qu’agents bloqueurs de canaux calciques, et
comme agent antihypertensifs. Autres effets biologiques des DHPMs comme les activités
antivirales, anti-tumorales, antibactériennes et anti-inflammatoires ont été décrites.
Les méthodes de synthèse ont été également rapportées, et la réaction multi
composants de Biginelli est cependant la méthode la plus significative car elle donne accès à
ces molécules avec des rendements acceptables. Les versions améliorées de cette
condensation utilisant divers catalyseurs sous des conditions réactionnelles optimisées l’ont
rendue plus efficace et très attirable. En effet, elle a permis une diversité de structures obtenus
préditant également une diversité dans les propriétés pharmacologiques et thérapeutiques,
comme on l’a vu dans ce mémoire.
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Résumé
Les réactions multicomposantes constituent l’un des outils les plus importants de la
synthèse organique car des structures complexes sont rapidement obtenues à partir de
substrats très simples. Parmi ces réactions on trouve la condensation de Biginelli qui permet
l’accès à des hétérocycles azoté de type 3,4-dihydropyrimidinones connus pour leurs diverses
activités biologiques. Nous avons mis en relief l’intérêt des dihydropyrimidinones pour
l’obtention de nouvelles structures hétérocycliques efficace, et la diversité des propriétés
pharmacologiques et thérapeutiques engendrées par cette diversité structurale.
Les mots clés : Dihydropyrimidinone, réaction multicomposants, réaction de Biginelli,
propriétés biologiques.
Abstract
Multicomponent reactions are one of the most important tools in organic synthesis
because complex structures are quickly obtained from very simple substrates. Among these
reactions is the Biginelli condensation, which allows access to nitrogenous heterocycles of the
3,4-dihydropyrimidinone type known for their various biological activities. We have
highlighted the interest of dihydropyrimidinones for obtaining new efficiently heterocyclic
structures, and the diversity of pharmacological and therapeutic properties generated by this
structural diversity.
Keywords: Dihydropirimidinone, multicomponent reaction, Biginelli reaction, biological
properties.
ملخصال
تعد التفاعلات متعددة المكونات واحدة من أهم الأدوات في التخليق العضوي لأن الهياكل المعقدة يتم الحصول عليها
غير الحلقات الازوتيةالذي يسمح بالوصول إلى بيجينيلي من بين هذه التفاعلات تكاثف .ركائز بسيطة للغايةمن بسرعة
-3,4ديهيدروبيريميدينون المعروفة بخصائصها البيويلوجية المتنوعة. لقد أبرزنا أهمية حلقات -3,4من نوع المتجانسة
انسة جديدة بفعالية عالية و التنوع في الخصائص الصيدلانية و هياكل بنيوية غير متجديهيدروبيريميدينون للحصول على
العلاجية الناتج من هذا التنوع في البنى الكيميائية.
الخصائص البيولوجية. بيجينيلي،تفاعل المكونات،تفاعل متعدد ديهيدروبيريميدينون،: الكلمات المفتاحية