L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4
L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4
L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4
2
Diététique,ExerciceMetformineGlitazonesInh. Gluc.
SulfamidesGlinides
Insuline
Agents thérapeutiques conventionnels dansle traitement du diabète de type 2
Insulino-sécrétion Insulino-
résistance
HyperglycémieHyperglycémie
3
Définition des incrétines
« Gut derived factors that increaseglucose-stimulated insulin secretion »
IN. CRE. TIN.Intestine Secretion Insulin
Hormones dont la sécrétion intestinale est stimulée par la prise alimentaire
Potentialisent l’effetdu glucose sur
la sécrétion d’insuline
GIPGIP GLP-1GLP-1
Creutzfeld. Diabetologia. 1985;28:5645.
4
Effets du GLP-1 chez l’homme
Foie : Glucagon diminuantla production hépatique deglucose 2
Cellules alpha : sécrétionpostprandiale de glucagon 2
Estomac : Ralentissementde la vidange gastrique 3
Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire
réponseréponsecellules ßcellules ß
Stimulation de la satiétéet diminution de l’appétit 1
➜ perte de poids
1 Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; 2 Adapté de Larsson H, et al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; 3 Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;
4 Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
ChargeChargede travailde travail
des cellules ßdes cellules ß
Cellules bêta :augmentation de
la sécrétion d’insulineglucose-dépendante 4
5
L’effet incrétineest principalement lié
au GLP-1
6
La sécrétion de GLP-1 est déficiente chez le diabétique de type 2
Conséquences :
– 1ère phase de l’insulinosécrétion retardée
– 2ème phase de l’insulinosécrétion diminuée
– Sécrétion postprandiale excessive de glucagon
– Accélération de la vidange gastrique
– Régulation défectueuse de l’appétit
7
GLP-1 : Sécrétion et inactivation
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.
t½ = 1 à 2 min
8
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.
Agonistesdes récepteurs
au GLP-1(injection sous-cutanée)
Produits prolongeantl’activité du
GLP-1 endogène
9
Médicaments qui prolongent l’activité du GLP-1 endogène
– Inhibiteurs de la DPP-4
• Vildagliptine
• Sitagliptine
• ...
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1
10
Galvus® : vildagliptine
Galvus® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 :En bithérapie orale, en association avec :- la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est
insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie, à la posologie de 1 cp matin et soir
- un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication, à la posologie de 1 cp le matin
- une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée, à la posologie de 1 cp matin et soir.
11
FOCUS VILDAGLIPTINE
12
Les études du dossier d’AMM Galvus®
Addition à la metformine
Addition à un sulfamide
Addition à une thiazolidinédione
13
“Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin”
Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895
Rapport d’étude LAF 237 2303, Dossier d’AMM
Etude en addition à la metformine
14
Méthodologie
Etude multicentrique randomisée :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine
(50mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)
544 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine par jour (n=177), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=185),– le placebo (n=182) toujours associé à la metformine (dose > 1500mg)
La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à la metformine n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
15
Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 2,1 g/j– Durée moyenne du traitement par metformine 17,2 mois– Durée moyenne du diabète 6,2 ans, HbA1c moyenne : 8,3%
– Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m²
Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires :
– variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
16
vildagliptine 50 mg x2 + metformine – population en ITT n = 143 – HbA1c initiale = 8.4% ± 0.1%
placebo + metformine – population en ITT n = 130 – HbA1c initiale = 8.3% ± 0.9%
7,0
7,5
8,0
8,5
-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 Semaines
HbA
1c (%
)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 mois N = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)
p <0,001 –1,1 %
Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -1,1%
IC à 95% [-1,4 ; -0.8 ]
17
- 0,01
- 0,42-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
Moyenne Baseline : 1,79 g/l 1,76 g/l
Moy
enne
aju
stée
(g/L
)
vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =57)placebo + metformine (n= 54)
Glycémie à Jeun
P <0,001 – 0,30 g/l
Evaluation des principaux critères secondaires Réduction significative de la glycémie à jeun et de la
glycémie post-prandialeGlycémie Post-Prandiale à 2hMoyenne
Baseline : 2,35 g/l 2,42 g/l
P <0,001 – 0,41 g/l
0,12
- 0,18-0,2
-0,1
0
0,1
vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143)placebo + metformine (n= 130)
IC à 95% [-0.4 ; - 0.2] IC à 95% [- 0,6 ; - 0.2]
Moy
enne
aju
stée
(g/L
)
Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
18
Fonction β Cellulaire
7,3
1,6
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
Moyenne Baseline : 20 20,3 pmol/min/m²/mmol/L
P <0.001 – 5,7 pmol/min/m²
Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction
après un repas-test
vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =56)placebo + metformine (n= 54) IC à 95 % [3.3 ; 8.0]
Δ AU
C 0-
2h IS
R/gl
ucos
e V
aria
tion
ajus
tée
~ 30 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
19
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
0,2
-1,0
Moyenne Baseline : 95 kg 94,7 kg
Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative
avec la vildagliptine
vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143)placebo + metformine (n= 130)
IC à 95% [0.51 ; 1.97]
Varia
tion
ajus
tée
du p
oids
vs
base
(kg)
P <0,001
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
20
4,8
-1,6
1,90,2
19,3
1,70,7
1.9
-5,0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
Mod
ifica
tions
aju
stée
s vs
bas
e (%
)
TG TC LDL-C HDL-C
vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n = 141)
placebo + metformine (n= 128)
Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT)
p = 0,052 p = 0,081 p = 0,730 p = 0,338
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
21
Placebo + metformine n= 181
Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183
Tous événements indésirables 115 (63.5%) 119 (65%)
EI Graves 8 (4.4%) 5 (2.7%)
Arrêt traitement 4 (2.2%) 8 (4.4%)
EI les plus fréquents
Désordres gastro-intestinaux 33 (18.2%) 27 (14.8%)
Infections VAS 16 (8.8%) 14 (7.7%)
Rhinopharyngite 13 (7.2%) 11 (6%)
Vertiges 7 (3.9%) 11 (6%)
Céphalées 6 (3.3%) 7 (3.8%)
Tremblements 2 (1,1%) 7 (3.8%)
Nausées 9 (5.0%) 8 (4.4%)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 1 (0.6%) 1 (0.5%)
Patient avec événement hypoglycémique sévère 0 0
Tolérance générale de l’association vildagliptine + metformine
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
22
EI Graves
Placebo + metformine
n= 181
Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183
Tous EI graves 8 (4.4%) 5 (2.7%)Angor 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Déshydratation 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Diarrhée 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Ischémie myocardique 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Ischémie périphérique 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Infection urinaire 0 (0.0%) 1 (0.5%)
Angor instable 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Néoplasme osseux 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Maladie coronaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Occlusion coronaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Inversion onde T 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Hémorragie oculaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Carcinome squameux des cellules de la peau 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Accident ischémique transitoire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Leiomyome utérin 1 (0.6%) 0 (0.0%)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
23
L’association vildagliptine + metformineConclusions de l’étude Bosi
Réduction de l’HbA1c -1,1 % vs placebo (p<0,001)
Aucune hypoglycémie sévère observée et l’incidence des hypoglycémies légères est faible et similaire au placebo
Aucune variation pondérale
Pas de majoration des effets digestifs de la metformine
Pas de perturbation des paramètres lipidiques
Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895.
24
Etude en addition à un sulfamide
“Effects of Vildagliptin on Glucose Control in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With a Sulphonylurea”
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
Rapport d’étude LAF 237 2305, Dossier d’AMM
25
Méthodologie
Etude multicentrique randomisée : – en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg
1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition au glimepiride 4 mg par jour, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par le glimepiride en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)
515 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine par jour (n=170), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=169), – le placebo (n=176) associé au glimepiride 4 mg par jour
La vildagliptine 50mg deux fois par jour en association à un sulfamide n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés.
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
26
A l’inclusion : – Dose de glimepiride : 4 mg/j– Durée moyenne du traitement par glimepiride 4 ans– Durée moyenne du diabète 7,1 ans, HbA1c moyenne 8,5%
– Age moyen 58,2 ans, IMC 31,3 kg/m²
Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial
Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire, – taux de lipides à jeun
Population à l’inclusion et critères d’efficacité
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
27
Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,64% IC à 95% [-0,9 ; -0,39]
7.5
8.0
8.5
9.0
-8 -4 0 4 8 12 16 20 24Temps (sem)
HbA
1c (%
)
P <0,001 -0,64 %
vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
28
Moyenne Baseline : 1,84 g/l 1,88 g/l
P = 0,12 -0,1 g/l
Moyenne Baseline : 1,03 g/l 1,17 g/l
P =0,008 – 0,20 g/l
Evaluation des principaux critères secondaires Réduction de la glycémie à jeun et
de la glycémie post-prandiale
0,03
- 0,24
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
0,03
- 0,06
-0,1
0
0,1
vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132
placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144
IC à 95% [-0,2 ; -0,02]vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 21
placebo + glimepiride 4mg – n = 23
IC à 95% [-0,46 ; - 0,08]
Facteur de conversion : 1g/l = 5.6 mmol/l
Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h
Moy
enne
aju
stée
(g/L
)
Moy
enne
aju
stée
(g/L
)
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
29
Fonction β Cellulaire
2,9
-1,2
-4.0
- 2.0
0.0
2.0
4.0
10.0
P =0,024 4,1 pmol/min/m²
Moyenne Baseline : 19,7 17,5 pmol/min/m²/mmol/L
Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction
après un repas-test
vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 20placebo + glimepiride 4mg – n = 23
IC à 95% [0,57 ; 7,63]
Δ AU
C 0-
2h IS
R/gl
ucos
e V
aria
tion
ajus
tée
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
30
Moyenne Baseline : 89,4 kg 91,5 kg
Prise de poids
-0,1- 0,4
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
0.4
Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative
avec la vildagliptine
vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 144
IC à 95% [-0,42; 1,04]
P = 0,409 0,31 kg
Varia
tion
ajus
tée
du p
oids
vs
base
(kg)
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
31
0,9
-0,33
0,83 0,46
2,901,51
3,012,27
-5,0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
TG TC LDL-C1 HDL-C
Evaluation des principaux critères secondaires Paramètres lipidiques (population ITT)
vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 140 - 1 n = 131placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 131 – 1 n = 125
p = 0,695 p = 0,334 p = 0,486 p = 0,286
Mod
ifica
tions
aju
stée
s vs
bas
e (%
)
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
32
Tolérance générale de l’association vildagliptine + glimepiride
Placebo + glimepiride 4mg
n= 176
Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n =170
Tous événements indésirables 113 (64.2%) 114 (67.1%) EI Graves 9 (5.1%) 5 (2.9%) Arrêt traitement 3 (1.7%) 4 (2.4%) EI les plus fréquents
Asthénie 4 (2.3%) 14 (8.2%) Vertiges 7 (4.0%) 15 (8.8%) Céphalées 4 (2.3%) 7 (4.1%) Tremblements 5 (2.8%) 12 (7.1%) Rhinopharyngites 4 (2.3%) 8 (4.7%) Constipation
Grippe Vomissements
Insomnies
3 (1.7%)13 (7.4%)6 (3.4%)8 (4.5%)
4 (2.4%)7 (4.1%)2 (1.2%)1 (0.6%)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 1 (0.6%) 2 (1.2%)Patient avec événement hypoglycémique
sévère 1 (0.6%) 0
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
33
EI Graves
Placebo + glimepiride 4mg n= 176
Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n = 170
Tous EI graves 9 (5.1%) 5 (2.9%)
Douleur dans la poitrine 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Carcinome basocellulaire 2 (1.2%) 0 (0.0%)
Kératose actinique 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Infarctus du myocarde 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Fracture des os de la face 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Abcès abdominal 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Bronchopneumonie 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Insuffisance cardiaque congestive 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Cholelithiase 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Maladie coronaire 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Pancréatite 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Hypoglycémie 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Grippe 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Cancer de la prostate 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
34
Galvus® 50mg améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par un SU en monothérapie (réduction de l’HbA1c -0,64% vs placebo p<0,001)
Galvus® 50mg n’entraîne pas de prise de poids
Aucune hypoglycémie sévère observée
Pas de perturbation des paramètre lipidiques
Conclusion sur l’étude Garber
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008
35
Etude en addition à une glitazone
“Vildagliptin in combination with pioglitazone improves Glycaemic Control in Patients With Type 2 Diabetes failing thiazolidinedione monotherapy : a randomized, placebo-controlled study”
Garber AJ, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
Rapport d’étude LAF 237 2304, Dossier d’AMM
36
Méthodologie
Etude multicentrique randomisée :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la pioglitazone, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la pioglitazone en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)
463 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 1 fois par jour (n=147), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=158),– le placebo (n=158) toujours associé à la pioglitazone 45 mg par jour
La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à une glitazone n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
37
A l’inclusion : – Dose de pioglitazone : 45 mg/j– Durée moyenne du traitement par pioglitazone : 15 à 17 mois– Durée moyenne du diabète 4,7 ans, HbA1c moyenne : 8,7%
– Age moyen 54 ans, IMC 32,4 kg/m²
Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial
Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun
Population à l’inclusion et critères d’efficacité
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
38
Temps (sem)
7.4
7.6
7.8
8.0
8.2
8.4
8.6
8.8
9.0
-4 0 4 8 12 16 20 24
HbA
1c (%
)
P <0,001 -0,7%
Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,7 % IC à 95% [-0,94 ; -0,40]
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138
HbA1c initiale = 8,7% ± 0,1
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
39
Moyenne Baseline : 1,79 g/l 1,78 g/l
Evaluation des principaux critères secondairesRéduction significative de la glycémie à jeun et
de la glycémie post-prandiale
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
Moyenne Baseline : 2,53 g/l 2,55 g/l
P = 0,008 0,34 g/l
- 0,125
- 0,46-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
- 0,08
- 0,20-0,2
-0,1
0
0,1
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136
placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138
IC à 95% [-0,22; - 0,01]
P < 0,025 0,12 g/l
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – n= 49
placebo + pioglitazone 45mg – n = 42
IC à 95% [-0,58 ; - 0,09]
Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h
Var
iatio
n aj
usté
e (g
/L)
Var
iatio
n aj
usté
e (g
/L)
Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l
40
Δ AU
C 0-
2h IS
R/gl
ucos
e
Fonction β Cellulaire
7,0
2
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
Moyenne Baseline : 20,7 19,1 pmol/min/m²/mmol/L
~ 35 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg (n=49)placebo + pioglitazone 45mg (n=42)
Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction
après un repas-test
Var
iatio
n aj
usté
e
IC à 95% [1,92 – 7,95]
P = 0 002
4,93 pmol/min/m²
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
41
Varia
tion
ajus
tée
du p
oids
vs
base
(kg)
3.0
2.0
1.0
0.0
2,71,4
1,3 kgP= 0,003
Moyenne Baseline : 92,2 kg 89,16 kg
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg– population en ITT n = 136placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138
IC à 95% [0,43; 2,14]
Evaluation des principaux critères secondaires Variations pondérales
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
42
-0,2
-2,34
0,351,40
3,6
- 0,84
-2,20
4,25
-5,0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
TG TC LDL-C1 HDL-C
Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 133 - 1 n = 129placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 – 1 n = 129
p = 0,452 p = 0,431 p = 0,376 p = 0,080
Mod
ifica
tions
aju
stée
s vs
bas
e (%
)
43
Tolérance générale de l’association vildagliptine + pioglitazone
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
Placebo + pioglitazone 45mg n= 144
Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 132
Tous événements indésirables 77 (48.7%) 79 (50%)
EI Graves 9 (5.7%) 2 (1.3%)
Arrêt traitement 4 (2.5 %) 5 (3.2 %)
EI les plus fréquents
Oedèmes périphériques 4 (2.5%) 11 (7.0%)
Arthralgies 2 (1.3%) 8 (5.1%)
Infections urinaires 2 (1.3%) 8 (5.1%)
Asthénie 2 (1.3%) 5 (3.2%)
Céphalées 4 (2.5%) 5 (3.2%)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 3 (1.9%) 1 (0.6%)
Patient avec événement hypoglycémique sévère 1 (0.6%) 0
44
EI GravesPlacebo + pioglitazone
45mg n= 158Vildagliptine 50mg x2 +
pioglitazone 45mg n = 158
Tous EI graves 9 (5.7%) 2 (1.3%)Contusion 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Fracture de la machoire 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Infarctus du myocarde 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Fracture des verterbres 0 (0.0%) 1 (0.6%)
Angor 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Fracture du genou 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Carcinome baso cellulaires 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Insuffisance cardiaque congestive 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Douleur dans la poitrine 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Cholecystite aigue 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Maladie coronaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Déshydratation 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Acido-cétose diabétique 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Vertiges 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Dyspnée 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
45
EI Graves
Placebo + pioglitazone45mg n= 158
Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 158
Hyperglycémie 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Troubles métaboliques 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Nausée 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Ostéomyélite 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Polydipsie 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Polyurie 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Ulcer cutané 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Accident ischémique transitoire 1 (0.6%) 0 (0.0%)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
46
Conclusion sur l’étude Garber
Galvus® 50mg x2 améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par la pioglitazone 45mg en monothérapie
Réduction de l’HbA1c de -0,7% vs placebo (p < 0,001)
Galvus® 50mg x2 n’entraîne pas d’augmentation d’hypoglycémie
Pas de perturbation des paramètres lipidiques
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174
47
Etudes vildagliptine versus comparateurs actifs
48
Etude vildagliptine vs pioglitazone en addition à la metformine
“Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study”
Bolli G et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007
2008; 10: 82-90
49
Méthodologie
Etude multicentrique randomisée de non infériorité :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) à la pioglitazone (à la dose non optimale de 30mg/j) en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)
576 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=295),
– 30mg de pioglitazone par jour en dose de départ (n=281) (dose non optimale)
toujours associé à la metformine (dose > 1500mg)Note: les patients étaient traités par metformine depuis au moins 3 mois et à dose stable ≥ 1,5 g/j depuis un minimum de 4 semaines Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
50
A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 2,0 g/j– Durée moyenne de traitement par metformine : 42,4 et 44,3 mois– Durée moyenne du diabète 6,4 ans, HbA1c moyenne : 8,4%
– Age moyen 57 ans, IMC 32,1 kg/m²
Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial. Les marges prédéfinies de non infériorité étaient de -0,4% et -0,5%.
Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun,– tolérance,– nombre d’hypoglycémies
Population à l’inclusion et critères d’efficacité
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
51
Efficacité sur l’HbA1c : non infériorité vs pioglitazone après 24 semaines de traitement
(en addition à la metformine)
-0,88 ±0,05-0,98 ±0,06
-2
-1
0
Varia
tion
d’H
bA1c
par
rapp
ort a
ux
vale
urs
basa
les
à 24
sem
(%)
n
pioglitazone jusqu’à 30 mg/j (dose non optimale) + metformine
vildagliptine 50 mg x2 + metformine
TOTAL(Valeurs de Base ~8.4%)
264* 246*
Non-inférieur
Δ -0,1± 0,08%
IC à 95% [-0,05 ; -0,26%]
* population per protocole
vildagliptine 100 mg/j + metformine n=246 (population per protocole)pioglitazone jusqu'à 30 mg/j (dose
non optimale) + metformine. n=246 (population per protocole)
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
52
Profil de tolérance : vildagliptine en addition à la metformine
Vildagliptine 50mg x2+ metformine (n = 295)
Pioglitazone 30mg + metformine(n = 280)
Tout EI 177 (60.0%) 158 (56.4%)
EI sévère 6 (2.0%) 13 (4.6%)
Arrêt pour cause d’EI 9 (3.1%) 9 (3.2%)
Hypoglycémie 1 (0.3%) 0 (0.0%)
Oedème périphérique 26 (8,8%) 17 (6,1%)
Maux de tête 16 (5,4%) 14 (5,0%)
Étourdissements 14 (4,7%) 7 (2,5%)
Nasopharyngites 12 (4,1%) 13 (4,6%)
Douleurs dorsales 10 (3,4%) 3 (1,1%)
Diarrhées 10 (3,4%) 8 (2,9%)
Constipation 9 (3,1%) 3 (1,1%)
Toux 4 (1,4%) 10 (3,6%)
Décès 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
53
Critères secondaires (1)
Réduction significative du poids par rapport à l’association glitazone + metformine : +1,9 kg pour le groupe pioglitazone versus +0,3 kg pour le groupe vildagliptine ; p < 0,001
Aucune différence sur le pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c ≤ 6,5% à 24 semaines n’a été observée entre les traitements
Glycémie à jeun : la non infériorité de l’association vildagliptine + metformine par rapport à l’association pioglitazone + metformine n’a pas été établie : -2,1 ± 0,1 mmol/L dans le groupe pioglitazone vs -1,4 ± 0,1 mmol/L dans le groupe vildagliptine. La différence entre les 2 groupes était de 0,7 ± 0,2 ; IC 95% [0,3 ; 1,1] avec une marge prédéfinie de 0,6 mmol/L
Nombre d’hypoglycémies rapportées : 1 patient sous vildagliptine (ayant eu 3 épisodes d’hypoglycémies) (0,3 %) vs 0 ; p = ns
Réduction significative du taux de cholestérol total par rapport à l’association glitazone + metformine : -3,4 ± 1,0% pour le groupe vildagliptine (4,8 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) vs +3,5 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (5,0 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
54
Critères secondaires (2)
Réduction significative du taux de LDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 2,3 ± 1,7% pour le groupe vildagliptine (2,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +7,9 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (2,7 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001
Réduction significative du taux de non HDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 3,7 ± 1,3% pour le groupe vildagliptine (3,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +1,1 ± 1,4% pour le groupe pioglitazone (3,8 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,01
Augmentation significative du taux de HDL-c par rapport à l’association vildagliptine + metformine : +15,0 ± 1,2% pour le groupe pioglitazone (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) vs +1,3 ± 1,1% pour le groupe vildagliptine (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001
Réduction significative du taux de triglycérides par rapport à l’association vildagliptine + metformine : -10,2 ± 2,3% pour le groupe pioglitazone (2,5 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs -0,8 ± 2,3% pour le groupe vildagliptine (2,4 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,004
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
55
Etude de comparaison directe vildagliptine + metformine
vs glimepiride + metformine
“Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy”
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
56
Méthodologie
Etude multicentrique randomisée de non infériorité :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 52 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg
2 fois par jour) au glimepiride en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 6,5% - 8,5%)
2789 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=1396),– 2mg de glimepiride par jour en dose de départ jusqu’à 6mg/j (n=1393)
toujours associé à la metformine (dose > 1500mg depuis plus de 3 mois)
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
57
A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 1904 mg/j pour le bras vildagliptine et 1893 mg/j
pour le bras glimepiride– Durée moyenne de traitement par metformine : 35,8 mois pour le bras
vildagliptine et 36,0 mois pour le bras glimepiride– Durée moyenne du diabète 5,8 ans, HbA1c moyenne : 7,3%
– Age moyen 57,5 ans, IMC 31,8 kg/m²– Les patients inclus ne présentaient que très peu de complications cardiaques,
rénales ou hépatiques
Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial
Principaux critères secondaires : – variation moyenne de la glycémie à jeun à 1 an,– variation du poids, – taux de répondeurs
Population à l’inclusion et critères d’efficacité
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
58
Caractéristiques démographiques de la population randomisée
Durée moyenne du traitement antérieur par metformine ~ 36 moisDose moyenne de glimepiride = 4,5 mg à S52
Vildaglitpine 50mg x2 + metformine N=1396
Glimepiride jusqu’à 6 mg/j + metformine
N=1393
Total
N=2789
Age moyen (an) 57,5 57,46 57,48
Age, catégories %
< 65 ans 74,9 74,1 74,5
≥ 65 ans 25,1 25,9 25,5
H/F, % 52,8/47,2 54,1/45,9 53,4/46,6
IMC moyen, kg/m2 31,8 31,69 31,75
HbA1c moyenne, % 7,31 7,3 7,3
Durée moyenne du DT2, an 5,71 5,75 5,73
Dose de metformine, mg/jour 1903,9 1892,64 1898,28
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
59
Efficacité non inférieure de vildagliptine + metformine vs metformine + glimepiride sur l’HbA1c
vildagliptine 50mg x2 n=
glimepiride titré à 6 mg/j n=
1118
1072
1081
1042
1062
1011
1081
1039
1037
1001
1023
989
992
976
vildagliptine + metformine : 6,75%
glimepiride + metformine : 6,72%
vildagliptine 50mg x2 + metformine
glimepiride titré jusqu’à 6 mg/j + metformine
7,50
7,25
7,00
6,75
6,50
0
HbA
1c m
oyen
ne (%
)
-4 0 12 16 24 32 40 52 semaines
Différence entre les groupes par rapport à la valeur initiale à 52 semaines : 0,09%
Population per protocole
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
IC 97.5% (0,02,0,16)
60
* Non infériorité démontrée dans les populations Per Protocole et ITT pour la marge de non infériorité prédéfinie (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 97,5% IC < 0,3%).Différence intergroupe dans la réduction ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines : 0,09% (0,03%) et IC 97,5% [0,02-0,16].
HbA1c moyenne à la semaine 52 dans la populationglobale (critère principal pp) et dans le sous groupe
prédéfini “taux initial d’HbA1c > 8 % ”
glimepiride titré à 6 mg/j + metforminevildagliptine 50mg x2 + metformine
Taux moyen initiald’HbA1c ~ 7,3%
Si HbA1c > 8%Taux moyen initial d’HbA1c ~ 8,4%
n=1118 n=1072
- 0,44±0,02% - 0,53*
±0,02%
n=149 n=169
- 0,92±0,08% - 0,95
±0,07%
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
Varia
tion
du ta
ux in
itial
d’H
bA1c
(%)
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
61
224
23
39
554
* p < 0,01glimepiride jusqu’à 6mg/j + metformine (n=1383)
vildagliptine 50mg x2 + metformine (n=1389)
Incidence et gravité des événementsd’hypoglycémie
Nb. de patients ayant eu des hypoglycémies
Nb. d’épisodes hypoglycémiques Nb. d’épisodes hypoglycémiques sévères
0
50
100
150
200
250
0
100
200
300
400
500
0
2
4
6
8
10
0
10
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
62
Population per protocolep <0,001 vs glimepiride (IC 95% [-2,10 ; -1,48%]).Variation moyenne ajustée (ANCOVA).
Réduction significative du poids par rapportà l’association glimepiride + metformine
jusqu’à la semaine 52
glimepiride titré à 6 mg/j + metforminevildagliptine 50mg x2 + metformineEv
oluti
on m
oyen
ne d
u po
ids
(kg)
-0,23
1,56
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0 n=1117 n=1071
Variation du poidsà 52 semaines
(Moyenne à l’inclusion = 89 kg)
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
63
Résultats des autres critères secondaires
Efficacité sur la glycémie à jeun : pas de différence observée entre les 2 groupes de traitement : -1,01 [0,06] mmol/l dans le vildagliptine vs -1,4 [0,06] mmol/l dans le groupe glimepiride
Taux de patients répondeurs – Pas de différence significative entre les 2 groupes au niveau de
l’atteinte d’une HbA1c < 7% (54,1% pour le bras vildagliptine vs 55,5% pour le bras glimepiride)
– Une différence significative (p=0,001) en faveur du bras glimepiride a été observée au niveau de l’atteinte d’une HbA1c ≤ 6,5% (43,41% vs 36,5% dans le bras vildagliptine)
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
64
Données de tolérance générale Vildagliptine 50mg x2+
metformine (N=1389) n (%)Glimepiride + metformine
(N=1383) n (%)
Tout EIArret d’étude pour EIs
EI liés au traitementEI liés au traitementEI gravesEI CCV* confirmés
HypoglycémieHypoglycémieDécèsRhinopharyngiteCéphaléesEtourdissementsSyndrome grippalDiarrhéesDorsalgieFatigueNauséesAsthénie
TremblementsTremblements
HyperhidroseHyperhidrose
Sensation de faimSensation de faim
1035 (74.5)69 (5,0)
244 (17,6)99 (7,1)12 (0,9)
23 (1,7)2 (0,1)
131 (9,4)106 (7,6)91 (6,6)79 (5,7)76 (5,5)75 (5,4)57 (4,1)56 (4,0)53 (3,8)52 (3,7)46 (3,3)10 (0,7)
1121 (81.1)111 (8,0)
494 (35,7)132 (9,5)22 (1,6)
224 (16,2)3 (0,2)
129 (9,3)109 (7,9)
188 (13,6)60 (4,3)71 (5,1)71 (5,1)90 (6,5)71 (5,1)
144 (10,4)276 (20,0)240 (17,4)
71 (5,1)
* Comité d’évaluation cardiovasculaire et cérébrovasculaire
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
65
Conclusion
Une efficacité non inférieure à un an en terme de réduction de l’HbA1cvs glimepiride + metformine
Un bon profil de tolérance générale
Hypoglycémie significativement moins importante vs glimepiride
La poursuite de l’étude indiquera si la « durabilité » est différente selonla bithérapie testée
Galvus®50mg x2 (vildagliptine) en association à la metformine, après échecen monothérapie à dose maximale tolérée montre :
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166
66
Echec de la monothérapie
HbA1c > 6,5 %HbA1c > 6,5 %
Seuil d’interventionSeuil d’intervention
MHD + monothérapie ADOMHD + monothérapie ADO
3 à 6 mois
HbA1c < 6,5 %HbA1c < 6,5 %
Continuez
Stratégie thérapeutique
HbA1c > 6,5 %HbA1c > 6,5 %
MHD + bithérapieMHD + bithérapie
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
67
Ajouter Sulfamides
Efficacité démontrée
Discrète prise de poids
Durabilité courte
Risque d’hypoglycémie ++
Ajouter Glitazones
Efficacité démontréePrise de poidsDurabilité démontréeRisque cardiovasculaire
discutéContre indication si IC
Les possibilités de bithérapies
Diagnostic Diagnostic
Monothérapie Metformine pour tousMetformine pour tous
Bithérapie ≥ 6,5%≥ 6,5%
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
68
Echec de la bithérapie
HbA1c > 7 %HbA1c > 7 %
Seuil d’interventionSeuil d’intervention
MHD + BithérapieMHD + Bithérapie
HbA1c < 7 %HbA1c < 7 %
Continuez
Stratégie thérapeutique
MHD+
Trithérapie orale
MHD+
Trithérapie oraleMHD ± ADO
+Insuline
MHD ± ADO+
Insuline
ou
HbA1c < 8 %HbA1c < 8 %
3 à 6 mois
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
69
Insuline basale + ADO
Prise de poids
Durabilité moyenne
Hypoglycémie
Trithérapie ADO
Met + SU + TZD
Niveau de preuve ?
Effets indésirables
GLP-1 + ADO Perte de poidsDurabilité à démontrerFaible risque d’hypo-
glycémieTolérance digestive
difficile
Echec de la bithérapie
Bithérapie Metformine + autre ADOMetformine + autre ADO
Diagnostic Diagnostic
≥ 7%≥ 7%
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
70
Galvus® : AMM européenne du 26 septembre 2007
En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100 mg (50mg 2 fois par jour).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100 mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50 mg/j.
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2– En bithérapie orale, en association avec :
• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie
• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication
• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée
71
Tolérance générale
De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces
cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient
un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en
monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations
des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors
de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg
par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces
élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n’ont pas
été accompagnées de cholestase ou d’ictère.
De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des
groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a
été administrée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC).
La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par
la vildagliptine.
72
Le bon usage de la vildagliptine
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
• Générales
Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de
l’acidocétose diabétique.
• Insuffisance rénale
L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère
ou chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).
L’utilisation de Galvus® n’est donc pas recommandée chez ces patients.
• Insuffisance hépatique
Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant
les patients présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN.
73
Le bon usage de la vildagliptine
• Surveillance des enzymes hépatiques
De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces
cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient
un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement.
Contrôle de la fonction hépatique :
- avant l’instauration du traitement,
- tous les 3 mois pendant la première année,
- puis régulièrement par la suite.
En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats ; une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par Galvus®. Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Galvus®.
74
Le bon usage de la vildagliptine
Un traitement par Galvus® ne doit pas être ré-initié à la suite d’un arrêt de traitement par Galvus®
et d’une normalisation du bilan hépatique.
• Insuffisance cardiaque
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II selon la
classification NYHA (New York Heart Association), l’expérience du traitement par la vildagliptine
est limitée. L’utilisation de la vildagliptine devra donc se faire avec prudence chez ces patients.
Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de la vildagliptine chez des patients présentant une
insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA, son utilisation n’est donc
pas recommandée dans cette population.
• Lésions cutanées
Des lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des
extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie. Une surveillance des
lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins
habituels chez un patient diabétique.
75
Merci pour votre participation
Les mentions légales vous seront remises à l’issue de la présentation
T120
38 –
Juill
et 0
9