Lecture Critique d’Article - · Année universitaire 2014/2015 - Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés Questions Isolées P François, A Seigneurin,

Année universitaire 2014/2015 - Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés

Questions Isolées

P François, A Seigneurin, B Boussat, J Labarère

Lecture Critique d’Article

Rang de classement de l’UFR de médecine de l’UJF aux ECN

Jolly D, Ambrosi P, Chaffanjon P, et al. Presse médicale 2015; 44:533-5.

1. Sur cette figure :

A. Chaque courbe a été établie à l’aide de la

méthode de Kaplan-Meier

B. L’aire située sous chaque courbe quantifie

la performance en termes de discrimination

du test diagnostique


C. Le dosage combiné de la troponine T et de

la copeptine (TnT+Cop) constituait la

méthode permettant d’établir le diagnostic

de référence


D. Il est possible d’affirmer que l’aire sous la

courbe de la copeptine (Cop) est inférieure à

celle de la myoglobine (Myo)

E. La sensibilité et la spécificité sont corrélées

négativement pour chaque test diagnostique


A. Chaque courbe a été établie à l’aide de la

méthode de Kaplan-Meier. Faux

Méthode trapézoidale

Méthode paramétrique

Méthode de Kaplan Meier :

établissement de courbes de survie

Mostertz W et al. JAMA. 2010;303(6):535-543


B. L’aire située sous chaque courbe quantifie la

performance en termes de discrimination du

test diagnostique. Vrai Probabilité que la valeur du test diagnostique soit

supérieure pour un sujet malade comparativement à un

sujet indemne de la maladie


C. Le dosage combiné de la troponine T et de

la copeptine (TnT+Cop) constituait la

méthode permettant d’établir le diagnostic

de référence. Faux.

TnT+Cop = test index évalué

AUC pour méthode de référence = 1,00


D. Il est possible d’affirmer que l’aire sous la

courbe de la copeptine (Cop) est inférieure à

celle de la myoglobine (Myo). Faux

Seul un test statistique de comparaison des

AUC aurait permis d’affirmer celà


E. La sensibilité et la spécificité sont corrélées

négativement pour chaque test diagnostique

Vrai.

Se et Sp évoluent en sens opposé (corrélation

négative)

Une étude réalisée au CHU de Grenoble a réuni 219 patients atteints

d’un cancer de la vessie, et 196 hospitalisés pour une autre maladie.

Les sujets ont été inclus entre Janvier 2008 et Mai 2010 au fur et à

mesure de leur hospitalisation. Les auteurs veulent étudier la relation

entre cancer de la vessie et la consommation de tabac.

2. Il s’agissait d’une étude :

A. Descriptive

B. De cohorte exposés non exposés

C. Cas-témoin

D. Prospective

E. Interventionnelle

C


A. Descriptive, FAUX, on veut étudier la

relation entre une exposition et une maladie

B. De cohorte exposés non exposés

C. Cas-témoin

D. Prospective


C


A. Descriptive, FAUX

B. De cohorte exposés non exposés, FAUX, Sujet

sélectionnés sur la présence / absence de la maladie et non E+/E-

Sur une même populations (hospitalisés)

A. Cas-témoin

B. Prospective

C. Interventionnelle

C

Etude de cohorte exposés non-exposés



B. De cohorte exposés non exposés, FAUX,

C. Cas-témoin, VRAI, sujets sélectionné sur présence /

absence de la maladie puis recueil de l’exposition

D. Prospective


C

Etude cas-témoins



B. De cohorte exposés non exposés, FAUX

C. Cas-témoin, VRAI

D. Prospective, FAUX, Etude cas-témoin rétrospective

par définition (toujours). Ici, recrutement de cas

incidents, mais le recueil de l’exposition est

rétrospectif


C

Cas incidents ou prévalents

Cas incidents Cas prévalents

Sources Registres Professionnels de santé, structure de

soins

Durée nécessaire à l’inclusion

Longue Courte

Biais de sélection par le pronostic

Peu vraisemblable : ne préjuge pas de

l’évolution ultérieure

Possible : évolution plus longue, pronostic meilleur ou moins bon

Biais de sélection par le recours aux soins

Peu vraisemblable Fréquent

QRM 3

La présence d’un groupe contrôle dans un essai clinique

permet de prendre en compte :

A. L’effet des facteurs de confusion.

B. Le biais de suivi.

C. L’effet placebo.

D. Le phénomène de régression à la moyenne.

E. Le biais d’attrition.

20

Réponse : A, C, D

21

Group 1 Treatment

Group 2 Control

Conséquence de la prise du traitement : effet du traitement + effet des facteurs de confusion

Pre

ssio

n a

rtér

ielle

Durée d’observation

Pre

ssio

n a

rtér

ielle



Pre

ssio

n a

rtér

ielle

Effet des facteurs de confusion

Effet propre du traitement

22

Facteurs de confusion

- Effet placebo

- Régression à la moyenne

- Evolution naturelle de la maladie

- Effets des traitements concomitants

22

23

Régression à la moyenne

Phénomène purement statistique survenant lorsqu’on s’intéresse

à un groupe de sujets sélectionnés comme ayant une valeur du

paramètre d’intérêt supérieure ou inférieure à un seuil

Exemple : groupe de sujets hypertendus sélectionnés d’après une

valeur de pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg

90 mmHg

Q4: les sujets refusant de participer à une étude cas témoins sont potentiellement à l’origine :

A) d’un défaut de puissance de l’étude

B) d’une erreur systématique dans l’estimation de l’odds ratio

C) d’une moindre précision de l’intervalle de confiance à 95% de l’estimation de l’Odds Ratio

D) de conclusions erronées sur l’association entre un facteur de risque et le statut de cas ou témoins.

E) Toutes les propositions sont fausses

Q4: les sujets refusant de participer à une étude cas témoins sont potentiellement à l’origine :

A) d’un défaut de puissance de l’étude

B) d’une erreur systématique dans l’estimation de l’Odds Ratio

C) d’une moindre précision de l’intervalle de confiance à 95% de l’estimation de l’Odds Ratio

D) de conclusions erronées sur l’association entre un facteur de risque et le statut de cas ou témoins.


Rappel : Biais de sélection

Erreur systématique dans la constitution ou le

maintien de la population d’étude.

Constitution de l ’échantillon :

• autre moyen que le hasard (sujets volontaires…)

• base de sondage incomplète (annuaire, liste électorale)

• non-réponses

• témoins recrutés en milieu hospitalier (Berkson)

• cohortes de travailleurs (healthy worker effect)

Suivi des sujets :

• Perdus de vue

5. D’après le tableau suivant, l’aire

sous la courbe (AUC) ROC :

A. de la myoglobine ne diffère pas

significativement de la valeur neutre 1,00

(p=0,33)



B. de la troponine T n’a pas pu être testée car son

estimation ponctuelle (0,84) est comprise dans les

bornes de l’intervalle de confiance à 95% (0,82 à

0,87)



C. de la troponine T est supérieure à celle de la

copeptine (p<0,001)



D. de la myoglobine n’est pas significativement

différente de celle de la copeptine (p=0,33)



E. du dosage combiné de la troponine T et de la

myoglobine n’est pas significativement différente

de celle du dosage combiné de la troponine T et

des CPK-MB





(p=0,33). Faux (P-value pour comparaison

avec TnT)





(p=0,33). Faux

1. P-value pour comparaison avec TnT

2. AUC myoglobine : 0,82 (IC95%, 0,79 à 0,85)

Etendue des valeurs théoriques prises par l’AUC :

0,5: test qui ne fait pas mieux que le hasard

1,0: test parfaitement discriminant (NB: ce n’est pas

une valeur neutre comme pour un OR/RR !)




estimation ponctuelle (0,84) est comprise dans les

bornes de l’intervalle de confiance à 95% (0,82 à

0,87). Faux




estimation ponctuelle (0,84) est comprise dans

les bornes de l’intervalle de confiance à 95%

(0,82 à 0,87). Faux

1. P-value pour comparaison avec TnT (aucun

intérêt de comparer l’AUC de la TnT à elle-

même!)

2. Une estimation ponctuelle est toujours comprise

entre les bornes de son IC95%

néchantilloeffectif

type-écartZp α



C. de la troponine T est supérieure à celle de la

copeptine (p<0,001). Vrai : 0,84 vs 0,74

(p<0,001)




différente de celle de la copeptine (p=0,33).

Faux




différente de celle de la copeptine (p=0,33).

Faux

1. P-value pour comparaison avec TnT

2. Approche indirecte basée sur l’absence de

chevauchement des IC95%: on peut affirmer qu’il

existe une différence (attention l’inverse n’est pas

vrai)

Estimation de l’AUC

Myoglobine : 0,82 (0,79 à 0,85)

Copeptine : 0,74 (0,70 à 0,77)

0,50 1,00

Absence de chevauchement des IC95% : différence significative






des CPK-MB. Faux. On ne peut pas l’affirmer






des CPK-MB. Faux. On ne peut pas l’affirmer

1. Pas de résultat disponible pour un test de

comparaison directe des 2 dosages combinés

2. Le chevauchement des IC95% n’exclut pas une

différence significative (variabilité de chacune des

2 estimations)

Estimation de l’AUC

Myoglobine : 0,82 (0,79 à 0,85)

Copeptine : 0,74 (0,70 à 0,77)

0,50 1,00

TnT+Myo : 0,91 (0,89 à 0,93)

TnT+CPK : 0,88 (0,85 à 0,90)

0,50 1,00

Différence

On ne peut pas conclure

K+ K-

Homme 80 120

Femme 50 150

K+ K-

Homme 70 30

Femme 35 15

K+ K-

Homme 10 90

Femme 15 135

Globalement

Sujets fumeurs

RR brut = 1,60

RR1= 1,00

RR2= 1,00

Sujets non fumeurs

6- Pour la relation entre le genre et cancer du poumon, le tabagisme actif est un facteur :

A. De confusion

B. D’interaction

C. Causal

D. Intermédiaire

E. Toutes les propositions précédentes sont fausses A

RR ajusté = 1,00

K+ K-

Homme 80 120

Femme 50 150

K+ K-

Homme 70 30

Femme 35 15

K+ K-

Homme 10 90

Femme 15 135

Globalement

Sujets fumeurs

RR brut = 1,60

RR1= 1,00

RR2= 1,00

Sujets non fumeurs

RR ajusté = 1,00

Association genre / cancer disparait après ajustement sur le

tabac

Le tabac était donc un facteur de confusion pour la relation

entre le genre et le cancer du poumon.

QRM 7

Dans un essai clinique en 2 groupes parallèles, la randomisation

permet :

A. De créer 2 groupes de patients comparables en moyenne.

B. De limiter le risque de biais de sélection.

C. De suivre les 2 groupes de la même manière.

D. De limiter le nombre de perdus de vue.

E. De mesurer le critère de jugement de la même manière

dans les 2 groupes.

45

Réponse : A, B

Group 1 Treatment

Initial comparability

Selection bias

Randomisation

Group 2 Control

Criteria %

Criteria %

Maintenance of the

comparability

Difference?

Types of biases

46

Dans une étude cas témoins sur le cancer du poumon on a interrogé les personnes sur leurs expositions passées à l’amiante et aux solvants industriels.

Q8: Cette modalité de recueil des données expose à :

A) Un biais de classement

B) Un biais de mémorisation non différentiel

C) Un défaut de puissance de l’étude

D) Un biais d’attrition

E) Un effet « travailleur sain »

Dans une étude cas témoins sur le cancer du poumon on a interrogé les personnes sur leurs expositions passées à l’amiante et aux solvants industriels.

Q8: Cette modalité de recueil des données expose à :

A) Un biais de classement

B) Un biais de mémorisation non différentiel

C) Un défaut de puissance de l’étude

D) Un biais d’attrition

E) Un effet « travailleur sain »

Biais de classement (ou biais d’information)

Erreur systématique dans le recueil des

informations portant sur :

– les expositions (passées dans les études cas-témoins)

– ou la maladie (enquêtes de cohorte)

• différentielle

biais d’enquêteur ou de subjectivité

biais de mémorisation

sur-estime l’OR en général

• non-différentielle

erreur systématique de mesure (mesure mal étalonnée)

sous estime l’OR (en le ramenant plus proche de 1)

9. La différence de l’aire sous la courbe

(AUC) ROC entre la troponine T et la

copeptine peut résulter :

A. de fluctuations d’échantillonnage

B. d’un biais dans la méthode de dosage de la

copeptine

C. d’un défaut de puissance statistique




D. d’une performance supérieure de la

troponine T en termes de discrimination

E. de l’erreur statistique de première espèce

(alpha) A B D E




A. de fluctuations d’échantillonnage Vrai : erreur

aléatoire (due au hasard)

B. d’un biais dans la méthode de dosage de la

copeptine Vrai : erreur systématique

C. d’un défaut de puissance statistique Faux :

impossible – un défaut de puissance ne peut

pas expliquer une différence mais l’absence de

différence




D. d’une performance supérieure de la

troponine T en termes de discrimination Vrai :

la différence observée dans l’échantillon

reflète une différence réelle

E. de l’erreur statistique de première espèce

(alpha) Vrai (risque de conclure à tort à une

différence qui n’existe pas dans la réalité)

Décision du statisticien (échantillon)

Rejet H0 Non-rejet H0

Réalité

(population)

H0

vraie

Erreur 1ère

espèce

1-

H1

vraie

Puissance

1-

Erreur 2ème

espèce

Différence observée dans l’échantillon = rejet de H0:

1. H0 vraie dans la population : erreur de 1ère espèce alpha

(conclure à tort à une différence qui n’existe pas dans la

réalité)

2. H1 vraie dans la population : association entre les 2

variables (différence)

Décision du statisticien (échantillon)

Rejet H0 Non-rejet H0

Réalité

(population)

H0

vraie

Erreur 1ère

espèce

1-

H1

vraie

Puissance

1-

Erreur 2ème

espèce

Absence de différence dans l’échantillon = non rejet de H0:

1. H0 vraie dans la population : absence d’association entre

les 2 variables dans la population (absence de différence)

2. H1 vraie dans la population :

- Risque d’erreur statistique de 2ème espèce (béta)

- défaut de puissance statistique (1-béta)

Brun Blond

K+ 363 55

K- 253 73

Brun Blond

K+ 267 32

K- 134 39

Brun Blond

K+ 86 22

K- 119 34

Globalement

Sujets inhalant la fumée

OR = 1,9 [1,3-2,7]

OR1= 2,4

OR2= 1,1

Sujets n’inhalant pas la fumée

10- Pour la relation entre type de tabac et cancer de la vessie, l’inhalation de la fumée est

un facteur :

A. De confusion

B. D’interaction

C. Causal

D. Intermédiaire

E. Toutes les propositions précédentes sont fausses

B

P d’interaction = 0,04

Brun Blond

K+ 363 55

K- 253 73

Brun Blond

K+ 267 32

K- 134 39

Brun Blond

K+ 86 22

K- 119 34

Globalement

Sujets inhalant la fumée

OR = 1,9 [1,3-2,7]

OR1= 2,4

OR2= 1,1

OR1 significativement ≠ OR2 (p d’interaction = 0,04 <0,05)

Il y a interaction entre le type de tabac et l’inhalation pour la

relation avec le cancer de la vessie (interaction quantitative ici

car les 2 ORi > 1) (qualitative quand OR1<1 et OR2>1 ou

inversement)

Sujets n’inhalant pas la fumée

QRM 11

Le double aveugle dans un essai randomisé en groupes parallèles :

A. Permet de limiter les différences dans le suivi des groupes de

patients.

B. Peut toujours être réalisé quel que soit le type de traitement

étudié.

C. Permet de limiter les différences dans l’évaluation du critère

de jugement dans les 2 groupes de patients.

D. Est impossible lorsque les traitements comparés n’ont pas la

même voie d’administration.

E. Permet de limiter le risque de biais d’évaluation.

58 Réponse : A, C, E

Group 1 Treatment


Selection bias Follow-up bias Assessment bias

Randomisation Double blind

Group 2 Control

Criteria %

Criteria %

Maintenance of the

comparability

Difference?

Types of biases

59

Q12: Pour réduire le risque de biais de confusion dans une étude cas témoin on peut :

A) Randomiser l’affectation des individus à un des groupes comparés

B) Apparier les individus a priori sur un ou plusieurs facteurs de confusion potentiels

C) Stratifier la population d’étude sur un ou plusieurs facteurs de confusion potentiels et calculer les Odds Ratio dans chaque strate

D) Ajuster les Odds Ratio a posteriori sur les facteurs de confusions potentiels, connus ou inconnus, par une analyse multivariée.

E) toutes les propositions sont fausses

Q12: Pour réduire le risque de biais de confusion dans une étude cas témoin on peut :

A) Randomiser l’affectation des individus à un des groupes comparés

B) Apparier les individus a priori sur un ou plusieurs facteurs de confusion potentiels

C) Stratifier la population d’étude sur un ou plusieurs facteurs de confusion potentiels et calculer les Odds Ratio dans chaque strate

D) Ajuster les Odds Ratio a posteriori sur les facteurs de confusions potentiels, connus ou inconnus, par une analyse multivariée.


Biais (ou facteur) de confusion

?

cancer

bronchique

sexe

masculin

tabagisme

Erreur systématique dans l’estimation d’un paramètre

consécutif à l’existence d’un facteur de confusion.

Un facteur de confusion est un facteur lié à la fois à

l’exposition et à la maladie

Maitrise des biais de confusion

Appariement

Constitution de paires homogènes pour un ou plusieurs

facteurs de confusion : (Ex: sexe et âge)

Lors de la constitution de la population d’étude (a priori)

Ratio défini : 1 cas : 1 témoin ; 1 cas : n témoins=2 à 5) : gain de pu

L’effet du facteur d’appariement n’est plus analysable

Stratification

Répartition des sujets des 2 groupes comparés en strates

homogènes pour les facteurs de confusion :

Ratio non défini ; A priori ou a posteriori

L’effet du facteur de stratification n’est plus analysable

Ajustement

Prise en compte au moment de l’analyse du

facteur de confusion

Analyse bivariée : 1 facteur de confusion

Analyse multivariée : plusieurs facteurs de confusion

à la fois

(modélisation : régression logistique, modèle de Cox)

Résultats : OR ajusté / RR ajusté

13. Les schémas d’étude permettant d’estimer

la sensibilité et la spécificité du dosage

sanguin de la copeptine par comparaison à

une méthode de référence pour établir le

diagnostic d’infarctus du myocarde sont :

A. les études transversales

B. les études de cohorte prospectives

C. les essais contrôlés randomisés

D. les études rétrospectives utilisant une sérothèque

E. toutes les propositions précédentes sont fausses

A B D

Target disease

(reference standard result)

Index test result Present Absent

Positive TP FP n1

Negative FN TN n0

m1 m0 n

Prevalence = m1 / n






A. les études transversales. Vrai : application

simultanée du test index évalué et de la méthode

de référence – pas de suivi des participants

B. les études de cohorte prospectives. Vrai : méthode

de référence basée sur le suivi des participants

(e.g., récidive de SCA dans les 90 jours)






C. les essais contrôlés randomisés Faux : études

d’impact d’un test diagnostique (≠ diagnostic

accuracy studies ≠ management studies)

D. les études rétrospectives utilisant une sérothèque

Vrai (nécessite de s’assurer de la stabilité de la

copeptine dans l’échantillon sanguin au cours du

temps)

14. Dans une étude cas-témoin, on souhaite limiter un biais

de confusion potentiel lié à l’âge et au sexe. Il est possible

de :

A. Tirer au sort les témoins dans la population générale

B. Restreindre la population pour une classe d’âge et de

sexe prédéfinis

C. Apparier sur l’âge et le sexe

D. Réaliser une modélisation au moment de l’analyse

statistique

E. Toutes les propositions précédentes sont fausses

BCD

Tirage au sort

• Témoins tirés au sort dans la population générale = Témoins comparables à

la population source des cas

• MAIS population source ≠ population des cas en terme de facteurs

d’exposition, et donc en terme de facteurs de confusion potentiel

• Pour que cas et témoins soient comparables en terme de facteur

d’exposition, il faudrait randomiser les sujets pour les allouer dans un des

deux groupes comparés

Possible uniquement en situation expérimentale : traitement ou intervention

Impossible en situation d’observation

Etude d’observation jamais Etude Randomisée !

Attention au terme Random Sample en anglais = Echantillon aléatoire ≠ Etude

randomisée (situation expérimentale uniquement)

Restreindre la population de l’étude

• Effectuer l’étude dans une catégorie du facteur de confusion F Ex : uniquement chez les hommes, non fumeurs, csp+, etc…

• Exclure certains sujets appartenant à une catégorie rare du

facteur de confusion F

Ex : les sujets atteints de bilharziose (rare en Europe) pour l’étude des

facteurs étiologiques du Cancer de la vessie

Conséquence : Limite la portée de l’étude à la sous-catégorie Fi

COMMENT LIMITER LES BIAIS DE CONFUSION?

• Appariement (ex : sur l’âge)

- Pour chaque cas (ou E+), on sélectionne un (ou plusieurs)

témoin (ou E-) du même âge

- Appariement sur plusieurs facteurs possible

Difficile de trouver un témoin si trop de facteurs

Attention au risque de sur-appariement sur l’exposition à étudier :

Ex : témoin = amie du cas pour l’étude de la relation K digestif alimentation

NE PERMET PAS D’ETUDIER LE LIEN ENTRE F ET M

• Modélisation : prendre en compte plusieurs facteurs de confusion

simultanément

QRM 15

Dans un essai randomisé contrôlé en 2 groupes parallèles, l’analyse :

A. En intention de traiter ne prend en compte que les patients qui se

sont conformés au protocole de l’étude.

B. Per protocole est à privilégier dans les essais de supériorité.

C. En intention de traiter associée au remplacement des données

manquantes permet de prévenir le biais d’attrition.

D. Per protocole permet de maintenir au moment de l’analyse la

comparabilité initiale des groupes.

E. Per protocole peut détruire la comparabilité initiale des 2 groupes.

73 Réponse : C, E

Intention to treat analysis

Principle

Analysis of all patients randomised in their groups of randomisation

Interest

• Only method that maintains the initial comparability of the groups at the time of the analysis

• Intention to treat analysis (ITT) prevents attrition bias (selection bias)

74

Per protocol analysis

Principle

Analysis conducted with the exclusion of patients:

- Included whereas they had exclusion criteria

- Treated with the other group’s treatment

- Who had stopped the treatment prematurely

- Who had been treated with forbidden treatments

Consequences

• Initial comparability of the two groups not guaranteed because the exclusion may be linked to the effect of the treatment

• Estimation of the effect of the treatment may be biased

Intention to treat analysis is better to preserve the initial comparability of the 2 groups

75

76

Group 1 Treatment


Selection bias Follow-up bias Assessment bias

Attrition bias

Randomisation Double blind

Intention to treat

Group 2 Control

Criteria %

Criteria %

Maintenance of the

comparability

Difference?

Types of biases Replacement of

missing data

Une étude a porté sur les facteurs de risque de survenue de pleurésie au décours d’une pneumonie. Dans les dossiers de patients hospitalisés pendant les 10 dernières années on a recueilli les informations sur la survenue d’une pleurésie purulente et des caractéristiques de patients, de la pneumonie et des traitements reçus avant l’hospitalisation.

Q16 : Il s’agit d’une étude : A) De cohorte prospective

B) Cas-témoin

C) Exposé non exposé

D) Pronostique

E) De cohorte rétrospective

Une étude a porté sur les facteurs de risque de survenue de pleurésie au décours d’une pneumonie. Dans les dossiers de patients hospitalisés pendant les 10 dernières années on a recueilli les informations sur la survenue d’une pleurésie purulente et des caractéristiques de patients, de la pneumonie et des traitements reçus avant l’hospitalisation.

Q16 : Il s’agit d’une étude : A) De cohorte prospective

B) Cas-témoin

C) Exposé non exposé

D) Pronostique

E) De cohorte rétrospective

Schéma d’étude

temps

Aujourd’hui

exposés % malades

Cohorte rétrospective (historique)

non-exposés % malades

% exposés Cas

Cas témoins

% non-exposés Témoins

Etudes Pronostiques

% outcomes

(complications, décès)

Différence ?

% outcomes (complications, décès)

Cas Recueil Facteurs

pronostiques

Groupe de sujets ayant

une pathologie précise

Temps

17. Les modalités appropriées de recrutement

des participants à une étude estimant la

sensibilité et la spécificité de la copeptine par

comparaison à une méthode de référence

pour établir le diagnostic d’infarctus du

myocarde sont :

A. échantillon de convenance parmi les patients admis

aux urgences pour douleur thoracique typique

B. série consécutive de patients admis aux urgences

pour douleur thoracique typique

C. Sélection de 400 patients avec infarctus du

myocarde en USIC et 400 volontaires sains

17. Les modalités appropriées de recrutement

des participants à une étude estimant la

sensibilité et la spécificité de la copeptine par

comparaison à une méthode de référence

pour établir le diagnostic d’infarctus du

myocarde sont :

D. échantillon aléatoire parmi les patients admis aux

urgences pour douleur thoracique typique


B D

1.1. Patients’ spectrum Was the spectrum of patients representative of those who

will receive the test?

• Sensitivity often varies according to the severity of disease

– Larger tumors are more easily detected with imaging tests

– Larger myocardial infarction are associated with higher levels

of biomarkers

• Specificity may

– increase when healthy controls are inappropriately enrolled

– decrease due to the presence of specific alternative diagnosis

• Sampling methods

– Preferred: consecutive series of patients

– Case control study design should be avoided because of the

potential for spectrum bias: studies including severe cases

and healthy controls overestimate diagnostic performance

18. Dans une enquête de cohorte, il est possible d’estimer :

A. La survie

B. La prévalence de l’exposition chez les témoins

C. Le risque relatif

D. L’odds-ratio

E. L’incidence

ACDE

Epidémiologie étiologique : enquête de cohorte ou cas-témoins?

Cohorte

. Inclusion : sujets non malades

. Recueil de l’exposition antérieure à la

survenue de la maladie

(ou reconstitution rétrospective)

. Suivi longitudinal +++

Date de survenue de la maladie

. Estimation possible :

. prévalence d’exposition si enquête

transversale initial

. risque et incidence

. RR, OR

. Analyse de survie

RR

QRM 19

Concernant les critères de jugement d’un essai :

A. Un critère de jugement final correspond à un objectif

thérapeutique.

B. Le critère de jugement principal sert à calculer le nombre de

sujets nécessaires dans l’essai.

C. Un critère de substitution est un critère de jugement final.

D. La pression artérielle est un critère de jugement final.

E. Un résultat basé sur un critère intermédiaire est toujours une

preuve directe de l’efficacité du traitement.

86 Réponse : A, B

Final outcome

Definition

Final outcomes correspond to the therapeutic goals of a treatment

They differ according to the therapeutic goal

- Healing: length of the disease, death

- Prevention: frequency, delay of the onset of the disease

- Improvement of quality of life: scale

- Symptoms: intensity of the symptoms

87

Intermediary outcome

Definition

• Intermediary outcomes document the mechanisms of action of the treatment

Biological, physiological parameters

Limits

• They don’t correspond directly to a therapeutic goal

• A result based on an intermediary outcome is not a direct evidence of efficacy

True if we assume that the biological / pharmacological effect implies directly and invariably a clinical benefit

88

Disease Intermediary outcome

Final outcome

High blood pressure

Arterial blood pressure

Coronary events, stroke

Inflammatory rheumatism

Sedimentation rate Functional impairment

Deformation

Non insulin dependent

diabetes

Glycaemia Cardiovascular events, retinopathy, renal failure…

Examples

Intermediary outcome

89

Substitution outcome

Definition

Intermediary outcome used instead of a final outcome

Changes of this outcome reflect changes of the final outcome

Interest

The demonstration of the effect of a treatment using a final outcome requires many patients / a long period of follow-up

→ The use of a substitution outcome allows to anticipate the effect on the clinical outcome with a shorter follow-up / a lower number of patient / a lower cost

90

Examples

Limits

A substitution outcome might not be used to assess the efficacy of a treatment

- Limits of the intermediary outcomes

- No incorporation of the potential side effects of the treatment

Disease Substitution outcome Final outcome

Cancer Size of the tumour Deaths

Substitution outcome

91

Une étude a montré que 53 % des cas de cancer du nasopharynx étaient consommateurs réguliers d’harissa, contre 19 % chez des sujets n’ayant pas de cancer du rhinopharynx. Soit une différence de 34%

Q20 : Ce résultat (34%) : A) Est une estimation ponctuelle de la différence de risque entre cas et témoins B) N’est significatif que si l’intervalle de confiance à 95% de ce pourcentage ne contient pas la valeur 1 C) Peut être obtenu à partir d’une étude cas-témoins D) Est une approximation de l’Odds ratio. E) toutes les propositions sont fausses

Une étude a montré que 53 % des cas de cancer du nasopharynx étaient consommateurs réguliers d’harissa, contre 19 % chez des sujet n’ayant pas de cancer du rhinopharynx. Soit une différence de 34%

Q20 : Ce résultat : A) Est une estimation ponctuelle de la différence de risque entre cas et témoins B) N’est significatif que si l’intervalle de confiance à 95% de ce pourcentage ne contient pas la valeur 1 C) Peut être obtenu à partir d’une étude cas-témoins D) Est une approximation de l’Odds ratio. E) toutes les propositions sont fausses

Intervalle de confiance

• D’un Odds ratio ou d’un risque relatif

– Ne doit pas contenir la valeur 1

• D’une différence

– Ne doit pas contenir la valeur 0

21. Une étude a été conduite pour évaluer

les performances diagnostiques du dosage

délocalisé des d-dimères en cabinet de

ville (point of care [POC]) par comparaison

à un examen écho-doppler veineux réalisé

sous 30 jours (méthode de référence) pour

établir le diagnostic de thrombose

veineuse profonde (TVP).

Les désaccords entre le résultat du dosage

des d-dimères et le résultat de l’écho-doppler

veineux peuvent s’expliquer par :

A. la résolution spontanée de TVP distales dans

l’intervalle

B. la guérison de TVP sous traitement par héparine de

bas poids moléculaire prescrit dans l’intervalle

C. le caractère imparfait de la méthode de référence

D. les performances diagnostiques des D-dimères

E. la survenue d’une TVP dans l’intervalle

A B C D E




A. la résolution spontanée de TVP distales dans

l’intervalle Vrai : considérés à tort comme des FP

B. la guérison de TVP sous traitement par héparine de

bas poids moléculaire prescrit dans l’intervalle Vrai :

considérés à tort comme des FP

C. le caractère imparfait de la méthode de référence

Vrai : opérateur dépendant, Se <1 et Sp <1




D. les performances diagnostiques des D-dimères Vrai

E. la survenue d’une TVP dans l’intervalle Vrai :

considérés à tort comme des FN (ce sont des sujets

à risque de MTEV qui n’avaient peut être pas de TVP

au moment du test des d-dimères et qui ont pu

développe secondairement une TVP)

1.3 Is the time period between reference standard

and index tests short enough to be reasonably sure

that the target condition did not evolve ? (disease

progression)

• Ideally, the results of the index test and reference standard

are collected on the same patients at the same time.

• Delays → misclassification due to:

– Spontaneous recovery (recovery bias)

– Benefit from treatment (treatment paradox bias)

– Progression to more advanced stages of disease (disease

progression bias)

– Occurrence of a new disease

• The length of time period that may cause such bias varies

between conditions

22. Le choix de réaliser une enquête de cohorte au lieu

d’une enquête cas-témoin se justifie lorsque :

A. les expositions étudiées sont fréquentes

B. les maladies étudiées sont rares

C. on veut éviter les perdus de vue

D. la période de latence entre exposition et maladie est

longue


E

Cohorte Cas-témoins

Adapté aux expositions

rares Oui > Non

Adapté aux maladies

rares Non < Oui

Choix du groupe de

référence E- relativement faciles

à trouver >

Témoins difficiles à trouver

Biais de sélection

Rapidité Durée de suivi +/- long (+ rapide si cohorte

rétrospective)

< Inclusion +/- rapide (moins rapide si

enquête sur cas incident que sur cas

prévalent)

PDV Oui (+ si cohorte

retrospective)

Biais de sélection

Non (pas de suivi longitudinal)

Recueil de E Chronologie entre E et

M connue >

Toujours rétrospectif (mémoire)

Biais de classement,

éventuellement différentiel

Constitution d’une base

de données pour des

objectifs multiples

Oui >

102

Dans un essai de non infériorité entre un traitement A expérimental et un traitement B de référence :

A. Le seuil de non-infériorité est défini à partir des résultats de l’essai.

B. Un risque de biais existe lorsque de nombreux patients sont exclus de

l’analyse per protocole.

C. L’hypothèse nulle est la présence d’une différence entre les 2

traitements.

D. L’analyse en intention de traiter favorise la démonstration

d’équivalence.

E. Le seuil de non-infériorité correspond à la perte minimale d’efficacité

du traitement A par rapport au traitement B que l’on consent.

QRM 23

Réponse : B, D

Why don’t we use the finding of an absence of difference in a superiority trial to demonstrate equivalence?

• Insufficient statistical power

• Changing of hypothesis

• Superiority and equivalent trials are based on different methodologies

Equivalence or non inferiority?

Principle of an equivalent trial

1.0

Higher efficacy of the new treatment Lower efficacy of the new treatment

Threshold

1.0


Threshold

Non inferiority

Equivalence Threshold

103

Threshold

The higher acceptable loss of efficacy of the new treatment, compared to the standard treatment, taking into account the other advantages of the new treatment

To conclude to the equivalence of two treatments implies accepting that the new treatment might have a lower efficacy than the standard treatment

Choice of the non inferiority threshold

1.0 Threshold

Non-inferiority

Inferiority cannot be ruled out

95% unilateral confidence interval


104

Une étude cas-témoin a montré que le risque de cancer du nasopharynx est associé à la consommation d’harissa : Odds Ratio = 4,4 avec IC95% [2,1-9,3].

Q24: Cette association :

A) est significative car l’IC95% ne contient pas la valeur 1

B) peut être due au hasard

C) peut traduire une vraie relation entre le cancer et la consommation d’harissa

D) peut être due à un facteur de confusion

E) est très probablement causale

Une étude cas-témoin a montré que le risque de cancer du nasopharynx est associé à la consommation d’harissa : Odds Ratio = 4,4 avec IC95% [2,1-9,3].

Q24: Cette association :

A) est significative car l’IC95% ne contient pas la valeur 1

B) peut être due au hasard

C) peut traduire une vraie relation entre le cancer et la consommation d’harissa

D) peut être due à un facteur de confusion

E) est très probablement causale

Rappel : association significative Une association statistiquement significative entre 2 variables (p<0,05 ou OR ≠ 1)

– Peut traduire une vrai relation entre les deux variables.

– Peut être due au hasard (risque α)

• Fluctuations d’échantillonnage

– Peut être due à des facteurs de confusion

• Les deux variables sont liées par d’autres variables

– Peut être due à un biais de réalisation de l’étude

• Biais de sélection (constitution de la population d’étude)

• Biais d’information (recueil des données)

Argumenter une relation causale Les 9 critères de Hill (1965)

– Force de l’association (strength)

– Constance de l’association (consistency)

– Spécificité de l’association (specificity)

– Séquence temporelle (temporality)

– Relation dose-effet (biological gradient)

– Plausibilité biologique (plausibility)

– Preuve expérimentale (experiment)

– Cohérence (coherence)

– Analogie (analogy)

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