Le Sindromi Le Sindromi ereditarie da ereditarie da insufficienza insufficienza midollare midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza: [email protected]
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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste.
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Le Sindromi Le Sindromi ereditarie da ereditarie da insufficienza insufficienza
midollaremidollareChiara Zanchi
Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo,
Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi;
successivam neutropenia/trombocitopenia
esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa);
rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute)
eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
1/3 assenti alterazioni somatiche
Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
follow-up pesante
androgeni (oxymetholone) – trasfusioni –
TMO (aumento R neoplasie)
Novità:Novità: 13 diverse varianti di FA
identificati tutti i geni!
Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA
nuove prospettive TERAPIA GENICA
Discheratosi congenitaDischeratosi congenita
RARA; preval: < 1:1.000.000
trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.)
M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa)
(80-90% entro i 30aa)
PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose)
eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
Alterazioni somaticheAlterazioni somatiche
Triade tipica:
discromie cutanee
distrofia unghie
leucoplachia mucosa
ESTREMA VARIABILITA’
CAUSE DI MORTE 16-50 aa:
• 60-70% insuff midollare
• 10-16% complicanze polmonari
• 10% malignità
NovitàNovità
FRAGILITA’ CROMOSOMICA
ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:
invecchiamento e morte cellulare precoce
colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI
(tessuti ad elevato turn over)
Identificati 2 geni:
DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked
TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave
nuovi test diagnostici!!!
DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza;
è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri)
Forme A.D.
Forme X-linked
Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica
follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)
Variante severa infantile (x-linked):
M; decesso nei primi mesi di vita
Sindrome di Shwachman DiamondSindrome di Shwachman Diamond RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati
trasmissione A.R.
Caratterizzata da:Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento
ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom
telomeri più corti e maggior n° di apoptosi
Novità:Novità:
TerapiaTerapia
enzimi pancreatici
G-CSF - neutropenia
steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia
TMO
Anemia di Blackfan DiamondAnemia di Blackfan Diamond
RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi)
con PALLORE (75% < 1 mese di età
93% < 1 aa)
1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura)
possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta
estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia
sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni
anemia normocromica, MACROCITICA
RETICOLOCITOPENIA
MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI
GB e PLT: normali o in graduale diminuzione
elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata
Criteri diagnosticiCriteri diagnostici
Novità :Novità :
25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24%