Le Traitement Médical de la Tuberculose Pr F. Lucht, Pr E. Botelho-Nevers Université Jean Monnet-Université Lyon CHU de Saint-Etienne DU Grenoble 15/02/2019 The year 2015 is a watershed moment in the battle against tuberculosis (TB). It marks the deadline for global TB targets set in the context of the Millennium Development Goals (MDGs), and is a year of transitions: from the MDGs to a new era of Sustainable Development Goals (SDGs), and from the Stop TB Strategy to the End TB Strategy.
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Le Traitement Médical de la Tuberculose · Le Traitement Médical de la Tuberculose Pr F. Lucht, Pr E. Botelho-Nevers Université Jean Monnet-Université Lyon CHU de Saint-Etienne
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Le Traitement Médical
de la Tuberculose
Pr F. Lucht, Pr E. Botelho-Nevers
Université Jean Monnet-Université Lyon
CHU de Saint-Etienne
DU Grenoble 15/02/2019
The year 2015 is a watershed moment in the battle against
tuberculosis (TB). It marks the deadline for global TB targets
set in the context of the Millennium Development Goals
(MDGs), and is a year of transitions: from the MDGs to a new
era of Sustainable Development Goals (SDGs), and from the
Last data show that we are not on track to meet the
End TB strategy targets set by WHO in 2014: a 95%
reduction in tuberculosis deaths and 90% decrease in
new cases between 2015 and 2035.
Of the estimated US$10·4 billion needed by countries
to fund tuberculosis interventions in 2018, only $6.9
billion were available
The final version of the political declaration on
tuberculosis shows that only two quantifiable short-
term objectives are mentioned: commitment to
provide diagnosis and treatment with the aim of
successfully treating 40 million people with tuberculosis
from 2018 to 2022, including 3·5 million children; and
provision of preventive treatment for 30 million people
by 2022………
Antituberculeux
1944
p=0.02
p=0.19
p=0.36
1954
De 18 à 9 mois de TTT
Puis 6 mois avec la
réintroduction de PZA
à petites doses
Streptomycine
S. Waksman Prix Nobel en 1952: il avait prédit l’éradication de la tuberculose. La résistance apparait dés 1958!
Posologie de 15 mg/kg/j (sans dépasser 1 g/j) en une injection (intramusculaire ou perfusion intraveineuse de 60 minutes).
La dose cumulée ne devrait pas dépasser 120 g.
Elle possède une forte activité bactéricide sur les bacilles extra-cellulaires.
Elle fait partie des antituberculeux majeurs répertoriés par l’O.M.S.
N’est plus utilisée en première intention dans la plupart des pays aujourd’hui du fait de son administration parentérale exclusive et de sa toxicité rénale et auditive dose-dépendante.
La streptomycine est utilisée en deuxième intention en cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou en cas d’atteinte de la fonction hépatique, gênant l’utilisation des autres antituberculeux de première ligne potentiellement hépatotoxiques.
Son élimination est exclusivement rénale.
La surveillance est rénale et auditive
Tuberculose « classique »
ou à BK sensible
Assay Procedure for the MTB/RIF Test
Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015
Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance
Catharina C. Boehme, et al. N Engl J Med Volume 363(11):1005-1015
La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) recommandée pour
limiter la toxicité neurologique de l’INH chez le patient dénutri
2. Rifampicine (Rifadine® et
Rimactan®)
Gélules à 300 mg et suspension sirupeuse : 100 mg/cuillère mesure, flacons IV à
600 mg. Abréviation commune : RMP.
Elle est utilisée à la dose de 10 mg/kg/j
Bactéricide, elle est active sur les bacilles des cavernes, du caséum solide et sur
les bacilles intra-macrophagiques: activité stérilisante
La molécule est un puissant inducteur enzymatique microsomal, provoquant
d’importantes interactions médicamenteuses, en particulier avec les
oestroprogestatifs, les anticoagulants oraux,…
La rifampicine colore les excrétas (larmes, urines, sperme) en rouge orange
(prévenir les porteurs de lentilles).
Elle peut induire des phénomènes immuno-allergiques (thrombopénie, anémie
hémolytique, insuffisance rénale aiguë par TNIA), surtout lors des prises
discontinues du médicament.
Rifabutine (Ansatipine®): 450 à 600 mg/j si tuberculose-R
3. Pyrazinamide (Pirilène®)
Comprimés à 500 mg. Abréviation commune : PZA
II est utilisé à la posologie de 25 à 30 mg/kg/j.
Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou d’insuffisance rénale.
Bactéricide, il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques et son activité à ce niveau est forte, détruisant les bacilles quiescents pouvant rester plusieurs années dans les macrophages: stérilisant
Il évite donc les rechutes et a permis de raccourcir le traitement antituberculeux à 6 mois+++.
Ce médicament a une toxicité hépatique, dose dépendante, moindre que celle de celle de l’isoniazide.
Il provoque une hyperuricémie, (l’absence d’hyperuricémie doit faire douter de la prise du traitement), le plus souvent asymptomatique et ne nécessitant un traitement spécifique qu’en cas de signes cliniques (arthralgies, crises de goutte).
Photosensibilisation
4. Éthambutol (Dexambutol®
et Myambutol®)
Dexambutol® à 250 et 500 mg Myambutol® à 100 et 400 mg.
Abréviation commune : EMB.
II est utilisé à la posologie de 20 à 25 mg/kg/j.
Ce médicament est bactériostatique et agit sur les bacilles des
cavernes et sur les bacilles intramacrophagiques mais n’a pas
d’action sur les bacilles du caséum solide.
Mais prévient la multirésistance +++
La principale complication est ophtalmologique, avec névrite
optique rétrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la
vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de l’acuité
visuelle (surtout pour des doses ≥ 25 mg/kg/j, en cas d’ éthylisme
chronique, ou chez l’insuffisant rénal).
Cela impose une consultation d’ophtalmologie avant la mise en route
du traitement, puis tous les mois tant que le médicament est poursuivi.
Le premier objectif de la polychimiothérapie
Est l’action synergique des antibiotiques sur les différentes populations de bacilles qui permet
d’obtenir la guérison en 6 mois et d’éviter la
rechute à bacilles sensibles.
C’est la rifampicine, associée à l’isoniazide, qui a permis dans un premier temps de réduire la durée
du traitement de 18 à 9 mois, en raison de son
action sur les bacilles à multiplication lente du
caséum.
Le pyrazinamide, grâce à son action sur les bacilles
intracellulaires, a permis de réduire dans un second
temps la durée du traitement de 9 à 6 mois.
Temps raccourci implique meilleure observance
Le deuxième objectif de la polychimiothérapie
Empêcher la sélection de mutants résistants à l’origine de
rechutes à bacilles résistants.
Il y a dans les lésions excavées (cavernes, 108 bacilles) d’un
malade infecté par une souche normalement sensible, 1 sur 106
bacilles résistants à l’isoniazide et 1 sur 107 résistants à la
rifampicine.
L’éthambutol, antibiotique bactériostatique, jouerait un rôle en
évitant la sélection de mutants résistants à la rifampicine en cas
de tuberculose multibacillaire à souche d’emblée résistante à
l’isoniazide (résistance dite primaire),
Observée chez moins de 5 % des patients n’ayant jamais reçu
d’antituberculeux (chiffre stable en France depuis une dizaine
d’années).
Tuberculose maladie
Tuberculose maladie
3-5
Tuberculose maladie:
association fixe
La prescription d'une spécialité commercialisée (Rifater®) associant
dans le même comprimé rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (1
comprimé / 12 kg de poids par jour) 2 mois,
Puis d'une spécialité (Rifinah®) associant dans le même comprimé
rifampicine et isoniazide (1 comprimé par 30 kg par jour) 4 mois,
A l'avantage, d'une meilleure observance, d’une simplicité de
prescription et de logistique
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'avoir recours à la prise
contrôlée des médicaments en présence d'une tierce personne,
d'utiliser la voie parentérale
Pas de différence des associations fixes par rapport aux cp
« classiques », en terme de succès, de mortalité, d’ES
L’isolement fait partie du
traitement
En cas de tuberculose bacillifère, l'isolement,
avec ou sans hospitalisation, est recommandé
pendant la phase de contagiosité, laquelle peut être évaluée à 10-15 jours.
La levée de l'isolement peut être décidée au vu
de l'amélioration clinique, du retour à l'apyrexie
et d'une négativation de l'examen
microscopique direct des crachats.
En cas de doute sur l'existence d'une résistance
des bacilles (zone d’endémie, multitraité,…), l'isolement doit être prolongé.
L’isolement
Surveillance du patient
Clinique: poids +++
RT à 2 et 6 mois
Microbiologiques:
ED crachats X 3 à J15 et à refaire 1X/semaine jusqu’à
négativation
Biologiques:
J7, J15, J30 et 1X/mois jusqu’ à M6
NFP, CRP, Créatinine, ALAT-ASAT, Phosphatases
alcalines, acide urique
Durées de traitement
Bacille sensible:
Tuberculose pulmonaire, séreuse, ganglionnaire: 6
mois
Tuberculose osseuse: 9 à 12 mois
Tuberculose méningée, SNC: 12-18 mois
Faut-il doser les antituberculeux?
HAART Interactions
, black people
TTT associés au TTT anti BK
Corticoïdes?
1mg/kg 15 jours
Puis décroissance
sur 1 mois
Hydrocéphalie
Constriction
Mayosi BM,N Engl J Med 2014; 371:2534.Sauf péricardite constrictive
Vit D? (Vit A pas de donnée chez l’homme)
Discuté…
Non confirmé in Wallis Vit D-Systematic review- Open forum ID 2016)
Tuberculose latente
IDR et IGRA
1-Concernant le choix des tests pour le dépistage de l’ITL :
Les tests IGRA sont à privilégier en remplacement de l’IDR sur les populations suivantes :
Les patients avant mise sous traitement par anti-TNF α
Les personnes âgées de plus de 80 ans
Les enfants migrants de 5 à 15 ans
Lors des enquêtes autour d’un cas, les IGRA ou l’IDR peuvent être utilisés avec toutefois
des bénéfices soulignés en faveur des IGRA : moins de faux positifs et moins de perdus
de vue.
Sur la population des personnels de santé, à l’embauche, un test IGRA pour toute IDR
>5mm.
2- Le dépistage par test IGRA doit faire partie du bilan initial chez HIV à risque
3-Concernant le diagnostic de la Tuberculose active :
Chez l’enfant, les IGRA peuvent être utilisés sans limite d’âge.
Chez l’adulte, le HSCP ne recommande pas l’utilisation des IGRA
Pour accéder au texte complet des recommandations du HSCP, veuillez cliquer sur le lien suivant.
DELTIBA représente une nouvelle option thérapeutique, en alternative à la
bédaquiline, en association avec une pluri-antibiothérapie dans :
• les tuberculoses MDR (résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine) lorsque le
schéma thérapeutique recommandé n'est pas applicable en raison d'intolérance
ou de résistances ;
• les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de
4 médicaments efficaces ;
• les tuberculoses XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux
médicaments du groupe V dont l'efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité
souvent importante.
• dans ce cas le delamanide pourrait être utilisé avec ou à la place d'un
médicament du groupe V (cf. tableau 1).
• risque potentiel d’allongement du QT.
Effets secondaires du delamanid
P=0.048, p=0.005
Utilisation de bedaquiline si
‟when an effective treatment regimen containing 4
second-line drugs from the different classes of drugs
according to WHO-recommendations cannot be
designed;
when there is documented evidence of resistance to any fluoroquinolone in addition to MDR”
Utilisation du delamanid:
“WHO recommends that delamanid may be added to a
WHO-recommended regimen in adult patients with
pulmonary MDR-TB (conditional recommendation; very
low confidence in estimates of effect)”.
In 2016, WHO approved the use of a short,
standardised regimen for MDR-TB patients
who have strains susceptible to AG et FQ
(for the initial intensive phase of 4-6 months)
This regimen takes 9–12 months and is much
less expensive than the conventional treatment
for MDR-TB, which can take up to 2 years.
Patients with XDR-TB or resistance to
second-line anti-TB drugs need to be put on
longer MDR-TB regimens to which 1 of the
new drugs (bedaquiline or delamanid) may be
added (18-24 months)
Pretomanid, a nitroimidazole
Potential component for a pan-tuberculosis regimen
for both drug-susceptible and MDR tuberculosis.
NCT01498419: the bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide combination had greater
antimycobactericidal activity than the standard
quadruple regimen.
This combination was exquisitely bactericidal: sputum
was converted in 78%–96% of patients receiving
bedaquiline, pretomanid, and pyrazinamide with
moxifloxacin at 8 weeks of treatment,
Clearance was also up to three-times faster than the
comparison group on standard quadruple therapy.
Regimens with bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide, along with moxifloxacin, reduce pill
burden and might be potent enough to reduce
treatment duration to 3 months in total.
The regimen of bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide with moxifloxacin could be
advantageous for patients with MDR tuberculosis by
offering a shorter injectable-free regimen that might
be able to treat the majority of patients.
Updates on tuberculosis
drugs for latent infection
In 2011, the phase 3 TBTC Study 26 (NCT00164450),
undertaken in 7731 participants, showed non-inferiority
of weekly rifapentine (600mg) and isoniazid
(900mg)given for 3 months when compared with 9
months of daily isoniazid.
Rifapentine is still unavailable in most countries
worldwide (Priftin® de Sanofi-pas en France).
To date, no data are available from phase 3 trials of
eradication of latent infection due to drug resistant M
tuberculosis
Drug-resistant latent tuberculosis infection is a high
priority for the control of the growing drug-resistant
tuberculosis threat.
INH
Prodrogue
Doit être activée par catalase-
peroxydase
Système régulé par katG gène
Mutation Ser 315 Thr (Infect Immu Pym AS et al. Effect of katG
mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in
humans. 2002;70(9):4955-60) ne réduit pas la
virulence mais donne un haut
niveau de INH-R mais
éthionamide-S
Si mutation sur inhA promoteur,
alors souche bas niveau de R à
INH mais éthionamide-R
High-dose INH to overcome any potential
cross-resistance with ethionamide in a
randomised clinical trial.
Individuals receiving a high dose INH (10-15 mg/kg/d) as part of a standard MDR tuberculosis regimen became sputum smear- negative 2·38 times more rapidly (95% CI 1·45–3·91; p=0·001)
Were 2·37 times more likely (1·46–3·84, p=0·001) to achieve sputum smear conversion at 6 months than were those who did not receive isoniazid.
These patients showed radiological improvement without an increased risk of isoniazid toxicity.
Immunomodulateurs (LID 2018)
Metformin augments immune effector function and
reduce M tuberculosis burden in preclinical
tuberculosis models.
Therapeutic antibodies targeting cell surface
molecules of M tuberculosis-infected cells, or
molecules that neutralise circulating proteins
detrimental to protective immunity, are being
developed as HDT options for use as adjuncts with
antituberculosis treatment regimens.
Exosomes released by T and B lymphocytes might
enhance anti-M tuberculosis immune reactivity.
MHC-peptide complexes, micro RNA, and fragments
of DNA, as well as apoptosis inducers such as Fas
ligand, could play an overall part in culture models,