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Lesbiomarqueursplasmatiquesdelamaladied’Alzheimer:actualitésetperspectives
Le11Décembre2019DrJulienDelrieu
UMR1027
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2019,JAMANeurol. Palmqvist etalVSLCR
Combinaison debiomarqueurs incluantlestatutAPOE
Outildescreening?
Marqueursamyloïdes
MarqueursTau
Neurofilamentslégers
Autres
2018,Nature. Nakamuraetal.VSTEP/LCR
Immunoprécipitation/spectrométriedemasseN/MCI/MA
20202017
2018,NatureMed.Preische etalDanslaMApré-symptomatique
ELISAusDynamiquedesNfLs prédictive
dudébutdessymptômescliniques
2019,Neurology. Schindler etal.RatioAB42/AB40prédictif de
l’accumulation amyloïdecérébraleSpectrométrie demasse
2010
2010,Nature Reviews Neurology.Blennow etal.
RewiewRésultatscontradictoires concernant
lesbiomarqueurs plasmatiquesamyloïdes
DéveloppementdesmarqueursduLCRetdeneuro-imagerie
2017,AlzheimerandDementia.Ovodetal.
Spectrométrie demasseAssociationdesmarqueurs
plasmatiquesavecmarqueursderéférence
2017,PLoS One.Shekhar
etal.Tauetp-Tau>danslaMA/MCI/NAssociationaveclesperformances
cognitives
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Molinuevo JLetal.Current stateofAlzheimer’s fluid
biomarkers.ActaNeuropathologica 2018.2019
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Lesgoldstandardpour« mesurer »lapathologieamyloïde
Forsberg etal,Neurobiol Aging,2008.
AB42dansleLCR
ChargeamyloïdeenTEP
MARQUEURDISTAL
MARQUEURPROXIMAL
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Métabolismecentraletpériphériquedel’« amyloïde »
SNC
SANG
ORGANES
CLEARANCECENTRALE
CLEARANCEPERIPHERIQUE
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Lestechniquesdedosage
• Immunodosage automatisé(Elecsys,SiMoA,…)•
Immunoprécipitation/Spectrométriedemasse
KimYetal.Comparativeanalysesofplasmaamyloid-βlevelsinheterogeneousandmonomerizedstatesbyinterdigitatedmicroelectrodesensorsystem.
Sci Adv.2019Apr.2019
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BiomarqueursamyloïdesplasmatiquesetmarqueursduLCR/TEPchezdessujetsasymptomatiques,MCIetMA
•
Corrélationpositiveentrelesmarqueursamyloïdesplasmatiquesetlachargeamyloïdequelquesoitleradiotraceur
•
CorrélationnégativeentrelesmarqueursamyloïdesplasmatiquesetAβ1-42
dansleLCR
• RatioAB40/AB42etcompositebiomarqueur
Hakamura etal.Highperformanceplasmaamyloid-β biomarkers
forAlzheimer’sdisease.Nature2018.
TEP
LCR
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Performancesdemarqueursamyloïdesplasmatiques•
PerformancesdiagnostiquesdetouslesmarqueursamyloïdesvsTEPamyloïde•
Composite>AB40/AB42>AB42• MAetMCI>asymptomatiques
• Composite biomarqueurleplusperformant•
Précisiondiagnostiquede>90%avecTEP-PIBcommeréférence
Hakamura etal.Highperformanceplasmaamyloid-βbiomarkers
forAlzheimer’sdisease.Nature2018.
COHO
RTES
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RITECOGN
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CEURS
2019
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AB42/AB40sanguinschezlessujetsasymptomatiques
SuzanneE.Schindleretal.High-precision plasma β-amyloid 42/40
predicts current and future brain amyloidosis. Neurology
2019.2019
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Corrélationentre lesdifférentesméthodesdedosagedel’«amyloïde
»plasmatique
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Molinuevo JLetal.Current stateofAlzheimer’s fluid
biomarkers.ActaNeuropathologica 2018.2019
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Neurofilamentschainelégèredansleplasma
• Supportrigideaucytosquelettedesaxones•
Marqueurdelésionaxonale• NonspécifiqueàlaMA•
Communàtouteslespathologiesneuro-dégénératives
Yinan Zhaoa et al. Neurofilament light chain proteinin
neurodegenerative dementia: A systematic reviewand network
meta-analysis. Neuroscience &Biobehavioral Reviews
2019.MichaelKhaliletal.Neurofilamentsasbiomarkers inneurological
disorders.NaturereviewNeurology 2018.20
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NfLs etpathologiesneuroévolutives
JohannaGaiottino
etal.IncreasedNeurofilamentLightChainBloodLevelsinNeurodegenerative
Neurological
Diseases.PLoSOne2013.MichaelKhaliletal.Neurofilamentsasbiomarkers
inneurological disorders.NaturereviewNeurology 2018.20
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NfLs plasmatiqueschezlessujetsasymptomatiques
NfLs etchargeamyloïde NfLs etperformancescognitives
Pratishtha Chatterjee
etal.AssociationofPlasmaNeurofilamentLightChainwith Neocortical
Amyloid- Load andCognitivePerformanceinCognitively NormalElderly
Participants.JAD2018.20
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NfLs plasmatiquesaustadepré-symptomatiquedelaMA•
DynamiquedesNfLs
discriminelessujetsporteursetnon-porteursd’unemutationautosomiquedominante(DIANnetwork)•
10ansavantledébutprésumédessymptômes
• DynamiquedesNfLs
plusprédictivequelaréalisationd’unseuldosage
Olivier Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts
neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic
Alzheimer’s disease. Nature Medecine 2018.2019
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Tauandp-Tausanguinsdanslamaladied’Alzheimer•
Tauetp-TauMA>MCI
• Tauetp-TauMA>contrôles
• AssociationentreTauetp-TaudanslesangetscoresMoCA
ShashankShekhar etal.Estimation of Tau and Phosphorylated Tau181
in Serum of Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment
Patients. PLoS One 2016.2019
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TREM2danslamaladied’Alzheimer
• Monocytes,macrophages,cellules dendritiquesetmicroglie
• Glycoprotéinedesurface:domaineextracellulaire« immunoglobuline
»like
•
Impliquéedanslarégulationdelaréponseinflammatoireetlaphagocytosedesdébriscellulaires
parlamicroglie
• Implicationdansleneurogénèse?
Jiang-TaoLi etal.TREM2regulates innate immunity inAlzheimer’s
disease.JNeuroinflammation 2018.2019
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TREM2:ExpressionARNmetcytométrie
• DosagedelaprotéineTREM2aveccytométrie enflux+++
NanHuetal.IncérasseExpressionofTREM2inPeripheral
BloodofAlzheimer’s Disease Patients.JAD2014.2019
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YKL-40danslamaladied’Alzheimer•
Implicationdansl’inflammationetl’angiogénèse
•
Expriméeparlesastrocytesdansl’environnementdesplaquesamyloïdes
• Analysedans6cohortesindépendantesdeMAet5desujetscontrôles
Olson etal.CSFandblood biomarkers forthediagnosis
ofAlzheimer’sdisease:asystematic review
andmeta-analysis.LancetNeurol 2016.
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Enconclusion
• Biomarqueursamyloïdessanguinsencoursdevalidation+++•
Utilisationdanslesessaiscliniquesfuturs•
Disponibilité,coût,caractèrenoninvasif•
UtilitépourlescreeningdespatientsenMGavecuneplaintecognitive•
Combinaisondebiomarqueurssanguins,classificationATN•
Possibilitédanslefuturd’unphénotypage biologiquecomplet?
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