Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve
Le traitement de la SEP en 2011
Véronique Deburghgraeve
Rappel
• SEP = maladie inflammatoire démyélinisante de la substance blanche disséminée au sein du système nerveux central
• Maladie neurologique la plus fréquente de l ’adulte jeune: 100 pour 100 000 habitants en France = zone de prévalence intermédiaire
• Prédominance féminine :1H/1,68 F en 1968 ;1H/2,45Fen 2005
• Age de début : 20 - 40 ans : 70% des cas; Pic à 30 ans
Physiopathologie
• Maladie démyélinisante• Évolution depuis 10 ans du concept physiopathologique
atteinte axonale associée , déterminant pronostique majeur ; au stade chronique les axones lésés disparaissent perte axonale estimée à 70% dans la moelle en fin de maladie
• vraisemblable perte neuronale
Formes évolutives
• Rémittente : 80-85% des cas
• Progressive d ’emblée : 15% des cas
Rémittente secondairement progressive conversion de 2 à 3 % par an des formes
à début rémittent
Qu’est ce qu’une évolution par poussée ?
• Définition de la poussée :Apparition d’un signe nouveau ou aggravation d’un signe préexistant durant plus de 24 heures en dehors de circonstances particulières comme la fièvre et à plus d’un mois de la dernière poussée
• signes s’installent souvent sur quelques jours; • un symptôme ou une association• Cas particulier de signes « paroxystiques » répétés
qui peuvent dans certains cas durer plusieurs jours
Evolution
• Risque est le développement du handicap
• 10% formes graves
• 10 à 15% formes bénignes
• En moyenne :50% ont besoin d’une aide à la marche au
bout de 15 ans( sans TTt)50% ont besoin d’un fauteuil au bout de 30
ans
Diagnostic positif
• Pas de marqueurs
• Diagnostic de la SEP :
Notion de dissémination spatiale
et de dissémination temporelle
• Critères de Poser : cliniques/biologiques
• Évolution avec l’IRM
IRM dans le diagnostic de SEPimages pondérées en T2 et en T1 avec
gado
Les critères Ce que permet l’IRM:
2005 critères de Mc Donald révisés:
– Dissémination dans l’espace ( lésions silencieuses)
– Dissémination dans le temps ( nouvelle lésion Gado + ou T2)
Diagnostic précoce
Les traitements
Traitements des poussées• Solumédrol( méthylprédnisolone ) en
perfusion à la dose d’un gramme par jour pendant 3 jours
• Bénéfice :diminution de la durée et de l’intensité des poussées
• Sans traitement les signes ressentis lors d’une poussée régressent dans 2/3 des cas en quelques semaines
• Prise en charge en rééducation ou kinésithérapie libérale
• Repos
Les traitements de fondles Immunomodulateurs
administration
Effets indésirables
surveillance
Avonex 1 inj IM / sem Sd pseudogrippal (3 mois)Dépression +++ (rare)Traces aux sites d’inj°
NFS + ALAT, ASAT ts
les 6 moisBetaferon/
Extavia
Inj SC ts les 2 j
Rebif 3 inj SC / sem
Copaxone Inj SC ts les j Traces aux sites d’inj°Malaise (rare)
Les traitements de fondles Immunosuppresseurs réservés au formes
agressives
Rémittentes Progressives IId
Elsep®
Mitoxantrone
- 2 P séquelles ou + 2 pts EDSS au crs des 12 derniers mois IRM gado + ds les 3 mois (2003)
Tysabri®Natalizumab
-1 P et 1 PDC sous IMOu 2 P invalidantes et CL IRM (2007)
-
Effets secondaires des traitementsconcept de l’évaluation du
risque/bénéfice
• Mitoxantrone• 2 cas de leucémie pour
800 patients traités
( 0,25%)• Insuffisance cardiaque
( 0,1%)• Aménorrhée <35 ans
( 5,4%)
• Tysabri • 1 cas sur 1000 chez
patients traités pendant 2 ans ou plus
• Peu de recul ; effet cumulatif avec le temps
• Effet rebond à l’arrêt?
Efficacité partielle (études pivots)Efficacité partielle (études pivots)Activité de la SEP avant traitement
Réduction du TAP vs placebo
Patients sans poussée
TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans
Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38%
Rebif®
(44)1,5 2,5 -37% -32% 32%
Bétaféron
®
Extavia
1,71 2,9 -33% -33,8% 33%
Copaxone
®1,45 2,6 -29% 33,6%
Elsep®2,75
1, 33
4,5
4,6
-76% (6m)
-63% -68% 57%
Tysabri® 1,5 2,3 - 68% - 66% 67%
Intérêt d’un traitement précoceIntérêt d’un traitement précoce
Arguments pour une amplitude d’efficacité supérieure lorsqu’un traitement est débuté tôt :
% de patients sans nouvelle poussée
Bétaféron® Avonex®
BENEFIT(> 1 seule P)
IFN-beta MS Study Group (1993)(> au – 2 P)
CHAMPS(> 1 seule P)
Jacobs et al., (1995)
(> au – 2 P)
72% à 2 ans
33% à 2 ans
65% à 3 ans
38% à 2 ans
AMM > 1AMM > 1èreère poussée poussée
> 1ère poussée Risque de SEP-CD
Avonex®« patients à haut risque » (2002)
-44% à 3 ans
Rebif®« patients à haut risque » (2007)
-39% à 2 ans
Bétaféron®Extavia
« patients à haut risque » (2006)
-50% à 2 ans
Copaxone®
AMM européenne 2009
-45% à 3 ans
Elsep® -
Tysabri® -
Intérêt d’un traitement précoceIntérêt d’un traitement précoce
Impact sur la survenue d’un handicap à moyen terme lorsqu’un traitement est débuté tôt :
Étude Bénéfit à 3 ans : risque d’aggravation
du handicap de 25% dans le groupe placebo et 17% dans le groupe traité
à 5 ans la différence n’est plus significative ( 29%/25%)
Les nouvelles thérapeutiques et nouveaux concepts
Gilenya: Fingolimod
Immunosuppresseur per os
Gilenya 0,5mg ( 1 cp/jour)
FDA approval for Gilenya™, a novel first-line multiple sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses and delay disability progression ( sept 2010)
Avis du comité européen: Traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente; En ATU actuellement en France
Critère principalTaux annualisé de poussées à 12/24 mois
FREEDOMSTRANSFORMS
Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415
0,33
0,16
0
0,1
0,2
0,3
0,4
Ta
ux
an
nu
alis
é d
e p
ou
ssé
es
mo
yen
IFN β-1a IM (n=431)Fingolimod 0,5 mg (n=429)
−52% vs IFNβ-1ap < 0,001
Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement
0,4
0,18
0
0,1
0,2
0,3
0,4
Placebo (n=418)Fingolimod 0,5 mg (n=425)
−55% vs placebop < 0,001
Patients sans nouvelle activité IRM à 12/24 mois (pas de lésion Gd+ et pas de nouvelle lésion / lésion élargie en T2)
FREEDOMSTRANSFORMS
Novartis data on file Clinical Study Report FTY720D2301 et FTY720D2302
IFN β-1a IM (n=354)Fingolimod 0,5 mg (n=374)
Placebo (n=328)Fingolimod 0,5 mg (n=367)
46
54
0
20
40
60
% p
atie
nts
sa
ns
lési
on
Gd
+
+17% vs IFNβ-1ap = 0,018
21
50,7
0
20
40
60 +141% vs placebop < 0,001
% p
atie
nts
sa
ns
lési
on
Gd
+
Critère secondairePatients sans progression du handicap à 12/24 mois (EDSS confirmé à 3 mois)
FREEDOMSTRANSFORMS
Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415
IFN β-1a IM (n=431)Fingolimod 0,5 mg (n=429)
Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement
Placebo (n=418)Fingolimod 0,5 mg (n=425)
Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement
* Evalués à partir des courbes de Kaplan-Meier
75,982,3
0
20
40
60
80
100
p = 0,03 vs placebo
% p
atie
nts
san
s pr
ogre
ssio
n du
han
dica
p
(sco
re E
DS
S c
onfir
mé
à 3
moi
s92,1 94,1
0
20
40
60
80
100
p = 0,25 vs IFNβ-1a
% p
atie
nts
san
s pr
ogre
ssio
n du
han
dica
p
(sco
re E
DS
S c
onfir
mé
à 3
moi
s
TRANSFORMS (phase III study)
Tolérance
Serious adverse events, n (%) IFNβ-1a IM Oral fingolimod
(n = 431)0.5 mg
(n = 429)1.25 mg (n = 420)
Bradycardia/sinus bradycardia 0 2 (0.5) 10 (2.4)
Atrioventricular block 0 2 (0.5) 5 (1.2)
Infections Appendicitis Herpes viral infections
2 (0.5)1 (0.2)
01 (0.2)
2 (0.5)
3* (0.7)
Localized skin cancers Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Malignant melanoma (incl. in situ)
1 (0.2)1 (0.2)
0
3 (0.7)0
3 (0.7)
2 (0.5)
0
0
Breast cancer (incl. in situ) 0 2 (0.5) 2 (0.5)
Dyspnea 0 0 2 (0.5)*Includes two fatal infections: herpes encephalitis, disseminated primary varicella zoster Safety population IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly
Autres effets secondaires
• Baisse des lymphocytes dans le sang , risque d’infection ?
• Réduction légère de la capacité fonctionnelle respiratoire et de la DLCO
• Élévation des transaminases:>3 chez 11,7% des patients traités par 1,25mg>3 chez 8,0% des patients traités par 0,5mg 37 arrêts de traitements
• Risque d’œdème maculaire surtout avec le dosage à 1,25 mg
Autres molécules per os à l’étude
• Cladribine
• Teriflunomide
• Laquinimod
• BG12
Concept d’induction vs escalade Concept d’induction vs escalade thérapeutiquethérapeutique
Les formes très actives / agressivesLes formes très actives / agressives
Efficacité partielle (études pivots)Efficacité partielle (études pivots)Activité de la SEP avant traitement
Réduction du TAP vs placebo
Patients sans poussée
TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans
Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38%
Rebif®
(44)1,5 2,5 -37% -32% 32%
Bétaféron
®1,71 2,9 -33% -33,8% 33%
Copaxone
®1,45 2,6 -29% 33,6%
Elsep®2,75
1, 33
4,5
4,6
-76% (6m)
-63% -68% 57%
Tysabri® 1,5 2,3 - 68% - 66% 67%
La SEP: une maladie à 2 phasesLa SEP: une maladie à 2 phases
3
6
0
1
2
4
5
7
0 10 20 30
Durée de la SEP (années)
ED
SS
1 Phase précoce directement influencée par l’inflammation focale1 Phase plus tardive indépendante de l’inflammation focale précoce
Inflammationfocale
Dégénérescence axonaleInflammation diffuse
# poussées la 1ère année#poussées les deux 1ères années-Séquelles de la 1ère poussée
Escalade vs Induction thérapeutique
Escalade
Stratégie croissante par paliers
Traitement initial
• CAMPATH-1H • MITOX• Tysabri
• IFN• Acétate de
Glatiramer
Induction
Stratégie décroissante
Traitement d’entretien
Plusieurs études de stratégie en cours
• Mitoxantrone avec relais par un immunomodulateur // Tysabri pour les formes agressives
• Mitoxantrone relais Rébif // Rébif d’emblée pour SEP agressive de moins d’un an
Le réseau SEP- Bretagne
• Reconnaissance URCAM/ARH : fin 2004
• Promu par association Neuro-Bretagne
• Regroupe l’ensemble des professionnels de santé médicaux et paramédicaux bretons pouvant être impliqués dans les soins des patients suivis pour une SEP( adhésion via un formulaire)
• les patients sont adhérents depuis 2010
Actions : Coordination de Actions : Coordination de consultationsconsultations
Planification et organisation de la consultation multidisciplinaire à la clinique de la SEP
Mise en place et organisation d’une consultation ciblée SEP et travail: 1 neurologue , 1 médecin du travail 1 médecin MDPH ,1 médecin de la CPAM,1 médecin MPR du Patisfraux ,1 assistante sociale ,1 secrétaire;)
Mise en place d’une consultation annonce du diagnostic : consultation avec un neurologue , une psychologue et une infirmière
Développer la prise en charge de proximité en tissant des liens avec les acteurs de santé
actions
• Organisation de formations pour les médecins , kinésithérapeutes, IDE, psychologues
• Rédaction de protocoles (Protocole de sondages urinaires, Sep et vaccination, Gestion des effets secondaires des traitements immunomodulateurs ………)
• Mise en place de groupe de parole
• Réunions d’information patients
• Groupe infirmières référentes : éducation thérapeutique
Groupe kinés référents
• Mis en place depuis 2009
• Coordonné par Alexandra Rouxel et Hélène Poulain
• 14 membres ; kinés des centres de rééducation bretons et 2 kinés libéraux
• Objectifs: renforcer la collaboration ville//centre de rééducation
Actions
• Fiche de liaison commune en bretagne pour sortie de centre
• Travail sur fiches d’information pour kinés libéraux
• Numéro d’appel pour kinés libéraux en cas de difficultés pour la prise en charge
• Diffuser l’information en participant aux formations