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Le sindromi

mieloproliferative

giuseppe galli Pisa 11 Marzo 2008

Le SMP: di cosa parliamo



MALATTIE EMATOLOGICHE CLONALI

MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE

MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE

APLASIA SINDROMIMIELO

DISPLASTICHE

SINDROMIMIELO

PROLIFERATIVE

PATOGENESI DELLE NEOPLASIE

PROLIFERAZIONE

APOPTOSI

DIFFERENZIAZIONE

Sindromi Mielodisplastiche

De novoSecondarie

ARARS

AREB

LAM de novo

AREB - T

SMDIpo

cellulareAnemiaAplastica

LAM SMD correlata

Sindromi Mieloproliferative

Policitemia famigliarePolicitemia congenita

Policitemia veraTrombocitemia E.

LMCLNC

LMMGLMMCSMD con MielofibrosiSindome 5q-Mielofibrosiidiopatica

Spettro delle Malattie mieloproliferative

Modello di patogenesi molecolare delle sindromi mieloproliferative non LMC

Predisposizione Predisposizione Predisposizione Predisposizione allelicaallelicaallelicaallelica

CellulaCellulaCellulaCellulaStaminaleStaminaleStaminaleStaminale

PV PV PV PV

MIMIMIMI

TE TE TE TE

JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F

Altre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioni

JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F

MPLW515L MPLW515L MPLW515L MPLW515L

Mutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionali



SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE

WHO Classification of CMPD

Ch Myeloid leukemia

Ch Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemia

Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Eo SyndEo SyndEo SyndEo Synd

Polycythemia Vera

Essential Thrombocythemia

Myelofibrosis

CMPD unclassifiableCMPD unclassifiableCMPD unclassifiableCMPD unclassifiable

Leucemia Mieloide cronica (BCRBCRBCRBCR----ABL positiva)ABL positiva)ABL positiva)ABL positiva)

Policitemia Vera

Trombocitemia Essenziale

Mielofibrosi

Criteri clinicopatologici specifici di diagnosi ma con caratteristiche comuni

Aumentato numero di una o più cellule della linea mieloide

Epatosplenomegalia

Ipercatabolismo

Iperplasia clonale del midollo senza o con rarissimi aspetti displastici

Predispositione a evolvere verso una Leucemia acuta

SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE

Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale, espansione dei

progenitori,

iperproduzione cellule mature, instabilità

genetica

Alterazione genetica

Ulteriore alterazione

genetica

Leucemia acuta mieloide

SMP cronicheSMP cronicheSMP cronicheSMP croniche

STORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMP

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

(CML)

POLICITEMIAVERA

MIELOFIBROSI IDIOPATICA

(FASE FLORIDA)

TROMBOCITEMIAESSENZIALE

FASEACCELERATA

CRISI BLASTICAEVENTO

TROMBOTICOMAGGIORE

MIELOFIBROSISPENTA

Il cromosoma Ph’

PATOGENESI LMCChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABL

fosforilazionefosforilazionefosforilazionefosforilazione

Attivazione ras

stimolo

proliferativo

Effetto

anti-

apoptotico

Ridotta

adesività a

stroma

Perdita sensibilità a

inibitori proliferazione

Instabilità

genetica

LMC: i sintomi

LMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasi

FASE CRONICAFASE CRONICAFASE CRONICAFASE CRONICA FASE ACCELERATAFASE ACCELERATAFASE ACCELERATAFASE ACCELERATA FASE BLASTICAFASE BLASTICAFASE BLASTICAFASE BLASTICA

LMC: il sangue periferico

LMC: diagnosi differenziale

CML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICA

PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONE

APOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSI

DIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONE

LMC: la crisi blastica

SMD

SMP

FA-FB - LMC: sangue periferico

LMC: la fase accelerata

LMC: la prognosi

LMC: la prognosi

LMC: la terapia - il vecchio

NessunaIrradiazione splenica

Splenectomia

BusulfanoIdrossiurea

Ara CInterferone

Trapianto allogenicoTrapianto autologo

Chemioterapia intensiva

1960196019601960 1990199019901990 2000200020002000

LMC: TERAPIA

- Con le moderne terapie (trapianto di midollo allogenico, interferone αααα, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL) èfondamentale l’ottenimento della risposta citogenetica maggiore: riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con cromosoma Ph’ dal midollo osseo.

- Se scomparsa del cromosoma Ph’, sopravvivenza a 10 anni del 70 – 90%.

- Importante monitorare la risposta alle terapie con esami citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).

LMC: Terapia

Chemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionale

(idrossiurea, busulfano)

effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce

regressione del clone neoplastico:

sopravvivenza mediana circa 4 anni;

Indicazioni attuali:

trattamento iniziale per rapida riduzione

leucocitosi;

terapia per pazienti molto anziani;

palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

STI 571 (STI 571 (STI 571 (STI 571 (imatinibimatinibimatinibimatinib))))

- Inibisce l’ attività tirosino-chinasi della proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito di

legame con ATP.

- Arresto proliferativo e induzione di apoptosi

nelle cellule di LMC.

LMC: l’imatinib

IMATINIB

STI 571 (STI 571 (STI 571 (STI 571 (imatinibimatinibimatinibimatinib))))

Altamente efficace in fase cronica: 50-70% risposte citogenetiche complete. Non

noti effetti a lungo termine, perché

esperienza ancora recente (PIU’ PASSA IL TEMPO PIU’SONO BUONI).

Efficacia anche in fase accelerata (30 –40% risposte citogenetiche maggiori).

Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in

fase blastica

MI: i sintomi

Mielofibrosi interessante più di 1/3 dell’area di sezione della BOM

Quadro periferico leucoeritroblastico

Splenomegalia

Assenza di criteri diagnostici di un altro tipo di SMP (assenza di aumento della

massa eritrocitaria, del cromosoma Ph’) o

di malattia sistemica anemizzante

MI: i criteri PVSG

MI: la patogenesi

MI: il midollo

Eritropoiesi inefficace

Dysplastic-megakaryocyte hyperplasia

Aumento di precursori granulocitari immaturi

Fibrosi midollare reattiva (fibroblasti policlonali)

Ispessimento e distorsione delle trabecole

ossee (osteosclerosi)

Bcr-abl negativo

MI: come evolve il midollo

da: Tefferi: N Engl J Med, Volume 342(17).April 27, 2000.1255-1265

MI: il sangue periferico

1.1.1.1. AndrogenAndrogenAndrogenAndrogeni i i i (oxymetolone 2-4mg/kg) in anemia da ridotta produzione (overall response circa 40%)

2.2.2.2. CortCortCortCorticicicicosteroidosteroidosteroidosteroidi i i i (prednisone 1mg/kg), DanazoloDanazoloDanazoloDanazolo 200-400 mg/die in anemia da aumentata distruzione: (overall response circa 25-50% )

3.3.3.3. IIIIdrodrodrodrossissississiurea urea urea urea (15- 20mg/kg) per il controllo dileucocitosi, trombocitosi o organomegalia (attenzione al peggioramento dell’anemia)

4.4.4.4. AllopurinolAllopurinolAllopurinolAllopurinolo o o o per prevenire l’iperuricemia

5.5.5.5. Vit. DVit. DVit. DVit. D3333----analoganaloganaloganaloghi hi hi hi (1,25-diidrossicolecalciferolo (?)?)?)?)

6.6.6.6. TrasfusionTrasfusionTrasfusionTrasfusioniiii di concentrati di concentrati di concentrati di concentrati eritrocitari eritrocitari eritrocitari eritrocitari per l’ anemia o di piastrine piastrine piastrine piastrine per le trombocitopenie severe

MI: terapia

7.7.7.7. SplenectomSplenectomSplenectomSplenectomiaiaiaia sesesese: : : : ipertensione portale severa, dolore ipocondrio intrattabile, citopenie refrattarie severe, eccessivo fabbisogno trasfusionale. ATTENZIONE: mortalità circa 35-40%)

8. Irradiarradiarradiarradiazzzzionionionione splenicae splenicae splenicae splenica: : : : se la splenectomia ècontroindicata (beneficio transitorio -6 mesi-citopenia severa mortale nel 10% dei casi

9.9.9.9. Allogeneic stemAllogeneic stemAllogeneic stemAllogeneic stem----cell transplantation:cell transplantation:cell transplantation:cell transplantation: per pazienti giovani con donatore compatibile

10.10.10.10. Terapie sperimentali:Terapie sperimentali:Terapie sperimentali:Terapie sperimentali: Interferone-α, antifibrotic and antiangiogenic drugs (anagrelide, Etanercept, Imatinib,Talidomidealidomidealidomidealidomide)

MI: terapia

MI: Talidomide

62 pts from 5 trials with >100mg/die

49 pts (79%) had >4 weeks of treatment

29% had increase in Hb

38% had increase in Plts

41% had decreased spleen size

45% had a decrease in symptom score

18% had myeloproliferative reaction

66% had SE and stopped before 6 monhts

Barosi et al ASH 2002 Abstract 3157

Sopravvivenza mediana da 3,5 a 5,5 anni

le principali cause di morte sono le infezioni, gli eventi emorragici, l’insufficienza cardiaca e la trasformazione leucemica

La trasformazione leucemica si verifica nel 20 % circa dei pazienti entro 10 anni dalla diagnosi

MI: la prognosi

MI: fattori prognostici

Anemia

età >64 anni

Stato ipercatabolico (perdita di peso, fatica, febbre)

Leucociti>30 or <4

Blasti>1%

Cytogenetica +8, 12p-

MI: Dupriez Scoring

04-30

1<4

1>30WBC

1<10

0>10Emoglobina

PuntiPuntiPuntiPunti

13 mesiAlto2

36 mesiIntermedio1

93 mesiBasso0

Median survivalMedian survivalMedian survivalMedian survivalRisk GroupRisk GroupRisk GroupRisk GroupScoreScoreScoreScore

TE: la clinica

TE: la diagnosi

Le piastrinosi secondarie

PV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologia

Effetto dell'ematocrito sulla viscosità

0

5

10

15

0 20 40 60 80

Ematocrito

Vis

cosi

tà re

lativ

aeritrocitosieritrocitosieritrocitosieritrocitosi

stasi endotelio stress parietale

attivazione

attivazione leucocitaria

attivazione piastrinica

interazione cellulare

elastasi

mieloperossidasi

proteine di adesione

liberazione di trombossano

liberazione di p-selectina

liberazione di trombospondina

liberazione di fattore Von Willebrand

Spivak J. New Eng J Med 350: 2; 2004

1. Splenomegalia nel 75% dei pazienti alla

diagnosi

2. Epatomegalia nel 30% dei pazienti alla

diagnosi

3. Ipertensione

4. Al fondo dell’occhio: arteriole tortuose, di diametro irregolare, tese, con vene

cianotiche (fundus policythaemicus)

5. Viso rosso o paonazzo (aspetto pletorico)

PolicitemiaPolicitemiaPolicitemiaPolicitemia vera: lvera: lvera: lvera: l’’’’esame clinicoesame clinicoesame clinicoesame clinico

1. Eritrocitosi ed iperviscosità

SNC: cefalea, vertigine, acufeni, disturbi visivi

Cuore: angina

Circolo periferico: Caludicatio, tromboembolismo arterioso e venoso

2. Ridotta funzionalità piastrinicaEpistassi, gengivorragie, emorragie digestive

3. IperistaminemiaUlcera peptica, prurito

Policitemia Policitemia Policitemia Policitemia vera: i sintomivera: i sintomivera: i sintomivera: i sintomi

PV: varianti cliniche

PolicitemiaPolicitemiaPolicitemiaPolicitemia vera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSG

A1: aumento della massa eritrocitaria

(uomo > 36 ml/kg; donna > 32 ml/kg)

A2: saturazione arteriosa di O2 > 92 %

A3: splenomegalia

B1: trombocitosi (piastrine > 400.000/mmc)

B2: leucocitosi (leucociti > 12.000/mmc)

B3: score Fosfatasi alcalina leucocitaria >100; vitaminemia B12 > 900 pg/ml; B12 SBC > 1200 pg/ml

Criteri aggiuntivi di Hoffmann e Boswell

Bassi livelli di eritropoietina (<30 U/ml)

Crescita spontanea di colonie eritroidi in assenza di eritropoietina

Midollo con iperplasia megacariocitaria e assenza di ferro con la colorazione di Perls

PV: A1+A2+A3 oppure A1+A2+due criteri B

PV: la terapia

salasso azione trombofilica immediata

Azione antitrombotica nel tempo

sideropenia

idrossiurea(oncocarbide )

rischio di leucemia (?) (5% a 7 anni)

interferone nessuna azione leucemogena

ma effetti collaterali importanti costo elevato

Pazienti <50 anni con piastrine < 1milione e

senza anamnesi di trombosi SALASSO(Soggetti giovani in buona salute: 400 ml a

giorni alterni; Anziani o con malattie cardiovascolari: 200-300 ml 2 volte la

settimana o 150 ml al giorno infondendo una

uguale quantità di soluzione salina isotonicaTARGET: EMATOCRITO < 46%.

In seguito mantenere Ematocrito fra 42 e 46%Pazienti >70 anni,

Pazienti >50 anni con storia di trombosi o

piastrine >1 milione IDROSSIUREA (15-30 mg/kg/die in unica somministrazione)

PV: la terapiaPV: la terapiaPV: la terapiaPV: la terapia

Antiaggreganti

Aspirina inizialmente 150-300mg/die

mantenimento: 75-100 mg/die

Ticlopidina 250mgx2/die

Anagrelide 2-2,5 mg/die

(da 0,5mg ogni 6 ore, fino ad un massimo di 10 mg/die )

Interferone alfa 3 milioni unità 3 volte sett.

Prurito: antistaminici anti H1 ed anti H2

Iperuricemia: allopurinolo fino a 300mg/die

PV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapia

SMP: evoluzione leucemica

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

LMC

MI

TE

PV

PV+HU

PV+PB

PV+P32

PV+CLB

Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle

sindromi sindromi sindromi sindromi mieloproliferative mieloproliferative mieloproliferative mieloproliferative non LMCnon LMCnon LMCnon LMC

Predisposizione Predisposizione Predisposizione Predisposizione allelicaallelicaallelicaallelica

CellulaCellulaCellulaCellula

StaminaleStaminaleStaminaleStaminale

PV PV PV PV

MIMIMIMI

TE TE TE TE


MutazioniMutazioniMutazioniMutazioni

addizionaliaddizionaliaddizionaliaddizionali



MutazioniMutazioniMutazioniMutazioni

addizionaliaddizionaliaddizionaliaddizionali



MPLW515L MPLW515L MPLW515L MPLW515L

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