LES ANTIPARASITAIRES · et complète avec des pics de concentrations entre 2 et 6 h La résorption intramusculaire des solutions injectables de ... le péristaltisme intestinal

1

En fonction de leur spectre d’activité :

i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides

iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes) • Nématodicides : actifs sur les vers ronds • Plathelminthicides

• Ténicides : actifs sur les ténias • Trématodicides : actifs sur les douves

iv. Protisticides

LES ANTIPARASITAIRES

Rappel Classification

AUTRES NEMATODICIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

2

1. IMIDAZOTHIAZOLES (LEVAMISOLE)

2.1. Pharmacie chimique

2.2. Pharmacocinétique

2.3. Activité antiparasitaire

2.4. Thérapeutique

2. TETRAHYDROPYRIMIDINES

3. ORGANO-PHOSPHORÉS

4. NITROSCANATE

5. MELARSOMINE

6. COMPOSES MINEURS

3

AUTRES NEMATODICIDES

Lévamisole

Dérivé de l'imidazothiazole

Les imidazothiazoles ont un seul représentant, le lévamisole, (ou autrefois le mélange des deux isomères, le tétramisole)

Le lévamisole a constitué dans les années 70 le 1er antiparasitaire interne injectable.

Nématodicide Ascaris Strongles digestifs et respiratoires Adultes, larves, œufs

Toxicité aiguë non négligeable 4

N

N

S *

Tétramisole = mélange racémique

Lévamisole = isomère lévogyre

Imidazothiazole

Thiazole

Lévamisole

Imidazole

5

Composé liposoluble

Bases faibles (pKa ≈ 8)

préparation de sels : chlorhydrates

solutés aqueux injectables

Bonne stabilité (milieu neutre ou acide)

Lévamisole

6

Lévamisole

Bases faibles liposolubles.

La résorption digestive des formes traditionnelles est rapide et complète avec des pics de concentrations entre 2 et 6 h

La résorption intramusculaire des solutions injectables de chlorhydrate est encore plus rapide (pics de concentrations atteints en 1 heure environ).

Pharmacocinétique

7

Lévamisole

La résorption à partir des formulations pour on ou des formulations à libération ruminale programmée, est au contraire progressive conférant un effet prolongé important

Pharmacocinétique

8

Lévamisole

Diffusion excellente,

notamment dans le mucus bronchique

Biotransformations importantes dans le foie sulfoxydation, ouverture du noyau thiazole, glucuronoconjugaison.

Pharmacocinétique

9

Lévamisole

Elimination à plus de 90 % sous forme de métabolites, principalement dans l’urine.

Leurs ½ vies sont brèves en comparaison de celles des macrolides endectocides ou des benzimidazoles, 4 et 6 heures chez les ruminants, entre 2 et 4 heures chez le chien.

Ceci explique pourquoi les temps d’attente sont brefs avec les formes d’action immédiate

Pharmacocinétique

10

Pénétration dans le nématode par voie transcuticulaire ou orale

1. Lévamisole = substance cholinomimétique ; agoniste cholinergique nicotinique,

Provoque une paralysie musculaire contracturante à l’origine de la paralysie rapide mais pas la mort immédiate du ver élimination

2. Blocage de la fumarate-réductase

Inhibition du métabolisme énergétique

Lévamisole

Mécanisme d’action

11

Système Neuromusculaire des Nématodes

Partie Contractile

Sac Cellulaire Non Contractile

Cellule Myo- Épithéliale

Cuticule

Hypoderme

Cordon Nerveux

Axone

Jonction Neuro-musculaire

Motoneurone Cholinergique (Excitateur) Motoneurone Gaba-ergique (Inhibiteur) Motoneurone Glutamate-dép (Inhibiteur)

Bras

12

Lévamisole

Membrane Externe

Espace Inter-

Membranaire

Membrane Interne

Malate

Fumarate Succinate

Nadh + H+ Nad+

Fr

Rq

Mitochondrie

Glucose

Malate

13

Lévamisole

Fr : fumarate réductase

Rq : rhodoquinone

Nématodicide

adulticide, larvicide, ovicide

+++ +++ --- --- ---

Némathelminthes Plathelminthes

Cestodes Trématodes Nématodes digestifs &

pulmonaires

Dirofilaria immitis Ascaris

Lévamisole

Spectre antiparasitaire interne

14

1. Tolérance générale faible

Indice thérapeutique ≈ 4

Accidents de surdosage :

Effets cholinomimétiques (id : OP)

(Signes muscariniques, nicotiniques et centraux)

Suspensions lévamisole + bithionol mal homogénéisées

Retrait du marché du tétramisole (IT. ≈ 2)

Lévamisole

Effets indésirables ou toxiques pour l'animal

15

2. Intolérances locales au point d'injection

solutés acides à base de chlorhydrate

addition d'anesthésiques locaux (lidocaine) : carnivores

3. Accidents de photosensibilisation possibles chez ruminants au pâturage

Lévamisole

Effets indésirables ou toxiques pour l'animal

16

LMR définitves

Temps d'attente brefs

lait : 2-4 traites

viande : quelques jours

Sauf formes longue action : 16 semaines

Lévamisole

Résidus et temps d ’attente

17

Traitement/prévention des nématodoses

Ruminants : strongles digestifs et respiratoires

Chien : Ascaris, trichures, trichostrongylus

Cheval : Ascaris, oxyures

Volaille : Heterakis, Capillaria

Lévamisole

Indications

18

But : élargissement du spectre aux cestodes et trématodes

Associations avec :

Bithionol sulfoxyde

Oxyclozanide

Triclabendazole

Lévamisole

Associations

19

Formes orales

+ Formes d'action brève ("classiques") solutés buvables (1,5 %), poudres orales prémélanges médicamenteux capsules (volaille) comprimés (carnivores) + Formes à libération prolongée diffuseur intraruminal

Lévamisole

Formes pharmaceutiques

20

21

Formes injectables solutés aqueux injectables (chlorhydrate)

Formes transcutanées (excipient lipophile)

solutions "pour on" et "spot on"

Lévamisole

Formes pharmaceutiques

22

Formes pharmaceutiques

Lévamisole

23

Avantages/Inconvénients

24

A

I

Lévamisole

Efficacité Temps d'attente

brefs Coût modique

Avantages

Action brève (sauf formes retard)

Répétition des traitements toxicité aiguë +++

Inconvénients

1. IMIDAZOTHIAZOLES (LEVAMISOLE)

2.1. Pharmacie chimique

2.2. Pharmacocinétique

2.3. Activité antiparasitaire

2.4. Thérapeutique

2. TETRAHYDROPYRIMIDINES

3. ORGANO-PHOSPHORÉS

4. NITROSCANATE

5. MELARSOMINE 6. COMPOSES MINEURS

25

Composés hétérocycliques dérivés de la pyrimidine

Nématodicides

adultes, larves, oeufs

Ascaris

Strongles digestifs et respiratoires

Excellente tolérance

N

N

Pyrimidine

26

N

N

CH CH S

1

3

H3C

R

R = H Pyrantel

CH3 Morantel

Tartrate (hydrosoluble)

Pamoate (insoluble dans l'eau) Pamoic acid

27

Base faible liposoluble

Résorption orale très faible

Intenses biotransformations hépatiques

Elimination urinaire (métabolites)

28

Agonistes de l'acétylcholine sur récepteurs nicotiniques (action cholinomimétique)

100 x plus puissant que le lévamisole pour les nématodes

Paralysie spastique du ver (détachement)

Résistances croisées avec lévamisole

Action sur nombreux nématodes résistants aux benzimidazoles

29

Nématodicide

Surtout adulticide, ovicide

+++ +++ --- --- ---

Némathelminthes Plathelminthes

Cestodes Trématodes Nématodes digestifs &

pulmonaires

Dirofilaria immitis Ascaris

30

Formes orales

+ formes d'action brève ("classiques")

pâtes orales (carnivores, chevaux)

comprimés

+ formes à libération prolongée

diffuseur intraruminal

31

Bolus non métallique Tapis de polyéthylène enroulé

sur PA pris en sandwich

Tartrate de morantel 11,8 g

Tapis se déroule et libère le PA en continu dans rumen pendant au moins 90 j

32

33

1. IMIDAZOTHIAZOLES (LEVAMISOLE) 1. 2. Pharmacie chimique

2.2. Pharmacocinétique

2.3. Activité antiparasitaire

2.4. Thérapeutique

2. TETRAHYDROPYRIMIDINES

3. ORGANO-PHOSPHORÉS

4. NITROSCANATE 5. MELARSOMINE

6. COMPOSES MINEURS

34

Organo-phosphorés

O R1

O R2

O R3

Orthophosphates

Dichlorvos Trichlorfon (Métrifonate)

O P O P

O R1

O R2

R3

Phosphonates

35

+++ +++ --- --- ---

Némathelminthes Plathelminthes

Cestodes Trématodes Nématodes digestifs

Dirofilaria Immitis Ascaris

Spectre antiparasitaire interne

+ Larves de gastérophiles ou œstres

Organo-phosphorés

36

Traitement ou prévention médicale des nématodoses

Ascaris, oxyures, trichures

Traitement ou prévention médicale des entomoses larvaires digestives

Gastérophiles (cheval)

Œstres (moutons)

Indications

Organo-phosphorés

37

Présentations orales

Poudres mouillables buvables (métrifonate)

Granulés sur support de résines (dichlorvos) à libération progressive

Formes pharmaceutiques

Organo-phosphorés

38

Dichlorvos Métrifonate

Atgard Equigard Suigard Néguvon in Rintal plus Telmin + trichlorfon

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE

FORMULATION GALÉNIQUE

granulés (sur résines) granulés (sur résines) granulés (sur résines) poudre mouillable pâte orale pâte orale

Spécialités pharmaceutiques

Organo-phosphorés

39

1. IMIDAZOTHIAZOLES (LEVAMISOLE) 1. 2. Pharmacie chimique

2.2. Pharmacocinétique

2.3. Activité antiparasitaire

2.4. Thérapeutique

2. TETRAHYDROPYRIMIDINES

3. ORGANO-PHOSPHORÉS

4. NITROSCANATE

5. MELARSOMINE

6. COMPOSES MINEURS

40

N C S O2N O

Nitroscanate

Isothiocyanate dérivé du nitrobenzène

Insoluble dans l'eau et solvants organiques

41

N C S O2N O

Nitroscanate

Résorbé après administration orale dans l’intestin.

Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints en 24 heures.

Elimination est rapide par voie urinaire et fécale.

42

N C S O2N O

Nitroscanate

Mécanisme d'action :

Découpleurs de la phosphorylation oxydative*

mitochondriale

43

la phosphorylation oxydative est la fabrication d'ATP dans les mitochondries en présence de dioxygène. On l'appelle aussi respiration aérobie.

*

Spectre d'activité antiparasitaire Nématodicide

Adulticide, larvicide, ovicide

+++ +++ --- +++

Némathelminthes Plathelminthes

Cestodes Trématodes Nématodes Digestifs

Dirofilaria Immitis Ascaris

Ascaris

Uncinaria, ankylostomes

Taenia, Dipylidium

Nitroscanate

44

Excellente tolérance générale

IT > 40

Intolérances digestives possibles

Administration pendant repas

Nitroscanate (tolérance)

45

La tolérance du nitroscanate est très médiocre chez le chat

Lors d’administration par erreur au chat, des réactions générales graves prostration, hypothermie, convulsions, vomissements,

parfois mortelles, peuvent survenir

Même à la dose prévue pour le chien !!!

Nitroscanate (tolérance)

46

Seule indication : prévention et le traitement des nématodes et cestodes (téniasis, échinococcose) des carnivores domestiques

Spectre d’activité large couvrant à la fois nématodes et cestodes

DENOMINATION COMMUNE

Nitroscanate comprimés comprimés

FORMULATION GALÉNIQUE

Nitroscanate

47

Avantages/Inconvénients

48

A

I

Efficacité Spectre large

(nématodes-cestodes) 1 seule prise

Bonne tolérance

Avantages

(Intolérances digestives)

Inconvénients

Nitroscanate

1. IMIDAZOTHIAZOLES (LEVAMISOLE) 1. 2. Pharmacie chimique

2.2. Pharmacocinétique

2.3. Activité antiparasitaire

2.4. Thérapeutique

2. TETRAHYDROPYRIMIDINES

3. ORGANO-PHOSPHORÉS

4. NITROSCANATE

5. MELARSOMINE

6. COMPOSES MINEURS

49

Organo-arsénical pentavalent

Dichorhydrate - soluté aqueux injectable

50

Résorption parentérale rapide

Propriétés thioloprives

Spectre d'activité étroit :

Formes adultes de Dirofilaria immitis

Tolérance locale et générale moyenne

Des intolérances au point d’injection sont possibles

51

Traitement curatif de la dirofilariose cardiaque chien

DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

Mélarsomine Immiticide soluté aqueux inj.

FORMULATION

GALÉNIQUE

52

N

H

H

N Base faible liposoluble hydrate (6 H2O) adipate (COOH - (CH2)4 - COOH)

citrate

Le pH d'une solution aqueuse à 10% est d'environ 11,3

53

Spectre ETROIT

Ascaris, oxyures, Heterakis

Antagoniste nicotinique de l'acétylcholine

Agoniste du GABA : paralysie flasque réversible

Paralysie flasque et élimination de vers vivants par le péristaltisme intestinal

Ascaridiose (toutes espèces) Oxyurose (cheval) Heterakis (volaille)

Avantage : très bon marché

54

Spectre étroit

Administration pendant plusieurs jours de suite

Vers vivants (élimination des selles sous risque de réinfestation)

Intolérances générales si surdosage :

vomissement, diarrhée,

hyperesthésie, incoordination motrice

55

Avantages/Inconvénients

56

A

I

Avantages

Inconvénients

coût modique

spectre étroit vers vivants

plusieurs jours traitement réinfestations possibles

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE

pipérazine Dithiocarbamate de pipérazine

Ascapipérazine Océverm Opovermifuge Vétopérazine Pipérazine Plurivers Vermyl Pipérazine

sirop solution buvable solution buvable poudre orale solution buvable sirop solution buvable solution buvable

FORMULATION GALÉNIQUE

57

S

H

N

Usages : nématodes digestifs (adultes) légère action sur oeufs et larves mauvaise tolérance générale action photosensibilisante

intolérances digestives

cheval femelles fin de gestation

Surdosage troubles nerveux Anémie hémolytique (cheval)

58