Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryot es Eucaryotes ont des eucaryotes ent la plupart des voies métaboliques fondamental es eucaryotes supérieurs Manque de cibles spécifiques Mammifères/végétaux Champignons
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Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryotes Eucaryotes Sont des eucaryotes Partagent la plupart des.
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Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci
Bactéries
ProcaryotesEucaryotes
Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs
Manque de cibles spécifiques
Mammifères/végétaux Champignons
•Paroi cellulaire •membrane plasmatique•cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles
• Antifongiques topiquesactifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale
Antifongiques topiques:Exceptions à cette définition:• terbinafine (Lamisil*) voie orale• griséofulvine (Griséfuline*) voie orale=Antifongiques « systémiques » à action« topique »: absorption digestive, passageplasmatique et concentration dans lescellules kératinisées superficielles
Définitions• Antifongiques topiques:actifs in situ, par contact, non absorbéspar le tube digestif après prise orale• Antifongiques systémiques:absorbés par voie orale ou par voie IVavec diffusion au niveau du foyerinfectieux
De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales
conséquences interaction AmB-ergostérol
l ’AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci
• Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques
• Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérolspeu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante – CMI : [0,02 - 2 µg/ml]– CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures
• Activité fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante• Activité fongicide
– concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d ’infection – effet post antifongique
activité persiste après chute C° < C° fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Candida spp.POINTS FORTS
• Activité in vitro importante
• Activité fongicide
• Candida sp. : absence de résistance intrinsèque– résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml
C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica
C. tropicalis, C. albicans
– Résistance secondaire exceptionnelle
Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapyPatterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999
Amphotéricine B - Aspergillus spp.
• Résistance secondaire n’a pas été détectée *– isolats résistants ont été obtenus au laboratoire **
• Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro ***
– A. terreus, A. nidulans,– A. flavus
* Moosa et al., JAC 2002; Dannaoui et al., J Med Microbial, 2004** Manavathu et al., JAC 1998;*** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et al., JAC, 1998,
Données de Pharmacocinétique
Données de Pharmacocinétique
• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X jours
Données de Pharmacocinétique
• Absorption digestive faible < 5% +++• Administration voie intraveineuse (1 mg/kg)taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf)- 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion- 1 à 2 µg/ml : après 24h- 0.25 µg/ml : X joursForte liaison aux protéines sériques >95% lipoprotéinesC° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4%Excrétion urinaire et biliaire < 25%Pas de métabolites identifiés
demi-vie plasmatique : 24 à 48 hexcrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines
Répartition de l ’activité de l ’AmB après injection IV
65% stockés dans les tissus
20%Elimination bile
5%Elimination rénale
10%Plasma
• Affinité AmB ergostérol > cholestérol
Toxicité sélective de l ’AmB ?
• Affinité AmB ergostérol > cholestérol
• AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipidescholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires
Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’AmB(modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis)
Toxicité sélective de l ’AmB ?
Toxicité de l ’AmB
Complication majeure du traitement
Toxicité rénale (interrompre le traitement)Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaireEn générale réversible
Toxicité extrarénale• Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons
pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent • Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive)• Pulmonaire rapportée
AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate
Améliorer index thérapeutique
Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB- Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques- Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique
AmB vectorisée
AmB désoxycholate : 3 formesforme monomérique peu toxique activité AFformes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule
équilibre entre ces formes dépend du solvant
AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques
Biodisponibilité par voie oraleLiaisons aux protéinesdemi-vie d ’éliminationdiffusion viscéralediffusion LCRélimination urinaire sous forme active
itraconazole
70%
> 99%24-42h+++<1%
fluconazole
> 80%
11%22-31h++++++80%
voriconazole
96%
6h-9h++++++< 1%
Propriété
Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida
Espèce Fluconazole Itraconazole AmBC. albicans S S SC. tropicalis S S SC. parapsilosis S S SC. glabrata S-DD-R S-DD-R S-IC. krusei R S-DD-R S-IC. lusitaniae S S S-R
Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121-129Pfaller et coll., AAC 2002; 46: 3518-3521
Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco
Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ??)
Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101
Activité
> itraconazole
= fluconazole
>94% C. krusei
(R fluco ) sensible au vorico +++
• Souches Fluco S (CMI90 < 8 µg/ml)
– CMI90 vorico < 0.25 µg/ml
• Souches Fluco DDS (CMI90 12-32 µg/ml)
– CMI90 vorico < 0.5-1
• Souches Fluco R (CMI90 > 64 µg/ml)
– CMI90 vorico > 8 µg/ml
Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003
Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp.*S = (CMI90)<4 µg/ml R = (CMI90)>8 µg/ml
Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB
voie de biosynthèse de l ’ergostérol
Mécanismes de Résistance aux azolés
1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)
132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys
réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème
Mécanismes de Résistance aux azolés
1) mutation du gène ERG11C 14 -déméthylasemutations ponctuelles (4 bien identifiés)
132 : Tyr His405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys
réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème
résistance intrinsèque C. krusei
R certaines souches C. albicans
Mécanismes de Résistance aux azolés
2) Surexpression du gène ERG11
Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm- mutation au niveau du promoteur du gène- duplication de gène
Résistance partielleC. albicans, C. glabrata
Mécanismes de Résistance aux azolés
3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés
dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X
Mécanismes de Résistance aux azolés
3) Phénomène d ’effluxElimination des azolés
dérégulation expression gènes transporteurs membranaires- pompes de type ABCproteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrataet A. fumigatus résistance à tous les azolés +++Résistances X- pompe types MT :famille des facilitateurs membranaires MDRspécifique de la résistance au fluconazole+++C. glabrata et C. krusei
Mécanismes de Résistance aux azolés
4) Mutation gène ERG3 delta 5,6 désaturase
altération de la composition en stérols paroi membranaireaccumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol
résistance couplée à la résistance à l ’AmB
0102030405060708090
100
1992
2001
% s
ouch
es s
ensi
bles
Absence d’émergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole ...
CMI 8 µg/ml
Pfaller et al., CMI 2004
6082 isolats - hémocultures - 32 pays
0102030405060708090
100
C. alb
icans
C. gla
brat
a
C. par
apsil
osis
C. kru
sei
C. tro
pical
is
Candi
da sp
.
Europe
USA
ASIE
% s
ouch
es s
ensi
bles
Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole …
CMI 8 µg/ml
Pfaller et al., CMI 2004
Cible : Noyau
5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®)
•Base pyrimique analogue structural de la cytosine • soluble dans l’eau et stable •commercialisée en 1967
* IR ou IR sous AmB** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards
• Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml]
95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml
A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans
et A. terreus
Exception : A. ustus
• Activité fongicide
Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp.
Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005
• Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml]
95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml
A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans
et A. terreus
Exception : A. ustus
• Activité fongicide
Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp.
Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005
CM
I 90
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001
In vitro : Activité supérieure à l ’AmB
CM
F 90
Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001
In vitro : Activité supérieure à l ’AmBCM Fongicide